JP2009511039A - インスリン複合体の調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式インスリン−オリゴマーのインスリン−オリゴマー複合体のための方法に関する。上記方法は、式G−A−V−R−[B鎖]−R−D−A−D−D−R−[A鎖]の前駆体IP−Fのクローニングおよび発現ならびに発現された生合成前駆体を、活性化オリゴマーとの複合、ついでプロテアーゼ処理および精製に供し、活性インスリン−オリゴマー複合体を得ることを含む。
膵島のβ細胞は、タンパク質分解されたとき生物学的に活性なポリペプチドインスリンを生じるプロインスリンとして知られる、インスリンの1本鎖前駆体を分泌する。インスリン分子は種を越えて高度に保存されており、一般にジスルフィド結合によって連結されたアミノ酸の2本の鎖から成る。天然ヒトインスリン分子(分子量5,807ダルトン)は、アミノ末端にグリシンを有する21アミノ酸残基のA鎖;およびアミノ末端にフェニルアラニンを有する30アミノ酸残基のB鎖を有する。インスリンは、単量体として存在してもよく、または2量体または3個の2量体から形成される6量体に凝集していてもよい。単量体は受容体に結合する能力を備え、生物学的に活性な形態である。
米国特許第5,658,878号(Backstromら)では、インスリンと、下気道におけるインスリンの吸収を高める炭素鎖長10(すなわちカプリン酸ナトリウム)、12(ラウリン酸ナトリウム)または14(ミリスチン酸ナトリウム)の飽和脂肪酸のナトリウム塩とを報告する;米国特許第5,853,748号(Newら)では、インスリンの経口投与のために、腸のpHを7.5〜9のpHに調整するために使用される、インスリン、胆汁酸塩または胆汁酸、および炭酸または重炭酸イオンの腸溶被覆組成物を報告する。米国特許第6,200,602号(Wattsら)は、錠剤、カプセルまたはペレットが近位結腸に達するまでインスリンと吸収促進剤の放出を防ぐため、剤皮中に、分散剤と共に炭素数6〜16の脂肪酸およびその塩の混合物または中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリドの混合物を含む吸収促進剤を有する、インスリンの結腸送達のためのインスリンの薬剤送達組成物を報告する。
l中のNHS11.73g(0.102mol)の溶液を添加し、次にDMSO400ml中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド19.6g(0.097mol)の溶液を1滴ずつ添加した。混合物を16時間攪拌し、その後ろ過して、ろ液を50℃および5Paでの蒸発によって約160ml容量の濃厚油に濃縮する。
本発明は、式G−A−V−R−[B鎖]−R−D−A−D−D−R−[A鎖]のIN−105前駆体IP−Fを発現すること、IP−FのLysB29位置およびリーダーペプチドGAVRのN末端アミノ酸Gly1で複合する活性化オリゴマーでIP−Fを処理することを含む、インスリン−オリゴマー複合体IN−105を製造する方法に関する。IP−Fを、一般式−OC−(CH2)n−(OCH2CH2)−OCH3(式中、nは1〜8の整数であり、2つのnは異なるかまたは同じである)を有するオリゴマーとの複合に供する;好ましい実施形態では、活性化オリゴマーは、ために分子式C14H23NO8(CAS.No.622405−78−1)を有し、式インスリン−OC−CH2−CH2−(OCH2CH2)3−OCH3のIN−105を得る。
IP−Xは、式Z−[B鎖]−Q−[A鎖](式中、Zはリーダーペプチド配列であり、B鎖はヒトインスリンまたはその類似体のB鎖であり、QはA鎖とB鎖の間のリンカーペプチド配列であり、A鎖はヒトインスリンまたはその類似体のA鎖である)のインスリン−オリゴマー前駆体である。リーダーペプチドは、たとえばペプチド、GAVR、ARR、AARAARGR,HHHHHHAARおよびHHAHAHAHAARを含む。リンカーペプチドQは、たとえばRDADDR、RDALQR、REEAEAEAEPR、RPGR、RAR、RRおよびRを含む。
予測分子量:6907.82Da
推定pI値:5.46
ヌクレオチド(183bp)およびアミノ酸(61aa)
IN−105前駆体IP−FはP.パストリスによって培地中に分泌される。ブロスを遠心分離し、細胞を上清から分離する。疎水性相互作用クロマトグラフィおよびイオン交換クロマトグラフィを含む、前駆体IP−Fの捕獲に使用可能な多くの選択肢がある。本発明では、IP−Fを捕獲するために陽イオン交換クロマトグラフィとHICを使用する。
ピシア・パストリスにおけるIN−105前駆体IP−Fの発現
pPIC9K/IP−FプラスミドをBglIIで消化し、使用して、P.パストリスGS115のエレクトロコンピテント細胞を形質転換した(his4)。再生混合物をYNBD寒天(アミノ酸を含まない1.34%酵母窒素塩基、2%デキストロース、2%寒天)プレートに接種し、30℃で48時間インキュベートした。コロニーを、適切な対照と共にマイクロタイタープレートにおいてYPD(1%酵母抽出物、2%ペプトン、2%デキストロース)ブロス中で増殖させた。次にプレートを、ゲネチシン(G418)を含むYPD寒天(1%酵母抽出物、2%ペプトン、2%デキストロース、2%寒天)プレートに押し付け(stamped)、30℃で48時間インキュベートした。1〜3mg/ml G418に耐性のクローンを発現試験のために使用した。
接種培地(1%酵母抽出物、0.5%ペプトン、2%寒天および20%デキストロース1水和物)で増殖させた単一単離コロニーからの培養物を満たしたループを、BYYG培地(1%ペプトン、2%酵母抽出物、1.34%酵母窒素塩基、2%グリセロールおよびpH6.0の10%1Mリン酸緩衝液)50mlを含む250ml振とうフラスコ中、30±1℃および230±10rpmで培養する。48〜50時間のインキュベーション後、600nmで測定した光学密度は10±2に達する。50%w/v細胞懸濁液を作製するため、細胞を100mlフラスコ中の生産培地(1%ペプトン、2%酵母抽出物、1.34%酵母窒素塩基、0.5%メタノールおよびpH6.0の10%1Mリン酸緩衝液)6mlに再懸濁した。フラスコを30℃でインキュベートした。メタノール30μLを2日目から毎日、全てのフラスコに添加した。4日目のアッセイは0.069g/Lである。
増殖培地(1%酵母抽出物、2%ペプトン、pH6.0の10%1Mリン酸緩衝液、0.67%酵母窒素塩基および0.1%グリセロール)50mlを含む250mlフラスコ中、30±1℃および230±10rpmでピシアの凍結(−85℃)細胞を培養することによって接種フラスコを調製した。20〜28時間のインキュベーション後、OD(600nm)は10〜12に達する。これらの細胞を、4%グリセロール、0.0093%硫酸カルシウム、1.82%硫酸カリウム、1.49%硫酸マグネシウム、0.0413%水酸化カリウムから成る発酵培地1Lを含む2L発酵槽においてさらに培養した。発酵槽を30℃およびpH5.0で運転した。通気速度は0.1〜1.0vvmに設定した。攪拌速度は、10%以上の溶解酸素を維持するように調整した。50%グリセロール供給によってバイオマスを300〜400g/Lに増加させた。誘導のため、メタノールを供給した。メタノール供給の5日目のアッセイは0.76g/Lである。
IN−105を、IN−105前駆体を含む無細胞発酵ブロスから、以下を含む工程によって調製する:
a)SP−セファロースカラムを緩衝液A(2C.V)で平衡化させ、無細胞ブロスのpHを氷酢酸で4.0に調整して、上清を樹脂45g/Lでカラムに充填した。緩衝液A(1.5C.V)を用いて洗浄を実施し、生成物を60%緩衝液Bで溶出した。溶出プールを8倍に濃縮し、収率は95%であった[緩衝液A−10mM酢酸アンモニウム、pH4.0;緩衝液B−1M酢酸アンモニウム、pH4.0]。
度を16g/lにした。1N NaOHを使用して溶液のpHを7.4にした。次に0.027mMトリプシンおよび0.3×10−3mMカルボキシペプチダーゼBを反応混合物に添加し、12時間24℃に保持した。形成された生成物はIN−105であり、工程収率は80%であった。
IN−105を、IN−105前駆体を含む無細胞発酵ブロスから、以下を含む工程によって調製する:
a)pH7の無細胞ブロスを取り、PLRP S50−70 MICRONを詰めたカラムに充填した。ブロスを5%MeCNにして、10mM酢酸ナトリウム、pH7.0と5%MeCNで平衡化させたカラムに充填した。4g/Lの充填から90%の回収率を得た。
a)SP−セファロースカラムを緩衝液A(2C.V)で平衡化させ、無細胞ブロスのpHを氷酢酸で4.0に調整して、上清を20g/lでカラムに充填した。緩衝液A(1.5C.V)を用いて洗浄を実施し、生成物を10C.V中0〜100%Bで溶出した。溶出プールを8倍に濃縮し、収率は98%であった[緩衝液A−10mM酢酸アンモニウム、pH4.0;緩衝液B−1M酢酸アンモニウム、pH4.0]。
緩衝液A:100mMトリス、pH8.0;20mM MgCl2、pH8.5。緩衝液B:100%アセトニトリル。
a)SP−セファロースカラムを緩衝液A(2C.V)で平衡化させ、無細胞ブロスのpHを氷酢酸で4.0に調整して、上清を45g/lでカラムに充填した。緩衝液A(1.5C.V)を用いて洗浄を実施し、生成物を60%Bで溶出した。溶出プールを8倍に濃縮し、収率は95%であった[緩衝液A−10mM酢酸アンモニウム、pH4.0;緩衝液B−1M酢酸アンモニウム、pH4.0]。
[緩衝液A:100mMトリス、pH9.0;20mM塩化マグネシウム;緩衝液B:ア
セトニトリル]。
Claims (28)
- インスリン複合体の調製のための方法であって、
i)前駆体IP−Xの発現のためのクローニング
ii)前駆体IP−Xを生産するためのクローンの発酵
iii)前駆体IP−Xの単離
iv)オリゴマーと前駆体IP−Xの複合
v)IP−X−オリゴマー複合体をプロテアーゼで処理すること、および
vi)活性インスリン−オリゴマー複合体またはインスリン類似体−オリゴマー複合体を精製すること
を含む方法。 - 前駆体IP−Xが、リーダー配列および合成ヒトプロインスリンペプチドまたは類似体から成る、請求項1に記載の方法。
- リーダー配列が負に帯電したアミノ酸を含まない、請求項2に記載の方法。
- リーダー配列がG−A−V−Rである、請求項2に記載の方法。
- プロインスリンペプチドが[B鎖]−R−D−A−D−D−R−[A鎖]である、請求項2に記載の方法。
- 前駆体IP−Xが特にIP−Fである、請求項1に記載の方法。
- 前駆体IP−Fが酵母において発現される、請求項6に記載の方法。
- 前駆体IP−Fがメチロトロピック酵母において発現される、請求項6に記載の方法。
- メチロトロピック酵母がピシア属(Pichia)である、請求項8に記載の方法。
- 前駆体IP−Fが、イオン交換クロマトグラフィ、ついで結晶化によってブロスから単離される、請求項1〜8に記載の方法。
- 結晶化がフェノール、ZnCl2中で実施される、請求項10に記載の方法。
- 前駆体IP−Xが活性化オリゴマーで処理される、請求項1に記載の方法。
- 前駆体IP−Fが活性化オリゴマーで処理される、請求項6に記載の方法。
- オリゴマーが一般式HOOC−(CH2)n−(OCH2CH2)n−OCH3(式中、2つのnは同じかまたは異なり、およびnは1〜8の整数である)を有する、請求項12〜13に記載の方法。
- オリゴマーがC14H23NO8のスクシンアミド誘導体である、請求項14に記載の方法。
- 活性化オリゴマーとIP−Fの複合が、ホウ酸緩衝液、アセトニトリル、DMSOから選択される1またはそれ以上の溶媒中で実施される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- オリゴマーがIP−F内のB鎖のLys−B29で複合される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- IP−F−オリゴマー複合体がIP−F−[OC−(CH2)n−(OCH2CH2)n−OCH3]2である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- IP−F−オリゴマー複合体がさらに結晶化に供される、請求項1〜18に記載の方法。
- IP−F−オリゴマー複合体が、活性インスリン−オリゴマー複合体を得るためにプロテアーゼで処理される、請求項1〜19に記載の方法。
- プロテアーゼが、トリプシンもしくはカルボキシペプチダーゼBまたはそれらの混合物から選択される、請求項20に記載の方法。
- 活性インスリン−オリゴマー複合体がRP−HPLCおよび結晶化によって精製される、請求項21に記載の方法。
- 活性インスリン−オリゴマー複合体が、インスリン−OC−(CH2)n−(OCH2CH2)n−OCH3(式中、2つのnは同じかまたは異なり、およびnは1〜8の整数である)である、請求項22に記載の方法。
- 活性インスリン−オリゴマー複合体が、インスリン−OC−CH2−CH2−(OCH2CH2)3−OCH3である、請求項23に記載の方法。
- 活性インスリン−オリゴマー複合体が、
(a)逆相液体クロマトグラフィ(RP−HPLC)および結晶化
を含む方法によって精製される、請求項1(vi)に記載の方法。 - RP−HPLC工程が反復される、請求項22および25に記載の方法。
- 充填される試料のpHが、RP−HPLC工程の1つにおいて5〜8の範囲内である、請求項25に記載の方法。
- 充填される試料のpHが、RP−HPLC工程の1つにおいて8〜11の範囲内である、請求項26に記載の方法。
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