JP2009510167A - ApoE4ドメイン相互作用阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、apoE4ドメイン相互作用を低減する化合物、およびapoE4に関連した障害を治療する方法に関する。
本発明は国立衛生研究所の計画プロジェクト助成番号HL41633からの資金を一部受けている。米国政府は本発明に対し一定の権利を有しうる。
分子量34,000のタンパク質であるapoEは第19染色体上の単一遺伝子の産物であり、apoE2、apoE3およびapoE4と呼ばれる3種の主なアイソフォームで存在している。総説については、MahleyのMolecular and Genetic Bases of Neurological Disease 第2版; およびMahley (1988) Science 240:622-630を参照されたい。これらの異なるアイソフォームは、アミノ酸残基112位および158位でのアミノ酸置換から生じる。頻出のアイソフォームであるapoE3は、112位にシステイン残基および158位にアルギニン残基を有する。apoE4アイソフォームはapoE3と112位のみが異なり、この位置はアルギニン残基である。III型高リポタンパク血症と関連しているapoE2アイソフォーム(Mahley (1988))は、apoE3と158位のみが異なり、この位置はシステイン残基である。apoE3およびapoE4は通常、低密度リポタンパク質(LDL)受容体に結合するが、apoE2は結合しない。
本発明は、apoE4ドメイン相互作用を阻害する化合物; および該化合物を含んだ、薬学的組成物を含めて、組成物を提供する。本発明はapoE4関連障害を治療する方法を提供する。この方法は全体として、apoE4ドメイン相互作用阻害剤の治療的に有用な量をその必要がある個体に投与する段階を含む。
以下の略語が本出願において使用される: apoE3、アポリポタンパク質3; apoE4、アポリポタンパク質4; CHO、チャイニーズハムスター卵巣; DiI、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドカルボシアニン; DMEM、ダルベッコ改変イーグル培地; FBS、ウシ胎仔血清; FGF、線維芽細胞増殖因子; GPI、グリセロホスファチジルイノシトール; HSPG、ヘパリン硫酸プロテオグリカン; LDL、低密度リポタンパク質; LRP、LDL受容体関連タンパク質; PBS、リン酸緩衝生理食塩水; SDS-PAGE、ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動; TCA、トリクロロ酢酸; およびVLDL、超低密度リポタンパク質。
apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質
本発明は、apoE4ドメイン相互作用に影響を及ぼす作用物質、およびこのような作用物質を含む組成物を提供する。apoE4ドメイン相互作用を低減することにより、apoE4はいっそう「apoE3様」となり、apoE4の望ましくない作用が低減する。apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、apoE4関連神経障害の治療に有用である。apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は同様に、高血清脂質レベルに関係しているapoE4関連障害、例えば、心臓血管障害の治療に有用である。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、ここでR1、R2、R3およびR4の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR2がそれぞれ独立して-H、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり; 但しR1およびR2の一方だけが-Hであり;
R3が-(CH2)m-SO3、-(CH2)m-O-SO3、-NH-(CH2)n-SO3、-NH-(CH2)n-O-SO3、(CH2)p-C6H4-SO3、-(CH2)p-C6H4-O-SO3、-NH-(CH2)p-C6H4-SO3、または-NH-(CH2)p-C6H4-O-SO3であり; ここでm=0または1〜10の整数であり; ここでn=1、2、または3であり; およびここでp=0または1であり; かつ
R4が低級アルキル(C1〜C4)または-(CH2)n-C6H5であり、ここでn=0または1である; ならびに
そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、式中R1、R2、R3、R4、R5およびLの各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR3がそれぞれ独立して-H、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり; 但しR1およびR2の少なくとも一方が-H以外であり;
R2およびR4がそれぞれ独立して-H、-O、-OH、または-NH2であり;
R5が-OR、-NHR、またはNR2であり、ここでR=-CH3、または-CH2CH3であり; かつ
Lが-N=N-; -CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-O-CH2-、または-CH2-O-である、ならびに
そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、式中R1およびR2の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択され; 式中XおよびYがそれぞれ独立してC、O、またはNである。
R1が-(CH2)m-(CR=CH)n-CR=であり、ここでmおよびnがそれぞれ独立して0または1であり、Rが-C6H5、-(CH2)-C6H5、-(NH)-C6H5、または-(O)-C6H5であり;
R2が-C6H5、-(CH2)-C6H5、-(NH)-C6H5、または-(O)-C6H5であり; かつ
XおよびYがそれぞれ独立してOまたはNである; ならびに
そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、
式中R1、R2、R3、およびLの各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR2がそれぞれ独立して-Hまたは低級アルキル(例えば、C1〜C4)であり; 但しR1およびR2の少なくとも一方がアルキル化されており;
R3が-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=1〜4であり; かつ
Lが-(CH2)m、=CH-(CH2)n-CH=、-CH=CH-(CH2)-、または-(CH2)-CH=CH-であり、ここでm=0、または1〜3の整数であり; およびここでn=0または1である; ならびに
そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、式中R1、R2、R3の各々、ならびにR1'、R2'、およびR3'の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR1'がそれぞれ独立して-Hまたは-O-SO3であり、但しR1およびR1'の少なくとも一方が-O-SO3であり;
R2およびR2'がそれぞれ独立して-H、-CH3、または-CH2CH3であり、但しR2およびR2'の少なくとも一方がアルキル化されており; かつ
R3およびR3'がそれぞれ独立して-H、-Cl、または-Brであり、但しR3およびR3'の少なくとも一方がハロゲン化されている; ならびに
そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルを有し、
式中R1、R2、R3、およびR4の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR2がそれぞれ独立して-H、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり; 但しR1およびR2の少なくとも一方が-H以外であり;
R3がO、H、OH、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ)、あるいは置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8)であり; かつ
R4が-N=N-R5; -CH=CH-R5、-N=CH-R5、-CH=N-R5、-CH2-CH2-R5、-NH-CH2-R5、-CH2-NH-R5、-0-CH2-R5、-CH2-O-R5、置換または非置換フェニル基; 置換または非置換複素環式芳香族基、あるいは置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8)であり; ここでR5がH、置換または非置換フェニル基; 置換または非置換複素環式芳香族基、あるいは置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8)である; ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、式中R1、R2、R3、R4、R5、およびR6の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1およびR2がそれぞれ独立して-Hもしくは-O-SO3、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり; 但しR1およびR2の少なくとも一方が-H以外であり;
XがC、S、またはNであり;
R3、R4、R5、およびR6の各々がH、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8)、置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される; ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルであり、
式中R1、R2、R3、R4、およびR5の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される。
R1が-O-SO3、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり;
式中R2、R3、R4、およびR5の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基; または-(CH2)m-SO3、-(CH2)m-O-SO3、-NH-(CH2)n-SO3、-NH-(CH2)n-O-SO3、(CH2)p-C6H4-SO3、-(CH2)p-C6H4-O-SO3、-NH-(CH2)p-C6H4-SO3、もしくは-NH-(CH2)p-C6H4-O-SO3から独立して選択され; ここでm=0または1〜10の整数であり; ここでn=1、2、または3であり; およびここでp=0または1である;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
R1が-O-SO3、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり;
R2が-(CH2)m-SO3、-(CH2)m-O-SO3、-NH-(CH2)n-SO3、-NH-(CH2)n-O-SO3、(CH2)p-C6H4-SO3、-(CH2)p-C6H4-O-SO3、-NH-(CH2)p-C6H4-SO3、または-NH-(CH2)p-C6H4-O-SO3であり; ここでm=0または1〜10の整数であり; ここでn=1、2、または3であり; およびここでp=0または1であり; かつ
R3、R4、およびR5の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ここでW、X、Y、およびXがそれぞれ独立してC、N、S、またはOであり;
ここでR1およびR2の各々がH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から独立して選択される;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ここでW、X、Y、およびXがそれぞれ独立してC、N、S、またはOであり;
ここでR1がH、=O、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ)、-O-SO3、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3から選択され、ここでn=0、1、または2であり; かつ
ここでR2がH、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); n=0、1、もしくは2である-O-SO3、-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3; mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり、かつRは-C6H5、-(CH2)-C6H5、-(NH)-C6H5、または-(O)-C6H5である-(CH2)m-(CR=CH)n-CR=; ならびに-C6H5、-(CH2)-C6H5、-(NH)-C6H5、または-(O)-C6H5から選択される;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ここでXおよびYがそれぞれ独立してC、N、S、またはOであり;
ここでR1、R2、R3、R4、R5、およびR6がそれぞれ独立してH、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基である;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
ここでXおよびYがそれぞれ独立してC、N、S、またはOであり;
R2がH; ハロ; n=1〜4である-(CH2)n-SO3、または-(CH2)n-O-SO3; 置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基から選択され;
R1がH; ハロ; 置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); 置換または非置換フェニル基; 置換または非置換複素環式芳香族基; ならびにLは-(CH2)m、=CH-(CH2)n-CH=、-CH=CH-(CH2)-、または-(CH2)-CH=CH-であり、ここでm=0、または1〜3の整数であり、ここでn=0または1であり、かつR7は置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基であるL-R7から選択され;
ここでR3、R4、R5、およびR6がそれぞれ独立してH; ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ); 例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシルを含め、置換もしくは非置換の飽和直鎖もしくは分枝炭化水素基または鎖(例えば、C1〜C8); メトキシル基またはエトキシル基のようなエーテル基; 置換または非置換硫酸基; 置換または非置換フェニル基; および置換または非置換複素環式芳香族基である;
ならびにそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容されるエステルである。
本発明はさらに、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質を含んだ組成物を提供する。これらの組成物は、作用物質の所望の用途に応じて選択される緩衝剤を含んでもよく、意図した用途に適した他の物質を含んでもよい。当業者は、意図した用途に適した、多種多様のものが当技術分野において公知の適切な緩衝剤を容易に選択することができる。場合によっては、該組成物は薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、さまざまなものが当技術分野において公知であるので、本明細書において詳細に論じられる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro (1995) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 第19版, Lippincott, Williams, & Wilkinsを含め、さまざまな刊行物に十分に記述されている。
本発明は、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質を含む、薬学的製剤を含め、製剤を提供する。一般に、製剤は、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質の有効量を含む。「有効量」は望ましい結果、例えば、apoE4ドメイン相互作用の低減、神経突起成長の増大、血清脂質レベルの低下、心疾患のリスク低下などをもたらすのに十分な投与量を意味する。一般に、望ましい結果は、少なくとも対照と比較した場合のapoE4ドメイン相互作用の低減である。apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、以下にさらに詳述される通り、血液脳関門を回避するように送達することができる。apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、以下にさらに詳述される通り、作用物質が血液脳関門を通過できるように製剤化および/または修飾することができる。
本方法において、作用物質は所望とされる、apoE4ドメイン相互作用の低減を生じうる任意の好都合な手段を用いて宿主に投与することができる。従って、作用物質は治療的投与のために種々の製剤に組み入れることができる。より詳細には、本発明の作用物質は、適切な、薬学的に許容される担体または希釈剤との組合せにより薬学的組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルのような、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物に製剤化することができる。
いくつかの態様では、apoE4ドメイン相互作用を阻害する本活性作用物質は、このような作用物質を必要としている個体への経口送達用に製剤化される。
いくつかの態様では、apoE4ドメイン相互作用を阻害する本活性作用物質は、制御放出製剤に製剤化される。
本apoE4ドメイン相互作用阻害剤は、いくつかの態様では、吸入経路に向けた薬学的送達系により患者に投与することができる。本apoE4ドメイン相互作用阻害剤は、吸入による投与に適した形態で製剤化することができる。吸入による投与経路は、吸入薬が血液脳関門を迂回できるという利点をもたらす。薬学的送達系は、気管支の粘膜内層への本apoE4ドメイン相互作用阻害剤の送達による呼吸療法に適した系である。本発明は、容器から本apoE4ドメイン相互作用阻害剤を押し出すのに圧縮ガスの力に依存した系を利用することができる。エアロゾルまたは加圧パッケージをこの目的に使用することができる。
用いられる投与量は到達しようとする臨床目的に応じて変化するが、適当な投与量の範囲は、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質を約1 μg〜約1,000 μgまたは約10,000 μgまで提供するものであり、単回用量にして投与することができる。または、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質の標的投与量は、作用物質を投与してから最初の24〜48時間内に採血した宿主の血液サンプル中にて約0.1〜1000 μM、約0.5〜500 μM、約1〜100 μM、または約5〜50 μMの範囲にあると考えることができる。
apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質はインビボおよびエクスビボの方法、ならびに全身および局所投与経路を含め、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて個体に投与される。
本発明はさらに、apoE4神経障害を治療する方法を提供する。いくつかの態様では、本発明は、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質の有効量をその必要がある個体に投与する段階を含む、apoE4を合成する宿主細胞においてapoE4ドメイン相互作用を低減する方法を提供する。他の態様では、本発明は細胞外、例えば血清、脳脊髄液中または間質液中に存在するapoE4においてapoE4ドメイン相互作用を低減する方法を提供する。いくつかの態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、神経突起成長を増大するのに有効なものである。他の態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、卒中後の転帰の改善を生じるものである。いくつかの態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、神経突起成長の増大に有効なものである。他の態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、外傷性頭部損傷後の転帰の改善を生じるものである。他の態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、アルツハイマー病を発症するリスクを低減するものである。他の態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、アルツハイマー病に関連した症状または現象を低減するものである。これらの態様のいくつかでは、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、神経原線維変化の形成を低減するものである。他の態様では、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質は、個体に投与された場合に、個体の脳内のアミロイド沈着の減少を生じるものである。
本発明はさらに、上昇した血清脂質レベルに関連したapoE4関連障害を治療する方法を提供する。これらの方法は一般に、apoE4ドメイン相互作用を低減する作用物質の有効量を個体に投与する段階を含む。
アポリポタンパク質Eの異なるアイソフォームの示差的発現は、神経細胞成長に影響を及ぼす。いくつかの態様では、本発明のアッセイは、神経細胞成長に影響を及ぼす化合物を判定するために、アポリポタンパク質Eの異なるアイソフォームの示差的発現を利用する。他の態様では、本明細書において記述されるアッセイは、apoE4ドメイン相互作用を低減する化合物を同定する。本発明のアッセイにより同定された化合物は、神経学的疾患、特にアポリポタンパク質のアイソフォームの異常な示差的発現が存在するような疾患の治療に有用な組成物に製剤化される。本発明の背後にある理論に加え本発明の具体例に関する詳細を、以下に提供する。しかし本発明は、このような理論または例に限定されるものではない。
本発明はさらに、細胞外および/または細胞内に存在するapoE4のドメイン相互作用を阻害する化合物を同定するインビトロでの細胞に基づくアッセイを提供する。本方法は単一サンプル中の細胞内でのおよび細胞外での(培地中での)apoE4ドメイン相互作用のかく乱の検出をもたらす。
本明細書において記述されているアッセイにより見出された化合物は、広範な障害に罹患した患者に治療薬を提供するよう製剤化される。例えば、神経変性または低酸素症に罹患した患者を治療することができる。神経変性はアルツハイマー病、外傷、ウイルス感染症、遺伝的酵素欠損症、年齢に関連した認知力低下、およびプリオン病を含むが、これらに限定されない、いくつかの原因から生じうる。神経変性を引き起こしうるウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびエプスタインバーウイルスを含むが、これらに限定されることはない。神経変性を引き起こしうる遺伝的酵素欠損症は、テイ-サックス病を引き起こすβ-N-アセチルヘキソサミニナーゼの欠損を含むが、これらに限定されることはない。年齢に関連した認知力低下は、例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth ed., Washington D. C. American Psychiatric Association (1994)に記述されている。プリオン病は、クールー病およびクロイツフェルトヤコブ病を含むが、これらに限定されることはない。低酸素症は一般に、卒中の結果であるか、または一過性であり、溺水、気道閉塞または一酸化炭素中毒の事例に関連している。
ラクトフェリンはLRP、gp330、およびHSPGに結合することが示されている。Willnow et al. (1994) J. Biol. Chem. 267:26172-26180;, Mahley et al. (1994) Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 737:39-52; およびJi et al. (1994a) Arterioscler. Thromb. 14:2025-2032。ラクトフェリンは、LRPとの結合により血流から除去されるように思われる。Meilinger et al. (1995)。ラクトフェリンはLRPおよびHSPGの双方とのリガンドの結合を遮断し、HSPG-LRP経路を遮断する。これは明らかに、HSPG上の負に帯電した基およびLRPのリガンド結合ドメイン中の負に帯電したアミノ酸とのラクトフェリン上の正電荷の集中領域の相互作用を介して生じる。
apoEに特異的な抗体はapoE4による神経細胞リモデリング阻害を遮断する。本発明のアッセイは、apoE4またはLRPのいずれかに対する抗体をスクリーニングして、治療的に可能な有用性を判定するために使用することができる。このアッセイはLRPとの結合を阻害することによるか、いっそうapoE3様となるようにapoE4の機能を改変することによるかを問わず、抗体をスクリーニングして、apoE4の神経細胞リモデリング阻害作用を阻害するものを見出すことができる。好ましい抗体はモノクローナル性であり、apoE4アイソフォームに特異的であって、apoE3またはapoE2には特異的でない。「抗体」という用語は同様に、その機能的部分および等価物を含む。例えば、抗体は、抗体全体が結合特異性を有するエピトープとの結合をもたらすのに十分な軽鎖可変領域の部分からなる任意の単一特異性化合物を含む。これらの断片は、少なくとも1本の重鎖または軽鎖免疫グロブリンペプチドの可変領域を含むことができ、これにはFab断片、Fab2断片、およびFv断片が含まれるが、これらに限定されることはない。さらに、抗体の単一特異性ドメインは組換え操作によって産生することができる。このような組換え分子は、細菌において産生された断片、およびマウス定常領域の大部分がヒト抗体定常領域と交換されているマウス抗体を含むが、これらに限定されることはない。
本発明のアッセイによって、化合物が潜在的な治療薬としてある種の特徴を有することが明らかにされた後に、該化合物がインビボでの治療的利用性を有するかどうかを判定することは当業者の技術の範囲内である。治療的作用物質の送達に適した投与剤形に製剤化することも、当業者の技術の範囲内である。送達部位が脳である場合、治療的作用物質は脳に送達されることが可能でなければならない。
以下の例は、本発明を行うおよび使う方法の完全な開示および記述を当業者に提供するために示されており、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものでも、以下の実験が、行われた全てのまたは唯一の実験であることを表すと意図するものでもない。使用した数字(例えば、量、温度など)に関して精度を保証するように努力したが、若干の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、および圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。標準的な略語、例えば、bp、塩基対; kb、キロベース; pl、ピコリットル; sまたはsec、秒; min、分; hまたはhr、時間; aa、アミノ酸; kb、キロベース; bp、塩基対; nt、ヌクレオチド; i.m.、筋肉内の(に); i.p.、腹腔内の(に); s.c.、皮下の(に)などが使用されていることがある。
材料
ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、DME/F12 (ダルベッコの栄養素改変イーグル培地およびハム混合液F12の1:1混合液)、培地補完物(プロゲステロン、プトレスシン、セレナイトおよびトランスフェリン)、塩素酸ナトリウム、ヘパリナーゼ、ラクトフェリン、トリオレイン、および卵黄ホスファチジルコリン(XI-E型)はSigma Chemical Co. (St. Louis, MO)から購入し、ウシ胎仔血清(FBS)およびインスリンはGibco (Grand Island, NY)から、スラミンはMiles Inc. (FBA Pharmaceuticals, West Haven, CT)から、ならびにDiIはMolecular Probes Inc. (Eugene, OR)から購入した。Neuro-2aはアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection) (Rockville, MD)から購入した。ウシCSFはPel-Freez, Inc. (Fayetteville, AR)から入手した。
ウサギβ-VLDL (d<1.006 g/ml)はKowal (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5810-5814により記述されている方法に従って、高脂肪、高コレステロール飼料で4日間飼育したニュージーランド白ウサギの血漿から単離した。ウサギVLDL (d<1.006 g/ml)を、通常のウサギ固形飼料で飼育したウサギから得た絶食血漿から超遠心により単離した。このVLDLは、超遠心分離により1回洗浄し、d=1.006 g/mlであった。ウシCSFリポタンパク質(d<1.21 g/ml)をPitas et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:14352-14360により記述されている方法に従って、超遠心により単離した。これらをd=1.21 g/mlの溶液により再遠心分離することで1回洗浄した。イヌのapoE HDLC (d=1.006〜1.02 g/ml)はMahley et al. (1977) Am. J. Pathol. 87:205-226により記述されている方法に従って、水素化ココナッツ油およびコレステロールを含有する半合成飼料で飼育したフォックスハウンドの血漿から超遠心分離およびPevikon電気泳動により単離した。β-VLDLをBilheimer et al. (1972) Biochim. Biophys. Acta 260:212-221により記述されている方法に従ってヨウ素化し、遊離ヨウ素をPD10カラムクロマトグラフィーにより除去した。
発現ベクターはpBSSKプラスミド(Stratagene, La Jolla, CA)において組み立てた。この構築体はラットの神経細胞特異的エノラーゼ(NSE)プロモーター(Dr. J. G. Sutcliffe, Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, CAによって親切にも提供していただいた)を含んでおり、これはトランスジェニックマウスにおいてヒトアミロイド前駆体タンパク質およびβ-ガラクトシダーゼの神経細胞特異的な発現を指令するため以前に使用されている。Quon et al. (1991) Nature 352:239-241; およびForss-Petter (1990) Neuron 5:187-197。さらに、この構築体にはapoE cDNAの前に、ヒトapoE遺伝子の第一エキソン(非コード)、第一イントロン、および第二エキソンの(開始メチオニンの前の)最初の6塩基が含まれた。
集密度20〜30%の細胞にpSV2neoおよびNSE-E3またはNSE-E4のいずれかを、本質的にはChen et al. (1988) BioTechniques 6:632-638により記述されているリン酸カルシウム沈降プロトコルを用いて共トランスフェクトした。同じプロトコルに従って、対照細胞にpSV2neoのみをトランスフェクトした。安定的にトランスフェクトした細胞を10% FBSおよび400 μg/mlのG418 (Geneticin, Gibco)の入ったDME/F12培地中での増殖により選択した。個々のG418耐性コロニーを選択し、増殖した。トランスフェクト細胞によるヒトapoE3またはapoE4の分泌は、馴化培地のウエスタンブロッティングにより検証した。
細胞内の、細胞表面結合型の、および分泌型のapoEはβ-VLDL (1 mlあたりコレステロール40 μg)を添加しまたは添加せずに、N2培地、血清不含および脂質不含培地(Bottenstein et al. (1980) Exp. Cell Res. 129:361-366に記述の増殖補完物を含有するDME/F12)の中で96時間維持した細胞において定量した。この培地は48時間で1回交換した。報告の分泌型apoEは、2回目の48時間のインキュベーション後の培地中に存在するものである。この培地を収集し、プロテアーゼ阻害剤の添加後、遠心分離して細胞浮遊液を除去した。細胞単層をPBSで洗浄し、25 mM Hepesおよび10 mMスラミン、つまり細胞表面に結合しているapoEを放出できる多価陰イオンを含有するDMEM/F12 2 mlとともに、4℃で1時間インキュベートした。Ji et al. (1994)。50 μg/mlの薫蒸シリカ(Sigma, St. Louis, MO)の添加および10分間13,000×gでの遠心分離により、apoEを培地およびスラミン抽出物から沈降させた。
細胞を35 mm培養皿中、N2培地のみで24時間増殖させた。その後125I-β-VLDL(培地1 mlあたりタンパク質3 μg)を添加し、インキュベーションを37℃で16時間継続した。この培地をGoldstein et al. (1983) Met. Enzymol. 98:241-260により記述されている方法に従い、TCA可溶性のリポタンパク質分解産物について分析した。細胞を氷上に置き、0.2% BSAを含有するPBSで洗浄し、0.1 N NaOHに溶解した。ガンマ計測器(Beckman Gamma 8000, Beckman Instruments, Fullerton, CA)を用いておよびGoldstein et al. (1983)により記述されている方法に従って、細胞の放射能を測定することによりリポタンパク質の細胞結合を判定した。
細胞を35 mm培養皿中、N2培地で24時間増殖させた。その後DiI標識β-VLDL (培地1 mlあたりタンパク質4 μg)を、Pitas et al. (1983) Arteriosclerosis 3:2-12; およびPitas et al. (1981) Arteriosclerosis 1:177-185により記述されている方法に従って調製し、添加し、インキュベーションを37℃で5時間継続した。次に細胞をPBSで洗浄し、PBS中4% (v/v)のパラホルムアルデヒドで固定した。DiI標識β-VLDLの取り込みを蛍光顕微鏡により視覚化した。インキュベーションの最後に細胞中のDiI標識リポタンパク質の量を定量するため、PBSの一定分量2×0.5 mlを用い、細胞を擦り取り、凍結乾燥した。DiIを乾燥細胞ペレットからメタノールで抽出し、蛍光光度計(励起520 nm、発光570 nm)により分析した。Pitas et al. (1983)。メタノール中のDiI標準物質を定量に用いた。
apoE3およびapoE4をInnerarity et al. (1983) J. Biol. Chem. 258: 12341-12347により記述されている方法に従ってBolton-Hunter試薬(DuPont NEN, Boston, MA)によりヨウ素化し、その後37℃で1時間脂質粒子とともにインキュベートした。このサンプルを次に、Superose 6カラム(10/50 HR, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden)でのクロマトグラフィーにより分画し、一定の流速0.5 ml/分でPBS中1 mMのEDTAにより溶出した。画分0.5 mlを収集し、コレステロールおよびトリグリセリドについて分析し、125I-apoE含量をBeckman 8000計測器(Beckman Instruments)においておよびDong et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:22358-22365により記述されている方法に従って測定した。
データを対応のあるt-検定により分析した。
ヒトapoE3またはapoE4を発現する、安定的にトランスフェクトされたNeuro-2a細胞により培地中に分泌された、細胞表面に結合した、および細胞内に蓄積したapoEのレベルをウエスタンブロット分析により評価し、デンシトメトリーにより定量化した。得られた結果を表1に示す。
を可視化した。内部移行の後、DiIはリポソームに捕捉され、それ故に、これらの細胞の蛍光強度は、内部移行され、分解されたリポタンパク質の総量に比例する。Pitas et al. (1983)。これらの試験では、apoE3およびapoE4分泌細胞においてDiI標識β-VLDLの取り込みに差異は認められなかった。DiI標識β-VLDL (コレステロール40 μg/ml)とともに37℃で16時間インキュベートされた細胞からのDiIの抽出および定量から、DiI標識β-VLDLの取り込みがapoE3およびapoE4分泌細胞においてほぼ同じであったという視覚的印象が確認された。対照細胞は細胞タンパク質1 mgあたりDiI 8.9±0.4 ngを取り込んだのに対し、apoE3およびapoE4発現細胞はそれぞれ、細胞タンパク質1 mgあたりDiI 10.2±1.0 ngおよび10.8±0.3 ngを取り込んだ。
どちらの受容体が神経突起成長に及ぼすapoE3およびapoE4の示差的作用の媒介に関与していたのかを判定するため、HSPG-LRP経路によるが、LDL受容体経路によらない、apoEを多く含むリポタンパク質の結合および内部移行を遮断する阻害剤を用いた。次に神経突起成長に及ぼす作用を判定した。β-VLDLの添加前に、これらの細胞を、ヘパリナーゼ(20ユニット/ml)および塩素酸塩(20 mM)とともに、RAP(5 Tg/ml)とともに、またはラクトフェリン(10 μg/ml)のいずれかとともに1時間プレインキュベートした。LRPとのapoEを多く含むリポタンパク質の結合には、細胞表面HSPGとのその初期の結合が必要になる。ヘパリナーゼおよび塩素酸塩は、それぞれ、細胞表面HSPGの硫酸化を切断および還元する。Ji et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:10160-10167; およびHumphries et al. (1989) Met. Enzymol. 179:428-434。ラクトフェリンはリポタンパク質のHSPGおよびLRPの両方との結合を遮断するのに対し、RAPは主に、apoEを多く含むリポタンパク質のLRPとの結合を遮断する。これらの試薬は全て、LRPによる、apoEを多く含むβ-VLDLの取り込みを阻害することがこれまでに明らかにされている。Mahley et al. (1994) Ann. N. Y. Acad. Sci. 737:39-52; Ji et al. (1993); Ji et al. (1994a); およびWillnow et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:26172-26180。図2に示されているように、β-VLDLは単独で神経突起の成長を刺激した。β-VLDLによる神経突起成長の刺激は、apoE3発現細胞においてさらに増強され、apoE4分泌細胞において顕著に阻害された(表5)。
apoE4はInnerarity et al. (1979) J. Biol. Chem. 254:4186-4190により既報のBolton-Hunter試薬(New England Nuclear Corp., Boston, MA)を、比活性範囲200〜1100 dpm/ngで用いてヨウ素化した。ヨウ素化apoE4 (0.1 M NH4HCO3 50〜10 ml中0.5〜2 mg)を試験試薬または化合物とともにインキュベートし、この混合物を健常被験体からの血漿250 mlに添加し37℃で2時間維持した。血漿をその後、Superose 6カラム(10/50 HR, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden)でのクロマトグラフィーにより、0.15 M NaClを含有する20 mMリン酸ナトリウム(pH 7.4)で溶出して各種のリポタンパク質のクラスに分画した。カラム流速は0.5 ml/分で、画分0.5 mlを収集し、125I含量をBeckman 8000ガンマ計測器(Beckman Instruments, Fullerton, CA)において測定する。apoE4ドメイン相互作用を妨害する試薬は、「修飾された」apoE4の選択性をVLDLからHDLにシフトし、これはapoE3 (対照として平行して試行)のものに類似した分配を生じうる。
培養神経細胞(Neuro-2a細胞)によるapoEを多く含むβ-VLDLの代謝を3つの方法で: (1) 125I-β-VLDLの細胞結合(結合および内部移行)を測定することで; (2) apoEを多く含むDiI標識β-VLDLの代謝を試験することで(DiIはリポタンパク質粒子の脂質部分の蛍光マーカーとして働く); ならびに(3) apoEを多く含むβ-VLDLの細胞コレステロール含量を増大する能力を定量することで試験した。
実施例4〜6の材料および方法
ヘパリナーゼIおよび特異的ホスホリパーゼCはSigma Chemical Company (St. Louis, MO)から購入した。スラミンはResearch Biochemicals International (Natick, MA)から入手した。精製ヒト血漿apoEおよびヒツジ抗ヒトapoE抗体はDr. Karl Weisgraber (Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, CA)からいただいた。ロバ抗ヒツジIgGはJackson ImmunoResearch Laboratories, Inc. (West Grove, PA)から購入した。
ウサギβ-VLDL (d<1.006 g/ml)は、高脂肪、高コレステロール飼料で4日間飼育したニュージーランド白ウサギの血漿から単離した。このβ-VLDL中のコレステロールのタンパク質に対する比は、およそ15〜20:1の範囲であった。ヒトapoEを多く含むβ-VLDLは、apoEをβ-VLDLとともに37℃で1時間インキュベートすることにより調製した。一部の実験の場合、apoEを多く含むβ-VLDLは、次のように高速液体クロマトグラフィーにより再単離した。125I-β-VLDLおよび非標識apoEまたは125I-apoEおよび非標識β-VLDLのいずれかを、β-VLDLタンパク質のapoEに対する比1:1.5で混合し、37℃で1時間インキュベートした。次にこの混合物(250 μl)をSuperose 6カラム(Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden, 10/50 HR)でのクロマトグラフィーにより分画した。流速は0.5 ml/分で、画分0.5 mlを収集した。溶出プロファイルを125Iおよびコレステロールの定量によりモニターした。
β-VLDLをBilheimer et al. (1972) Biochim. Biophys. Acta. 260:212-221の方法によりヨウ素化した。アポリポタンパク質E3およびE4をBolton-Hunter法(Bolton et al. (1973) Biochem. J. 133:529-539)によりヨウ素化した。遊離ヨウ素をP10カラムクロマトグラフィーにより除去した。β-VLDLを既報(Pitas et al. (1981) Arteriosclerosis 1:177-185)のように、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドカルボシアニン(DiI)で標識した。
マウス神経芽腫(Neuro-2a)細胞を10%ウシ胎仔血清(FBS)の入ったダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)/F12 (1:1)中でおよそ100%の集密度まで増殖し、N2培地で洗浄し、N2培地中にてβ-VLDL (コレステロール40 μg/ml)単独でまたは30 μg/mlのヨウ素化apoE3もしくはヨウ素化apoE4とともにインキュベートした。指定された時点で、表面に結合したapoEを4℃で30分間10 mMスラミンとのインキュベーションにより除去した。これらの細胞をその後、4℃にてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、ラバーポリスマンにより穏やかに擦り取った。これらの細胞をドデシル硫酸ナトリウム(SDS)サンプル緩衝液に溶解し、細胞タンパク質を3〜20%のSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)により分離し、ニトロセルロース膜に転写し; apoEをオートラジオグラフィーにより検出した。
Neuro-2a細胞は10% FBS含有のDMEM/F12 (1:1)中で維持し; この培地を使用のおよそ16時間前に無血清培地と交換した。ヒト皮膚線維芽細胞は10% FBS含有のDMEM中で増殖させた。LDL受容体陰性の線維芽細胞は、10% FBSを補完した最小必須培地中で増殖させた。ヒト肝細胞がん(HepG2)細胞は既報(Ji et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:2764-2772)のように、10% FBS、1%ヒト非必須アミノ酸、および1%ピルビン酸ナトリウム含有の最小必須培地中で維持した。どのグリコサミノグリカンも産生しないチャイニーズハムスター卵巣(CHO)変異細胞pgsA-745 (キシローストランスフェラーゼ欠損)、ならびにヘパリン硫酸を産生しないpgsD-677 (N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼ欠損およびグルクロン酸トランスフェラーゼ欠損) (Esko (1991) Curr. Opin. Cell Biol. 3:805-816)は、Dr. J.D. Esko (University of Alabama, Birmingham)によって親切にも提供していただいた。CHO細胞は7.5% FBS含有のF12培地中で維持した。Dr. J. Herz (University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)によって提供していただいたマウスLRP陰性(LRP-/-)のおよびLRPヘテロ接合性(LRP+/-)の線維芽細胞は、10% FBS含有のDMEM中で維持した。β-VLDLまたは培養細胞のコレステロール含量をアッセイした。
組織培養皿の中で増殖されたNeuro-2a細胞または線維芽細胞を無血清培地で洗浄し、指定時間apoE3 (30 μg/ml)またはapoE4 (30 μg/ml)に加えβ-VLDL (コレステロール40 μg/ml)とともに37℃でインキュベートした。インキュベーションの後、細胞をすぐに氷上に置き、リン酸緩衝液で洗浄した。細胞をその後、免疫蛍光細胞化学のため、0.1 Mリン酸緩衝液(pH 7.4)中3%のパラホルムアルデヒドで固定した。apoEからの免疫蛍光を検出した。apoE免疫蛍光の強度は共焦点顕微鏡により定量した。
培養細胞をおよそ100%の集密度まで増殖し、新鮮な無血清培地で2回洗浄し、apoEを多く含むβ-VLDLとともに37℃でインキュベートした。細胞への添加の前に、β-VLDLおよびapoEを37℃で1時間一緒に(特に指定のない限り、それぞれ、タンパク質5および7.5 μg)インキュベートした。一部の細胞はapoEを多く含むβ-VLDLの添加の前に2時間37℃で、50 μMクロロキン、およびリソソームプロテアーゼ阻害剤とともにインキュベートした。指定された時点で、細胞を氷上に置き、この培地をタンパク質分解産物についてアッセイした。細胞結合試験の場合、Neuro-2a細胞を氷上で、0.2%ウシ血清アルブミン含有の0.1 M PBSにより5回および0.1 M PBSにより1回洗浄した。細胞に結合したリガンドは、結合した物質と内部移行された物質の両方に相当する。線維芽細胞を氷上でDMEM-Hepesにより3回洗浄し、30分間4℃で10 mMスラミンとともにインキュベートして、表面に結合したリガンドを除去した。細胞内に残留している放射能は、どちらが「内部移行された」かを表している。洗浄後、これらの細胞を放射能およびタンパク質濃度の測定のため、0.1 N NaOHに溶解した。
Neuro-2a細胞をDiI標識β-VLDL単独で、またはapoE3もしくはapoE4のいずれかと一緒に37℃にて2時間インキュベートした。細胞を次に0.1 N NaOHで洗浄および溶解し、代謝された(結合され、内部移行され、および分解された)リポタンパク質の総量に比例する、細胞に結合したDiIをアッセイした。
細胞を1時間ヘパリナーゼI (10ユニット/ml)によりまたは30分間特異的ホスホリパーゼC (5ユニット/ml)により37℃で前処理した。次いで細胞をこれらの酵素の存在下、apoE3またはapoE4のいずれかに合わせてβ-VLDLとともにインキュベートした。β-VLDL (タンパク質5 μg/ml)およびapoE (7.5 μg/ml)を混合し、細胞への添加の前に37℃で1時間一緒にインキュベートした。
培養細胞をおよそ100%の集密度まで増殖し、氷上に置き、冷DMEM-Hepesで2回洗浄した。細胞を次に、1時間4℃で125I-apoE+β-VLDLとともにインキュベートして、細胞表面の結合(ゼロ時に結合したリガンド)を可能にした。細胞を冷F12培地で3回すすいで、未結合のリガンドを除去した。予め加温したF12培地を添加し、細胞を指定の時間37℃でインキュベートした。各時点で、細胞を再び氷上に置き、培地を収集した。培地0.5 mlに0.2%ウシ血清アルブミン(Sigma) 0.4 mlおよび50%トリクロロ酢酸(TCA) 0.4 mlを添加した。培地をその後、30分間4℃でインキュベートし、10分間3,000 rpmで遠心分離した。上清を125I-apoE分解アッセイのために収集し、ペレットをTCA沈殿性の完全な125I-apoEとして計測した。細胞を冷DMEM-Hepesで1回洗浄し、30分間低温室中にて氷上で10 mMスラミンとともにインキュベートし、その後0.1 N NaOHに溶解した。細胞の放射能(内部移行したapoE)をガンマ計測器で測定し、タンパク質濃度をLowry法により決定した。
Neuro-2a細胞による125I-β-VLDLまたはヒトapoE3もしくはapoE4のいずれかを多く含む125I-β-VLDLの細胞結合を37℃で試験した(図5)。これらの試験において、β-VLDL単独の最大の細胞結合はおよそ225 ng/mg細胞タンパク質であった。β-VLDLの細胞結合は、apoE3またはapoE4によりおよそ1.7倍に増強された。従って、125I-β-VLDLの結合および内部移行を促進するapoE3またはapoE4の能力において大きなアイソフォーム特異的差異は認められず、ほぼ同じ量のβ-VLDLが内部移行されたことを示唆している。さらに、DiI標識β-VLDLを用いて、Neuro-2a細胞によるβ-VLDL粒子の取り込みを試験した(図6)。リポタンパク質により内部移行されたDiIは、細胞により保持され、代謝された(結合され、内部移行され、および分解された)リポタンパク質の総量を定量するのに使用することができる。これらの試験において、2時間で、apoE3およびapoE4の両方が、apoEの非存在下で内部移行されたDiI標識β-VLDLの量と比べ、DiI標識β-VLDLの取り込みを刺激した(およそ1.8〜2倍)[apoE4はβ-VLDLの取り込みを、apoE3よりもわずかに大きい程度で刺激した(p<0.002)]。
apoE3およびapoE4の示差的蓄積の時間経過を、Neuro-2a細胞において分析した(図8)。これらの細胞を、apoEを多く含むβ-VLDLとともに2〜48時間インキュベートし、透過処理し、精製ヒトapoE3およびE4をウエスタンブロットにて等しく良好に検出するポリクローナル抗体により免疫細胞化学に向けて処理した。免疫反応性apoEを共焦点顕微鏡により検出および定量して、相対蛍光強度を測定した。最も早い時点(2時間目)で、これらの細胞はapoE4よりも約1.8倍多いapoE3を含んでいた。この免疫反応性apoEレベルの差異は、最大48時間(apoE4よりもおよそ1.6倍多いapoE3)まで維持された(図8)。
apoE3 対 apoE4の示差的プロセッシングにより、いかにして示差的蓄積を説明できるのかをさらに詳しく調べるため、本発明者らは、リポタンパク質の内部移行は起こるが分解は起こらない温度である18℃で、線維芽細胞およびNeuro-2a細胞によるヨウ素化されたapoEを多く含むβ-VLDLの内部移行を試験した(図13および14)。125I-apoEの分解産物の培地分析から、使用された条件下では分解が起こらなかったことが確認された。これらの試験では、線維芽細胞(図13)および神経細胞(図14)の両方においてapoE3はapoE4よりも多い程度まで蓄積し、示差的蓄積が内部移行apoEの少なくとも一部の示差的輸送に起因し、リソソーム分解の差異には起因しないことを実証している。この結論は、分解がクロロキンにより遮断された線維芽細胞での試験によって裏付けられた。リソソーム分解が存在しなくとも、apoE3またはapoE4を多く含むβ-VLDLとともに細胞をインキュベートした場合、apoE3およびapoE4の示差的蓄積が明らかであった。
apoE4においてドメイン相互作用を遮断しかつこのアイソフォームに関連したリスクの増強を覆す、小有機分子を同定した。これらの分子を同定するために使われた戦略は、物理試験のための選択肢を狭めるため利用可能な構造情報を使用することであった。最近になって決定された、ヒトapoE4のN-末端ドメイン構造により、構造に基づく薬物設計の絶好の機会が得られた。一般的手法は、N-末端ドメインの適切な領域に結合しかつC-末端ドメインとの相互作用を遮断する分子を見つけるという、「ネガティブイメージ」法であった。ヒトapoE4のN-末端ドメイン構造を用いて、Available Chemicals Directory (ACD; Molecular Design Limited, Inc., San Leandro, CA)を、コンピュータによりスクリーニングした。ACDは、化学製品供給業者から入手可能な200,000種を超える化合物のモデル-構築座標を含む。
ネガティブイメージ法において、プログラムDOCKは標的タンパク質との各候補分子の結合の模型を作る。Kuntz, ID. (1992) Science 257; 1078-82; およびEwing and Kuntz ( 1997) J Comput. Chem. 18:1175-1189。結合に利用可能な空間は、その部位を集合的に満たす一連の球体によって記述される。これらの球体の中心が次に、可能性のあるリガンド原子位置として処理され、各分子が数百から数千の位置中の部位に組み合わせ的に配置される。形の相補性を反映するものもあれば、Lennard-Jones型のファンデルワールス項およびクローン静電項からなるものもある単純な採点関数を用いて、位置を評価する。事前に計算されたグリッドにより、迅速な採点が可能になる。Meng et al. (1992) J. Comput. Chem. 13:505-524。各分子に対し、各採点関数による最良の位置が保存される。この過程の最後に、各関数による数百の最良得点の分子がグラフにより検証される。Kuntzおよび共同研究者らは、HIV1プロテアーゼおよびチミジル酸シンターゼを含めて、いくつかの標的にこのDOCK戦略を適用している。
DOCK 4.0版を用いて、apoE3およびapoE4の両方のN-末端ドメイン構造に対しACDを検索した。Kuntz (1997) J Comput. Chem. 18:1175-1189。関心対象の部位には、残基番号109、112、および61に加えて、周囲領域が含まれた。構造中の全てのタンパク質原子を採点の演算に使用した。検索は2つの異なるサンプリングレベルで行った(大ざっぱに言って、これはどのくらいの位置が各分子について試行されるかに対応している)。
apoE4は、ドメイン相互作用によって媒介される、大きなトリグリセリドを多く含むリポタンパク質粒子に選択性を示すので、ドメイン相互作用を妨害する能力がないか候補化合物を試験するために乳剤結合アッセイを開発した。
Aβ産生アッセイ。野生型hAPP cDNA構築体をトランスフェクトした安定な神経芽細胞腫B103細胞系(B103-APP)は、それらを10%ウシ胎仔血清(FBS)および400 μg/ml G418含有のダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で増殖することにより選択した。マウス脳においてAPPを同様のレベル発現している細胞系をRNase保護アッセイ(RPA)により同定し、下記の試験に使用した。Aβ産生を判定するため、B103-APP細胞を37℃で24時間、apoEアイソフォーム有りまたは無しでN2補完物を含有する無血清の最小必須培地(MEM)によりインキュベートした。インキュベーション後、培地50 μlを収集し、ELISA法によりAβレベルをアッセイした。細胞を溶解し、細胞タンパク質をLowry法により測定した。Aβ産生を細胞タンパク質に対し規準化した。
材料および方法
精製された組換えヒトapoE3、apoE4、apoE4のThr-61変異体(apoE4-Thr-61)、および受容体関連タンパク質(RAP)は、記述のように産生された。Dong and Weisgraber ((1996) J. Biol. Chem. 271:19053-19057; Morrow et al. ((2002) J. Biol. Chem. 277:50380-50385; およびMorrow et al. ((1999) Protein Expr. Purif. 16:224-230。Aβの残基番号1〜17に対するモノクローナル抗体(mAb) 6E10 (sAPPαを検出する)およびAβの残基番号17〜24に対するmAb 4G8は、Signet (Dedham, MA)から購入した。Aβの1〜5および13〜28の残基を、それぞれ認識するmAb 266およびmAb 3D6は、Elan Pharmaceuticals (South San Francisco, CA)から購入した。APPの細胞外ドメイン(残基番号380〜665)を認識するmAb 1G7は、Dr. Edward H. Koo (University of California at San Diego, La Jolla, CA)によって親切にも提供していただいた。ロバスタチンはMerck Sharp and Dohme (Rahway, NJ)から購入した。GIND-25 (アゾカルミン-G)、メバロン酸塩、およびメチル-β-シクロデキストリンは、Sigma (St. Louis, MO)から購入した。GIND-105 (3-ブチル-1-エチル-5-[2-(3-スルホブチル-ベンゾ[1,3]オキサゾリジン-2-イリデン)-エチリデン]-2-チオキソ-イミダゾリジン-4-オンカリウム塩は、Synthon (Wolfen, Germany)から購入した。
24時間48ウェルプレート中で増殖されたB103-APP細胞(細胞1.0×105個/ウェル)に、製造元の使用説明書に従ってリポフェクトアミン(Invitrogen)を用い、両siRNA (各々に対し2 μg/ml)をトランスフェクトした。トランスフェクション複合体をOpti-MEM 250 μlの終容量に希釈し、3時間後、10% FBSおよび5%ウマ血清を補充したDMEMと交換した。トランスフェクションから72時間の後、細胞をapoE3またはapoE4で処理し、上記のように、Aβ産生を24時間後にアッセイした。
APPプロセッシングおよびAβ産生に及ぼす細胞コレステロールの作用
ヒトAPPを安定的にトランスフェクトされたラット神経芽細胞腫B103細胞であって、APPをマウス脳でのレベルに類似のレベルで発現する該細胞(Esposito et al. (2004) J. Neurochem. 91:1260-1274)をコレステロールに富むβ-VLDLとインキュベートした。細胞のコレステロール含量の増大(図23A)、sAPPαの分泌の減少(図23B)、およびAβの産生の増大(図23C)が認められた。対照的に、細胞コレステロールがロバスタチンで低下された場合(図23D)、sAPPα分泌が増大し(図23E)、Aβ産生が減少した(図23F)。これらのデータは、細胞コレステロール含量がAβ産生を調節しうるという考え、および細胞コレステロールレベルの増大がα-セクレターゼ活性を低減し、それ故に、Aβ産生を増大するという考えと一致する。
ヒトapoE3またはapoE4を多く含むウサギβ-VLDLとの培養B103-APP細胞のインキュベーションにより、リポタンパク質無しでまたはβ-VLDLのみでインキュベートされた細胞に比べてAβ産生が刺激された(図24A)。しかしながら、ヒトapoEを多く含むβ-VLDLが高速液体クロマトグラフィーにより2つの個別の画分(apoE含有β-VLDLの主要画分および小さい方の低脂質のapoE画分)に分画された場合(図24B)、この再単離された、apoE3またはapoE4のいずれかを多く含むβ-VLDLは、Aβ産生を同程度刺激した(図2C)。さらに、apoE含有β-VLDLは、ヒトapoEとともにインキュベートされなかった再単離β-VLDLのものと同じ結果をもたらした(図24C)。興味深いことに、いずれの処理細胞のコレステロール含量にも差異がなかった。これらの結果は、β-VLDLおよびapoE3またはapoE4を含有するβ-VLDLが、細胞コレステロール含量およびAβ産生を同程度まで増大したこと、ならびにこれらの条件の下ではapoE3またはapoE4の示差的作用がなかったことを示唆している。
成熟APPが細胞表面からエンドソームに戻って再利用される場合、分泌Aβの大部分はエンドソーム経路内で生成されるので、apoE3およびE4はAPP再利用に示差的に影響を及ぼすことによりAβ産生を刺激することが可能である。この仮説の裏付けとして、22℃での細胞の増殖によるエンドサイトーシスの阻害により、Aβ産生に及ぼすapoEのアイソフォーム特異的な作用が完全に消失した(図25A)。
apoEはLDL受容体、LRP、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、VLDL受容体、およびapoE受容体-2を含めて、多くの細胞表面受容体のリガンドである。Aβ産生に及ぼすapoE4の刺激作用の媒介に関与する受容体を判定するため、B103-APP細胞を1時間37℃にて、RAP無しでまたはLRP経路を遮断する低濃度(25 nM)の、もしくはLRP経路もLDL受容体経路もともに遮断する高濃度(1 μM)のRAP有りでプレインキュベートし、その後、apoE3またはapoE4 (7.5 μg/ml)を添加し、インキュベーションを24時間継続した。低濃度のRAP (25 nM)により、apoE4によるAβ産生の増強が消失したこと(図26A)から、LRP経路が関与していることが示唆された。興味深いことに、LRPもLDL受容体もともに遮断する高濃度のRAP (1 μM)、および低濃度のRAP (図26A)が同様の作用を有していたことから、LDL受容体経路がapoEによるAβ産生の増強に関与しえないことが示唆された。さらに、特異的siRNAによるLRP発現のノックダウン(70〜80%)によって、apoE4によるAβ産生の増強が消失したこと(図26B)から、この過程でのLRPの決定的な役割が確認された。興味深いことに、LRPのノックダウンによって同様に、対照細胞でのAβ産生が大幅に減少したことから、基礎的Aβ産生におけるLRPの関与が示唆された。
カルボキシル末端ドメインとアミノ末端ドメインとの間の相互作用は、apoE4特有の生物物理学的特性であり、このなかにはArg-61とGlu-255との間の塩橋の形成がある(図27A)。apoE4におけるArg-61のトレオニンへのまたはGlu-255のアラニンへの突然変異は、ドメイン相互作用を妨害し、apoE4をapoE3と構造的かつ機能的に似た形態に転換する(図27A)。それ故に、apoE4によるAβ産生の刺激におけるドメイン相互作用の役割を判定した。B103-APP細胞をapoE4-Thr-61 (7.5 μg/ml)とともに24時間37℃でインキュベートした。Aβ産生を測定し、apoE3またはapoE4 (7.5 μg/ml)とともにインキュベートされたB103-APP細胞から得られたものと比較した。残基番号61の、アルギニンのトレオニンとの置換によってAβ産生の増強が消失したことから、apoE4ドメイン相互作用はAβ産生の刺激に関与していることが示唆された(図27B)。
VLDLとのapoE4の選択的結合は、ドメイン相互作用によって媒介される。DOCKスクリーニングから得られた65種の小分子化合物をインビトロVLDL結合アッセイにより、apoE4ドメイン相互作用を遮断するその能力についてアッセイした。65種のうち8種の化合物がVLDL様の乳剤粒子とのapoE4の結合を顕著に阻害することが分かり、それらが、apoE4ドメイン相互作用をかく乱することが示唆された。それらの化合物の大部分は、乳剤粒子とのapoE3の結合にほとんどまたは全く影響しなかった。apoE4結合を顕著に阻害した(図27C)が、apoE3結合に顕著な影響を及ぼさなかった2種の化合物(GIND-25、二硫酸塩およびGIND-105、モノスルホアルキル)を選択して、apoE4ドメイン相互作用から生じるAβ産生の増強をそれらが消失できたかどうかを判定した。どちらの化合物もともに水溶性であり、マイクロモルレベルでB103細胞に有意な毒性はなかった。図27Dで実証されている通り、どちらの化合物もともに、apoE4によって誘導されたAβ産生をapoE3によって誘導されたものに類似のレベルにまで低減した。これらの結果から、ドメイン相互作用をかく乱可能な小分子化合物は、apoE4によるAβ産生の増強を消失できることが示唆される。
apoE4ドメイン相互作用をかく乱する小分子をスクリーニングするための細胞に基づく高速大量処理アッセイを確立するため、記述のように、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)アッセイを用いて、apoE3またはapoE4を発現している生きた神経細胞を分析した。Xu et al. (2004) J. Biol. Chem. 279:25511-25516。FRET、つまり励起されたフルオロフォア(供与体)から別のフルオロフォア(受容体)への光子エネルギーの非放射性移動は、供与体および受容体がすぐ近く(<100オングストローム)にあるときにだけ起こる。すなわち、ナノメートルスケールの距離を測定するために、この手法を用いることができる。
YFPおよびCFPと融合されたapoE3またはapoE4をコードするcDNA構築体の調製−停止コドン無しで野生型ヒトapoE3またはapoE4をコードするPCR産物を、アミノ末端のFLAGタグおよびシグナルペプチド配列を含んだpFLAG-CMV3ベクター(Sigma)の中にサブクローニングした。停止コドン無しでYFPをコードするPCR産物をpEYFP-N1ベクター(Clontech, Palo Alto, CA)から増幅し、apoEのN末端でpFLAG-CMV3-apoE3およびpFLAG-CMV3-apoE4ベクターの中にサブクローニングした。最後に、停止コドン有りでCFPをコードするPCR産物をpECFP-C1ベクター(Clontech)から増幅し、apoEのC末端でpFLAG-CMV3-YFP-apoE3およびpFLAG-CMV3-YFP-apoE4ベクターの中にサブクローニングした。YFP-apoE3-CFPおよびYFP-apoE4-CFPをコードするcDNA構築体を作出した。DNA構築体は全て、配列解析により確認した。
細胞に基づくFRETアッセイを用いて、apoE4ドメイン相互作用をかく乱しうるDOCK化合物のいくつかをVLDL結合アッセイにおいて試験した。化合物GIND-25、GIND-28、GIND-81、GIND-105およびGIND-111は、5〜20 μMの用量で、YFP-apoE4-CFPを発現している細胞(図32)でもその培地(図22)でもともにCFPに対するFRETの発光の比率を大幅に低減したことから、これらの化合物がapoE4ドメイン相互作用をかく乱することが示唆された。重要なことには、これらの化合物のどれもYFP-apoE3-CFPを発現している細胞(図34)およびその培地(図35)において、CFPに対するFRETの発光の比率を有意に変えはしなかった。MTT ([3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド])アッセイから、これらの化合物は全て5〜10 μMの用量で有意な細胞毒性を引き起こさないことが実証された(図36)。
材料および方法
細胞培養−Neuro-2a細胞を10%ウシ胎仔血清含有のNB培地(50%ダルベッコ改変イーグル培地および50% F12培地)中で維持した。Neuro-2a細胞にアポリポタンパク質(apo)E3またはapoE4ゲノムDNAをリポフェクトアミン(LipofectAMINE)法によりトランスフェクトした。安定的にトランスフェクトされた細胞を400 μg/ml G418含有の10% NB培地中で選択した。トランスフェクト細胞により培地中に分泌されたapoEの量をイムノブロットにより測定した。apoE 40または80 ng/ml培地/24時間を分泌する、apoE3およびapoE4トランスフェクト細胞を試験のために選択した; apoE 80 ng/ml培地/24時間を分泌する細胞を特に断りのない限り使用した。
apoE4はAβ誘導性のリソソーム漏出を促進する−apoEがAβ誘導性のリソソーム漏出にアイソフォーム特異的な作用を及ぼすかどうかを判定するため、neo-、apoE3-、およびapoE4-トランスフェクトNeuro-2a細胞を37℃で20時間20 μM Aβ1-42(またはAβ1-40)とともにインキュベートした。有意なリソソーム漏出は未処理のapoE3-またはapoE4-トランスフェクト細胞において認められなかった。しかしながら、Aβ1-42による処理の後、neo-またはapoE3-トランスフェクト細胞よりも多くのapoE4-トランスフェクトNeuro-2a細胞が、散在性の細胞内蛍光パターンを示すことが容易に見て取れ、細胞質ゾルへのリソソーム漏出が示唆された。
apoEは、生物活性のapoEカルボキシル末端切断断片を生ずるキモトリプシン様のセリンプロテアーゼによる切断に供されることが実証されている[Huang Y. et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:8838-8843]。年齢および性別を適合させた非認知症の対照におけるよりもAD患者の脳においてこれらのapoE断片の高いレベルが認められている。apoE4断片化はある脳領域に特異的であり、AD関連の神経変性に対し脆弱でない小脳におけるよりもAD関連の神経変性に対し脆弱である皮質および海馬において高い程度で起こる[Brecht W. et al., (2004) J. Neurosci, 24:2527-2534]。さらに、切断apoE4は培養神経細胞において発現されるかまたは培養物に外から加えられる場合、神経毒性であり、細胞死および一部の死細胞での細胞内のNFT様の封入体形成を引き起こす[Huang Y. et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:8838-8843]。
Claims (20)
- 下記式IのapoE4ドメイン相互作用阻害剤化合物:
式中、
R1およびR2がそれぞれ独立して-H、-(CH2)n-SO3、および-(CH2)n-O-SO3であり、ここでn=0、1、または2であり; 但しR1およびR2の一方だけが-Hであり;
R3が-(CH2)m-SO3、-(CH2)m-O-SO3、-NH-(CH2)n-SO3、-NH-(CH2)n-O-SO3、(CH2)p-C6H4-SO3、-(CH2)p-C6H4-O-SO3、-NH-(CH2)p-C6H4-SO3、または-NH-(CH2)p-C6H4-O-SO3であり、ここでm=0、1、2、3、または4であり; ここでn=1、2、または3であり; およびここでp=0または1であり; ならびに
R4が低級アルキル(C1〜C4)または-(CH2)n-C6H5であり、ここでn=0または1である。 - 式I〜Vのいずれか1つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 制御放出用に製剤化される、請求項6記載の組成物。
- 吸入による送達に適した流動性を有する製剤を含む、請求項6記載の組成物。
- 化合物が液体担体および噴霧剤を用いて製剤化される、請求項8記載の組成物。
- 化合物が水溶液またはエタノール溶液に製剤化される、請求項8記載の組成物。
- エアロゾルを生成するようエアロゾル化される、請求項8記載の組成物。
- 吸入による送達に適した流動性を有する製剤を内部に有する容器を含む、apoE4関連障害の治療に用いるパッケージであって、該製剤が薬学的に活性なapoE4ドメイン相互作用阻害剤を含む、パッケージ。
- パッケージが定量吸入器であり、apoE4ドメイン相互作用阻害剤が噴霧剤を用いて製剤化される、請求項12記載のパッケージ。
- 製剤がエアロゾル化される際に、約0.5〜12マイクロメートルの直径を有する粒子が生成される、請求項13記載のパッケージ。
- パッケージが乾燥粉末吸入器であり、apoE4ドメイン相互作用阻害剤が乾燥粉末製剤に製剤化される、請求項12記載のパッケージ。
- パッケージが噴霧器であり、apoE4ドメイン相互作用阻害剤が水溶液またはエタノール溶液に製剤化される、請求項12記載のパッケージ。
- apoE4関連障害を有する個体に式I〜Vのいずれか1つの化合物の有効量を投与する段階を含む、apoE4関連障害を治療する方法。
- 化合物が経口投与される、請求項17記載の方法。
- 化合物が鼻腔内に投与される、請求項17記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項17記載の方法。
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