JP2009509954A - 高純度テキサフィリン金属錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
高純度のテキサフィリン金属錯体、このような錯体の作製方法、ならびに疾患、障害、および容態(癌およびアテローム性動脈硬化症が含まれる)を治療するためのこのような高純度のテキサフィリン金属錯体の使用を本明細書中に開示する。
癌は、現代社会における深刻な脅威である。世界的に見て、年間1000万人超が癌と診断され、この数は、2020年までに毎年新たに1500万人に増加すると見積もられている。年間600万人の死因が癌であり、すなわち、全世界の12%が癌で死亡している。現在の治療法の選択肢は、しばしば制限されるが、広範な選択肢がある。米国で年間120万人の新たに癌と診断された患者のうち、約50%が初期疾患管理の一部として放射線療法を使用して治療されている。米国で約150,000人のさらなる再発性癌患者が毎年放射線療法を受け得る。米国で年間約350,000人の癌患者が化学療法を受けている。
テキサフィリン錯体上の置換基の同一性がサンプル中の全てのテキサフィリン錯体上の置換基と少なくとも約98%同一である高純度のテキサフィリン金属錯体を含む組成物を本明細書中に開示する。高純度のテキサフィリン錯体の高純度の合成前駆体を含む組成物も本明細書中に開示する。このような高純度のテキサフィリン金属錯体およびこのような高純度の前駆体を合成する方法も本明細書中に開示する。芳香族部分上のポリ(エチレングリコール)置換基の同一性がサンプル中の全芳香族部分上の置換基と少なくとも約98%同一である芳香族部分のペグ化方法も本明細書中に開示する。このような高純度のテキサフィリン金属錯体を含む薬学的組成物も本明細書中に開示する。有効量のこのような高純度のテキサフィリン金属錯体を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における障害、疾患、または病体を治療する方法も本明細書中に開示する。
Mは、Gd+3およびLu+3からなる群から選択される3価の金属陽イオンであり、各Xは、OH−、AcO−、Cl−、Br−、I−、F−、H2PO4 −、ClO−、ClO2 −、ClO3 −、ClO4 −、HCO3 −、HSO4 −、NO3 −、N3 −、CN−、SCN−、およびOCN−からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、H、OH、CnH(2n+1)Oy、またはOCnH(2n+1)Oyであり、R1、R2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有するCnH(2n+1)OyまたはOCnH(2n+1)Oyであり、nは、1〜11の正の整数であり、yは0またはn以下の正の整数であり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物を含む高純度の組成物であって、ここで、前記組成物中の式1の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有する、高純度の化合物である。1つの実施形態では、MはGd+3である。1つの実施形態では、R4およびR7はC3H6OHであり、R5およびR6はC2H5であり、R3およびR8はCH3であり、R1およびR2はHである。1つの実施形態では、各xは3である。1つの実施形態では、各XはAcO−である。別の実施形態では、MはLu+3である。1つの実施形態では、R4およびR7はC3H6OHであり、R5およびR6はC2H5であり、R3およびR8はCH3であり、R1およびR2はHである。1つの実施形態では、各xは3である。1つの実施形態では、各XはAcO−である。さらなる実施形態または別の実施形態では、各Xは、糖誘導体、コレステロール誘導体、PEG酸、有機酸、有機硫酸塩、有機リン酸塩、リン酸塩、または無機リガンドからなる群から選択される。さらなる実施形態または別の実施形態では、Xは、グルコン酸、グルクロン酸、コール酸、デオキシコール酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、3,6,9−トリオキソデカン酸、3,6−ジオキソヘプタン酸、2,5−ジオキソヘプタン酸、メチル吉草酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、3−フルオロ安息香酸、4−アミノ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、およびp−トルエン−スルホン酸からなる群から選択される酸に由来する。
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物を含む高純度の組成物であって、組成物中の式4の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有する、高純度の組成物である。1つの実施形態では、R1およびR2はHである。1つの実施形態では、各xは3である。
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物を含む高純度の組成物であって、組成物中の式5の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有する、高純度の組成物である。1つの実施形態では、R1およびR2はHである。1つの実施形態では、各xは3である。
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物の精製サンプルを合成する方法であって、精製サンプル中の式4の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有し、以下の工程:
式5:
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物の精製サンプルを合成する方法であって、精製サンプル中の式5の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有し、以下の工程:
式7:
他で記載されない限り、本明細書中に言及した全ての刊行物および特許出願は、個別の刊行物または特許出願が具体的且つ個別に参考として援用されるように示されるのと同一の範囲で本明細書中で参考として援用される。
テキサフィリン
Sesslerらは、米国特許第5,994,535号(その全体が本明細書中で参考として援用される)で、730nm〜770nmの組織透過範囲で強く吸収する「テキサフィリン」の合成を報告している。この化合物は、その両方が遊離塩基形態で存在し、種々の金属陽イオン(Cd2+、Hg2+、In3+、Y3+、Nd3+、Eu3+、Sm3+、La3+、Lu3+、Gd3+など)およびランタノイド系列の他の陽イオンとの錯体の形成を補助することができる。テキサフィリンは、癌およびアテローム性動脈硬化症の治療で使用されている。
高純度のサンプルまたは組成物の代表的合成
本明細書中に記載の組成物および方法の範囲に制限されないが、テキサフィリン金属錯体の代表的合成を、図1に示す。式8(各xは3である)の化合物を、式7の化合物にトシル化する。式7のトシル化化合物を、K2CO3および非プロトン性溶媒の存在下で式6のo−ジヒドロキシベンゼン誘導体で処理して、式5の化合物を得る。非プロトン性溶媒を、ほんの一例として、アルデヒド、ケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ベンゾニトリル、二酸化硫黄、テトラヒドロフラン、およびヘキサメチルホスホルアミドなどからなる群から選択することができる。本明細書中に開示の1つの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。
サンプルまたは組成物の純度を決定するための例示的方法
本明細書中に開示の組成物および方法の範囲に制限されないが、化合物の純度を決定するためのいくつかの方法を記載する。
癌ターゲティング法
本明細書中に開示の組成物および方法の範囲に制限されないが、本方法を使用して、いくつかの特定の癌または腫瘍を治療する。癌型(そのうちのいくつかは、範囲が重複し得る)には、ほんの一例として、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨の癌、骨転移、成人CNS脳腫瘍、小児CNS脳転移、脳転移、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児期非ホジキンリンパ腫、結腸癌および直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼球の癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管絨毛性疾患、血液悪性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌および下咽頭癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽喉癌、神経芽細胞腫、口腔癌および口腔咽頭癌、骨肉種、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(成人軟部組織癌)、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症が含まれる。1つの実施形態では、癌は、転移性脳腫瘍、肺癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、白血病、腎細胞癌(腎臓癌)、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、および卵巣癌からなる群から選択される。
心血管疾患の治療方法
心血管疾患の治療方法を本明細書中に開示する。心血管疾患は、以下の2つの主な構成要素を有する:心臓(心)の疾患および血管(血管)の疾患。
冠状動脈疾患
これらは、血液を心筋に供給する動脈の疾患である。しばしばCADとして公知の冠状動脈疾患は、先進工業国における心疾患の最も一般的な形態であり、他とは掛け離れた心臓発作の主な原因である。冠状動脈疾患は、一般に、動脈を介した血流が正常に機能しないことを意味する。閉塞が発生する最も一般的な方法は、アテローム性動脈硬化症(おおむね予防可能な血管疾患型)と呼ばれる容態による。これらの動脈(通常、内面は滑らかである)は、脂肪塊、コレステロール、および他の物質でゆっくりと詰まるようになり得る(アテローム硬化性プラークと呼ばれる)。結果として、心筋に向かう血液(酸素および栄養素を含む)の供給が妨げられる(心筋虚血)。心筋の酸素要求が酸素供給を超えた場合、冠状動脈が狭くなるので、胸痛(狭心症)を発症する。酸素供給の不均衡が数分を超えて持続した場合、心筋は死滅し始め、心臓発作(心筋梗塞)を引き起こし得る。これは、特に糖尿病患者で無症状で起こり得る(無症候性心臓発作)。さらに、血液の欠如は、短期間でさえ、不整脈または律動異常として公知の心拍リズムの重篤な障害を引き起こし得る。冠状動脈疾患は、いかなる事前の警告もなく不整脈によって突然死を引き起こし得る。心臓発作は、例えば、鬱血性心不全を引き起こし得、これらの両容態は、心血管疾患型である。他の心血管疾患は、ほんの一例として、心筋症、心臓弁膜症、心膜疾患、先天性心疾患、および鬱血性心不全である。
末梢動脈疾患(PAD)
PADでは、脂肪性沈着物が動脈壁の内面に蓄積する。これらの遮断物によって、主に腎臓、胃、腕、脚、および足に至る動脈の血液循環が制限される。その初期段階では、共通の症状は、活動中の脚および臀部の痙攣および疲労である。このような痙攣は、患者が静止している場合に治まる。これを、「間欠性跛行症」という。PAD患者は、しばしば、心臓および脳の動脈中に脂肪が蓄積される。この関連性により、PAD患者は、心臓発作および卒中による死亡リスクがより高い。治療には、ほんの一例として、歩行距離の改善を補助する薬物、抗血小板薬、およびコレステロール低下薬(スタチン)が含まれる。血管形成術または手術が必要であり得る。
大伏在静脈移植片疾患
この用語は、バイパス移植片として使用した伏在静脈の一部の狭窄(局在化またはびまん性のいずれか)をいう。バイパス手術を受けた患者の連続追跡研究は、最大10%の静脈移植片が退院時までに閉塞し、術後最初の年の年末までに20%に増加することを示した。経時的に、疾患の発症および進行が続き、その結果、10年後までに1年間で閉塞しない静脈移植片のたった1/3が有意に罹患しない。10年後までに約20%の患者が再手術が必要になる。治療には、ほんの一例として、薬物療法、手術、および血管形成術が含まれる。
処方物、投与経路、および有効用量
本明細書中に開示の別の態様は、式1の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物を使用して、本明細書中に記載の方法において癌または心血管疾患を治療することができる。
光力学療法の実施
例として、テキサフィリン中に金属としてルテチウムを有する式1の高純度の組成物を、溶液中(任意選択的に、5%マンニトールUSP)に投与することができる。約1.0〜2.0mg/kg〜約4.0〜7.0mg/kg(3.0mg/kgが含まれる)の投薬量を使用するが、いくつかの場合、最大耐量はより高く、例えば、約5mg/kgであり得る。テキサフィリンを、静脈内注射によって投与し、その後に最短で数分または約3時間から最長で約72時間または96時間まで(行われる治療に依存する)待機して、光照射前に細胞内取り込みおよび血漿および細胞外マトリックスからのクリアランスを促進する。
化学療法薬の投与
式1の高純度の組成物を、1つまたは複数の化学療法薬の投与前、同時、または投与後に投与することができる。式1の高純度の組成物を、単回用量として投与することができるか、時間的間隔によって複数回に分けて投与することができる。式1の高純度の組成物を、化学療法薬の投与と同時、投与から約1分〜約12時間後、好ましくは、約5分〜約5時間後、より好ましくは約4〜5時間後に投与することができる。投与プロトコールを、例えば、1回〜3回繰り返すことができる。in vivoで首尾のよい時間枠は、化学療法薬の投与から約5分〜約5時間後の式1の高純度の組成物の投与であり、このプロトコールを、1週間に1回、3週間にわたって行う。投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所、またはステントなどのデバイスによる投与であり得る。
放射線感作のための投与
金属がガドリニウムである式1の高純度の組成物を、約2mMの式1の化合物を含む溶液(任意選択的に、5%マンニトールUSP/水(滅菌非発熱物質溶液))中に投与することができ、さらなる組成物または別の組成物において、溶液は、約2.2mMの式1の化合物(本明細書中に記載の他の化合物に加えて)を含む。0.1mg/kgから約29.0mg/kgの投薬量を送達させ、好ましくは、約3.0〜約15.0mg/kg(約90〜450mLの体積)を使用することができる。任意選択的に、約6.0mg/kgを超えて投与する場合、制吐薬を使用した前投薬と共に使用することができる。化合物を、約5〜10分間にわたって静脈内注入を介して投与し、その後に、約2〜5時間待機して、照射前に細胞内取り込みおよび血漿および細胞外マトリックスからのクリアランスを促進する。
音響力学療法
音響力学療法でのテキサフィリンの使用は、米国特許出願第09/111,148号に記載されており、この出願は、米国特許仮出願第60/155,256号に変換され、2001年1月5日に継続出願されたが(米国特許出願番号第09/755,824号)、現在は放棄されている(本明細書中で参考として援用される)。テキサフィリンを、超音波投与の前に投与する。テキサフィリンを、単回用量で投与することができるか、時間間隔によって分けた2回またはそれを超える用量で投与することができる。非経口投与(静脈内注射および動脈内注射が含まれる)が典型的である。他の一般的な投与経路も使用することができる。
式7の化合物(x=3)の合成
0〜10℃に維持しながら、式8の化合物(x=3;74g)のテトラヒドロフラン(39g)溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(25%、235g)に添加した(図1を参照のこと)。温度をこの範囲内に維持することが重要である。0〜10℃で、p−トルエンスルホニルクロリド(TsCl、78g)のテトラヒドロフラン(126g)溶液を、式8の化合物に4時間にわたって添加した。反応混合物を、90分間まで撹拌し、0〜10℃の希塩酸(33%、115g)の添加によって中和した。下の水層を破棄し、有機層を、ブライン(24%、55ml)で2回洗浄した。得られた式7の化合物のテトラヒドロフラン溶液を、次の工程で直接使用する。
式5の化合物(x=3;R1=R2=H)の合成
o−ジヒドロキシベンゼン(25g)、炭酸カリウム(61g)、および式7の化合物(x=3)の溶液を混合し、式7の化合物の残存率が0.5%以下になるまで(24〜48時間)還流した(図1を参照のこと)。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン(92g)で2回洗浄した。合わせた濾過物を、110℃までの減圧下で濃縮した。残渣を冷却し、20〜30℃の水酸化ナトリウム水溶液(6.5%、315g)で処理した。ジクロロメタン(106ml)を添加し、混合物を撹拌し、分離した。有機相を、水(150ml)で洗浄し、100℃までの大気圧下で蒸留乾燥させた。残渣を、酢酸(約60g)に溶解し、酢酸溶液として次の工程で使用した。
式4の化合物(x=3;R1=R2=H)の合成
式5の化合物5(x=3;R1=R2=H)の酢酸溶液を、0〜5℃の90%硝酸(580g)に添加した。反応物を、この温度で30〜60分間撹拌し、次いで、0〜10℃の水(620ml)の添加によって反応を停止させた。反応混合物を、ジクロロメタン(265ml、その後に130ml)で2回抽出し、合わせた有機相を、pH5.5〜8.5の水酸化ナトリウム水溶液(5%、約360kg)で洗浄し、次いで、水(350ml)で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、IPA(50g)と置換し、これも蒸留して、50〜60℃でオイルとして式4の粗化合物が遊離された。式4の粗化合物を、2〜6℃(臨界パラメータ)でIPA(600g)にゆっくり添加し、混合物を、この温度で少なくとも1時間保持した。沈殿した式4の化合物を濾過し、冷IPAで洗浄した。湿ったケーキを50〜60℃で融解し、結晶化手順を繰り返した。湿ったケーキを、減圧下にて25℃で乾燥させた。
Claims (32)
- 式1:
Mは、Gd+3およびLu+3からなる群から選択される3価の金属陽イオンであり、各Xは、OH−、AcO−、Cl−、Br−、I−、F−、H2PO4 −、ClO−、ClO2 −、ClO3 −、ClO4 −、HCO3 −、HSO4 −、NO3 −、N3 −、CN−、SCN−、およびOCN−からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、H、OH、CnH(2n+1)Oy、またはOCnH(2n+1)Oyであり、R1、R2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有するCnH(2n+1)OyまたはOCnH(2n+1)Oyであり、
nは、1〜11の正の整数であり、yは0またはn以下の正の整数であり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物を含む高純度の組成物であって、
ここで、前記組成物中の式1の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有する、高純度の組成物。 - 前記MがGd+3である、請求項1に記載の組成物。
- 前記R4およびR7がC3H6OHであり、前記R5およびR6がC2H5であり、前記R3およびR8がCH3であり、前記R1およびR2がHである、請求項2に記載の組成物。
- 前記各xが3である、請求項3に記載の組成物。
- 前記各XがAcO−である、請求項4に記載の組成物。
- 前記精製組成物中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記精製組成物中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の構造を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記各xが3である、請求項8に記載の方法。
- 前記精製サンプル中の式4の化合物の少なくとも約99.3%が同一の構造を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、アルデヒド、ケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ベンゾニトリル、二酸化硫黄、テトラヒドロフラン、およびヘキサメチルホスホルアミドからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項12に記載の方法。
- 前記各xが3である、請求項11に記載の方法。
- 前記精製サンプル中の式5の化合物の少なくとも約99.3%が同一の構造を有する、請求項11に記載の方法。
- 式1:
Mは、Gd+3およびLu+3からなる群から選択される3価の金属陽イオンであり、各Xは、OH−、AcO−、Cl−、Br−、I−、F−、H2PO4 −、ClO−、ClO2 −、ClO3 −、ClO4 −、HCO3 −、HSO4 −、NO3 −、N3 −、CN−、SCN−、およびOCN−からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、H、OH、CnH(2n+1)Oy、またはOCnH(2n+1)Oyであり、R1、R2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有するCnH(2n+1)OyまたはOCnH(2n+1)Oyであり、
nは、1〜11の正の整数であり、yは0またはn以下の正の整数であり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物中の式1の化合物の少なくとも約98.4%が同一の構造を有する、薬学的組成物。 - 前記MがGd+3である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記R4およびR7がC3H6OHであり、前記R5およびR6がC2H5であり、前記R3およびR8がCH3であり、前記R1およびR2がHである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記各xが3である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記各XがAcO−である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の分子量を有する、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の構造を有する、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容可能なキャリアが非経口投与に適切である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 有効量の式1:
Mは、Gd+3およびLu+3からなる群から選択される3価の金属陽イオンであり、Xは、OH−、AcO−、Cl−、Br−、I−、F−、H2PO4 −、ClO−、ClO2 −、ClO3 −、ClO4 −、HCO3 −、HSO4 −、NO3 −、N3 −、CN−、SCN−、およびOCN−からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、H、OH、CnH(2n+1)Oy、またはOCnH(2n+1)Oyであり、R1、R2は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有するCnH(2n+1)OyまたはOCnH(2n+1)Oyであり、
nは、1〜11の正の整数であり、yは0またはn以下の正の整数であり、各xは、2、3、4、5、および6からなる群から独立して選択される)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝産物、アナログ、もしくはプロドラッグを含む精製組成物を必要とするヒト患者に投与する工程を含み、ここで、前記精製組成物中の式1の化合物の少なくとも約98.4%は同一の分子量を有する、癌の治療方法。 - 前記MがGd+3である、請求項24に記載の方法。
- 前記R4およびR7がC3H6OHであり、前記R5およびR6がC2H5であり、前記R3およびR8がCH3であり、前記R1およびR2がHである、請求項25に記載の方法。
- 前記各xが3である、請求項26に記載の方法。
- 前記各XがAcO−である、請求項27に記載の方法。
- 前記精製サンプル中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の分子量を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記精製サンプル中の式1の化合物の少なくとも約99.3%が同一の構造を有する、請求項24に記載の方法。
- 手術、放射線療法、化学療法、遺伝子療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる治療法をヒト患者に施す工程をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記癌が転移性脳腫瘍である、請求項24に記載の方法。
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