JP2009506775A - ゲノムdnaの検出、分析、および種名を同定のための方法と分子診断装置 - Google Patents
ゲノムdnaの検出、分析、および種名を同定のための方法と分子診断装置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、本明細書に2005年9月1日に出願された米国仮特許出願第60/712,813号の優先権の利益を要求し、その全体が参照によりここに合体される。
少なくとも1つの例示の実施例は、ゲノム物質を単離するために構成されたカートリッジに方向づけられており、このカートリッジは、ゲノム物質を結合しかつ解放することができる少なくとも1つの流路と固体基板とを含んでいる。更なる少なくとも1つの例示の実施例では、カートリッジは更に廃棄貯めを含む。別の例の実施例では、ゲノム物質を結合してかつ解放することができる固体基板(すなわち、結合解放基板)は電荷切替物質を含む。
以下の少なくとも1つの例示の実施例の記載は、単に本質的にその応用または用途を例示するものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
ここ数年間にわたって、自動化されたインラインPCRプラットホームは、タクマン(TaqMan)、分子立標(Molecular Beacons)、エポックエリプスプローブ(Epoch Eclipse Probes)、対立遺伝子特別増幅(Allele Specific Amplification)などのさまざまな既存の周知の蛍光「混合と読み(mix and read)」生化学と適合するように開発されてきた。これまで、知られている自動化されたインラインプラットホームは、例えば、病院または別の患者の近くの場所で集められた患者のサンプルなどのサンプルを社外委託する必要性を取り除く能率的なオンサイト(例えば、患者の近く)の遺伝子検査を可能にしていない。本発明の目的は、例えば、細菌またはウイルス性感染が存在する患者のサンプルを同じ場所で分析されるべきサンプルの調達を短い時間フレーム(例えば、約1時間)で使用することができる(すなわち、分析することができる)分子診断装置を提供することである。本明細書で更に詳細に記載されるように、本発明の少なくとも1つの例示の実施例の分子診断装置は、サンプル中に存在するゲノム物質を単離するために構成された少なくとも1つのカートリッジと、単離されたゲノム物質を分割するための少なくとも1つの吐出ヘッドを含む少なくとも1つの液体吐出機構であって、前記少なくとも1つのカートリッジが少なくとも1つの吐出ヘッドに取り付けることができるまたは取り付けられている前記少なくとも1つの液体吐出機構と、ゲノム物質を検出するための少なくとも1つのミクロ流体チップであって、液体吐出機構から吐出されたゲノム物質を受け取るための少なくとも1つのミクロ流体インライン反応流路と、ミクロ流体インライン反応流路内で加熱および/または流体移動のための少なくとも1つの金属トレースとを含み、試薬集合領域を通る前記少なくとも1つのミクロ流体チップと、DNA生成物の増幅のための温度制御された第1の領域の中の増幅領域と、ミクロ流体チップの検出領域とを含む。本発明の別の例示の実施例では、本発明の分子診断装置は、更にゲノム物質のマッピングのためのマトリックス分析領域を含む。
本発明の少なくとも1つの例示の実施例の分子診断装置は、カートリッジと液体吐出機構とを含み、その両方は、特にサンプルに存在するゲノム物質を調製する工程にかかわる。言い換えれば、ゲノム物質は、カートリッジを経由して集められたサンプル(例えば、患者のサンプル)から単離され、それに続いて、ミクロ流体チップを経由する増幅および検出(および/または、マッピング)工程の前に液体吐出機構を経由して吐出され得る。
サンプルは、よく知られる方法、例えば患者の血液のサンプルの収集のためのシリンジを使用することによって集め、次に、サンプルからゲノム物質を単離するために本発明の少なくとも1つの例示の実施例の使い捨てのカートリッジ中に置くことができる。少なくとも1つの例示の実施例では、サンプルは直接使い捨てのカートリッジに集められる。本発明の少なくとも1つの例示の実施例のカートリッジは、サンプルに含まれるゲノム物質を単離するために構成され、カートリッジ中の少なくとも1つの流路(および/または、チャンバー)を含み、ゲノム物質はカートリッジ中の少なくとも1つの流路でサンプルから単離される。
着目されたように、本発明の少なくとも1つの例示の実施例のカートリッジは、液体ジェットシステムを手段としてDNAサンプル液滴を含むサンプル液滴を吐出する液体吐出機構を含むまたは該液体吐出機構への接続が提供されている。液体吐出機構は、同様に、1つ以上の液体吐出部、すなわち、吐出ヘッド(ejection head)(また、本明細書ではプリントヘッドと呼ばれる)を含むことができる。吐出ヘッドの数は通常テストされるべきサンプルの数あるいはミクロ流体チップ中のミクロ流体インライン反応流路の数によって予め決められている。それぞれの液体を吐出する(または、液体吐出)ヘッドには、調製されたサンプルを含む液体含有リザーバ部と、液体含有リザーバ部と流体的に連結する吐出部と(必要なら、対応する吐出ポートがある液体リザーバ部と連結する液体経路とともに)、吐出ポートに隣接して提供されるエネルギー発生機構とが提供される。この構成は、液体含有部分に残っている調製されたサンプルのサンプル液滴を個々に吐出させることによって調製されたサンプルの大規模な分割を可能にする。
上記説明されたように、サンプルが調製されかつサンプル液滴が液体吐出機構によって繰り返し吐出された後で、約1-25pl(または他の適切な体積)であり得るサンプル液滴は、ミクロ流体チップで分析される。特に、ミクロ流体インライン反応流路は、サンプルの連続したサンプル液滴を(例えば、漏斗、および/または、ミクロ流体ポートを経由して)を受け取り、サンプル液滴は自動化された方法で分析される。全サンプル液滴体積(例えば、ミクロ流体インライン反応流路のミクロ流体ポート中で一緒に受け取られたような吐出されたサンプル液滴の合計)は、約3ピコリットルから約100ナノリットルの範囲の体積を持ち得る。分析は、増幅および/または検出試薬を(チップの試薬集合領域中で)混合する工程と、ゲノム物質を(チップの増幅領域で)増幅する工程と、増幅した生成物を(チップの検出領域で)検出する工程と、および/または、ゲノム物質を(チップのマトリックス分析領域で)マッピングする工程とを含む。
サンプル液滴は、ミクロ流体インライン反応流路中に直接吐出することができる。さらに、サンプル液滴が入口と流路を含む少なくとも1つのミクロ流体ポートに吐出され、かつミクロ流体インライン反応流路(例えば、図2参照)に導くことは本発明の範囲である。本発明のこの例示の実施例では、サンプル液滴は、ミクロ流体ポートの入口に向かって吐出され得る。この入口は、吐出されたサンプル液滴(例えば、吐出されたサンプル液滴よりかなり大きい)を受け取るために適切な大きさにされている。ミクロ流体ポート流路、および/または、ミクロ流体反応流路などは、それぞれが便利なように漏斗形を持つことができる。本発明の少なくとも1つの例示の実施例では、サンプル液滴を受け取るシステム(例えば、ミクロ流体インライン反応流路、および/または、ミクロ流体インライン反応流路に通じるミクロ流体ポート)は、吐出ヘッド(例えば、カートリッジ中に含まれる吐出ヘッド)によって吐出されたゲノム物質を含むサンプル液滴の少なくとも一部を受けるように構成されている。本発明の他の少なくとも1つの例示の実施例では、ポートの入口は、ミクロ流体ポート流路の大きさの10倍である。本発明の更なる少なくとも1つの例示の実施例では、ミクロ流体ポートへの入り口の最も広い直径は、例えば、1mmであり、ポート流路の直径は、例えば100μmである。
通常、上記説明されたように、ミクロ流体インライン反応流路は、例えば、サンプル液体のためのベースを提供する水ベースの液体を含むことができる。また、ミクロ流体インライン反応流路の液体は、有機ベースの液体、例えば、約60ポイズのシリコーン油であり得る。本発明の少なくとも1つの例示の実施例では、サンプル液滴は繰り返しミクロ流体インライン反応流路に吐出され、スペーサがサンプル液滴を分離する。他の少なくとも1つの例示の実施例では、空気がサンプル液滴を分離する。更なる少なくとも1つの例示の実施例では、鉱油、あるいは他の有機ベースの液体または溶媒または同様物などの疎水性物質が、ミクロ流体インライン反応流路中の前のサンプル液滴、または、次のサンプル液滴から各サンプル液滴を取り囲んで分離するために各サンプル液滴間のバッファースペーサとして使用される。さらに、本発明の少なくとも1つの例示の実施例の分子診断装置のミクロ流体流路の内壁に、サンプル液滴間の相互汚染を減少するまたは防ぐために、疎水性コーティングを提供できる。上記説明したように、他の少なくとも1つの例示の実施例では、例えば、サンプル・プラグ(例えば、DNAサンプルプラグ)の移動を生成する動電学的な力の電気浸透圧成分は、プラグ中のゲノム物質の拡散を防ぐまたは低減する。言い換えれば、ミクロ流体中の固有の動きにかかわらず、ミクロ流体インライン反応流路液体とバッファースペーサ(例えば、油あるいは空気)の間の疎水性/親水性の差は、ミクロ流体インライン反応流路に沿ったその移動の間にプラグ(例えば、DNAサンプルプラグ)中で単一DNA分子がバッファスペーサまたは隣接する液滴またはプラグと混合せずに保たれることを可能にする。
図4は、限定無しに試薬集合と1つのミクロ流体インライン反応流路を含むミクロ流体チップの増幅領域の例を示す。もちろん、多くのミクロ流体インライン反応流路および/または互いに平行に走るサブ流路は、本発明の範囲内である。ミクロ流体チップにおいて、ミクロ流体インライン反応流路(5)中にあるそれぞれのサンプル液滴(8)は、例えば、合流点(10)(例えば、T形状をしている合流点)で、増幅試薬(例えば、プライマー、ヌクレオチド、ポリメラーゼなど)とオープションの検出試薬(例えば、検出可能な試薬、例えば、標識、蛍光プローブ、インターカレータなど)を含むプライマープラグと混合されてサンプルプラグを形成するように、さらに調製される。当業者は、どの増幅試薬が各サンプル液滴と混合されるべきか、およびどんな試薬濃度が使用されるべきを認識している。例えば、増幅試薬は、通常、ポリメラーゼ、dNTP、マグネシウム、バッファー、プライマーまたは1組のプライマーを含んでいる。また、当業者は、使用されるべきプライマーあるいはプライマー対を決定することができる;例えば、PCR法が実行される場合、1つのプライマー対が適切であるだろう。対照的に、波形プロファイリング分析が実行される場合、波形プライマーが適切であるだろう。そのようなプライマーの設計と選択は当技術分野で知られている。さらに、検出試薬とそのような試薬を直接的にまたは間接的に増幅されたDNAを生成物をラベルするために使用する方法は周知である。
少なくとも1つの本発明の例示の実施例の分子診断装置は、(A)DNAがミクロ流体インライン反応流路によってサンプル液滴として受け取られることを可能にする、(B)試薬集合領域で増幅反応成分および/または検出成分を含むプライマープラグとサンプル液滴を混合することによって、サンプルプラグを形成する、(C)DNAサンプルプラグが増幅領域(温度制御された第1の領域)を通ってミクロ流体インライン反応流路に沿って進むとき、DNAの増幅を実現する、および、(D)DNAサンプルプラグが検出領域を通り抜けるとき、増幅されたDNA生成物の検出を容易にする、ように設計されている。
本発明はDNAサンプル中に存在するゲノム情報をマッピングすることができる。そのようなマッピングは、(1)上に概説された検出工程の使用による汚染している微生物の部分的な特性(例えば、属、種)に対応した詳しい情報に関する必要性または願望の結果として、あるいは、(2)上に概説された検出工程の利用の如何にかかわらず汚染する微生物を特徴付ける方法として起こることが想定される。そのようなマッピングは、本発明のデバイスの少なくとも1つの例示の実施例のチップのマトリックス分析領域中で起こることがさらに想定される。マッピングの戦略は、直接線形解析(「DLA」;参照チェン他(2004)「ミクロ流体ストレッチングおよび蛍光部位−特別なタグの単一分子検出を用いたDNAマッピング」Genome Res.14(6):1137-46、その全体を引用して本明細書に合体する)として知られている最近報告された技術を改良する。
例えば、発光層で光子発生器コンポーネント(「PGC」)は、少なくとも2つの異なる波長(例えば、WV.IとWV.II)の光子を発生させる、その波長の少なくとも1つ(例えば、WV.II)は2本の異なるビーム(例えば、WV.IIaとWV.IIb)に分けられる(チェン他(2004)の概説を参照);そのような様々な波長とビームでそのような光子を作り出す方法と装置は当技術分野で知られている。PGCは、本発明の少なくとも1つの例示の実施例のマトリックスチップを含むガラス基板に埋め込まれ、「光導体」は、ミクロ流体のDNAを伸ばすミクロチップ(「直線のDNAミクロ流路」)のミクロ流路中で少なくとも2つの正確な位置に向かって光子ビームを向けるように提供することができる。
ミクロ流体のDNAを伸ばすミクロチップ(「DNAストレッチチップ」)では、配列の特定色素(すなわち、蛍光標識)および非特定色素(すなわち、蛍光標識)と結合した各DNA分子(例えば、二本鎖の)は、「ポストフィールド」と「漏斗」を通って移動し、そのプロセスで、1つのDNA分子が、一度に光の様々な光線と波長がDNA分子に焦点を合わせるミクロ流路(直線状DNAミクロ流路)を通って進みむように、線状化あるいは伸ばされる。本発明の少なくとも1つの例示の実施例では、直線状DNAミクロ流路の幅は5μmである。本発明の他の少なくとも1つの例示の実施例では、可視光が光の形態である。
少なくとも1つの例示の実施例では、本発明の光子検出器(例えば、光電検出器、光検出器、光子計数管)の部品(「PDC」)は、比較的低温で作動してかつガラス基板上に形成または成長している、少なくとも1つの3次元(3D)フォトニック結晶と、少なくとも1つの電界放射トランジスタ(FET)(例えば、ガラス基板上に形成された薄膜トランジスタ(TFT)(例えば、TFTがシリコン薄膜を有し、トランジスタがこの薄膜層を使用して製造されている)とを含む。更なる少なくとも1つの例示の実施例では、FET以外の適切なタイプのトランジスタを使うことができる。た、少なくとも1つの例示の実施例では、PDCは検出層とも呼ばれる。少なくとも1つの例示の実施例では、光子検出器はデジタル光子検出器である。本発明の他の少なくとも1つの例示の実施例では、ガラスは基板であるが、本発明に必要な光学的性質を提供する他の互換性なある基板(例えば、透明プラスティック)もまた想定される。例えば、いくつかのレビュー記事が、本発明の少なくとも1つの例示の実施例のチップにおいて役に立つ複数の基板のタイプについて言及している(例えば、モーゲンセン他(2004)のElectrophoresis25:3498-512とシーアとホワイトサイド(2003)のElectrophoresis24:3563-76が参照される)。
分子診断装置のマトリックス分析領域
少なくとも1つの例示の実施例には、図7〜11に示されたように、ユニットの光子発生器コンポーネント(PGC)と光子検出器コンポーネント(PDC)は光学フィルタと統合されたマイクロキャピラリー導波管と記載されている。製造中に、1つの波長光学フィルターがマイクロキャピラリーサンドイッチの半分中に組み込まれる。これによってマイクロキャピラリー検出チューブに極めて近い位置に光検知器を配置することが可能になり、蛍光放射スペクトル検出の光学的効率を増加させる。本発明の少なくとも1つの例示の実施例に記載された装置に対する有利な費用の点からも、マイクロキャピラリー製造素材を光学フィルター素材と一緒にすることで(即ち、同じものである)製造にかかる費用が抑えられる。
Claims (40)
- ゲノム物質を単離するように構成されたカートリッジであって、
反応チャンバーと、
前記反応チャンバー内に配置され、ゲノム物質を含むサンプルの少なくとも一部と結合してから前記一部を解放するように構成されている、少なくとも1つの結合解放基板と、
を有することを特徴とするカートリッジ。 - 前記基板は、電荷切替材料を含むことを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記サンプルの少なくとも一部の結合および解放が、電圧に応じていることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記サンプルの少なくとも一部の結合および解放が、前記基板と接触する流体のイオン成分の差違に応じており、前記サンプルが前記流体を含んでいることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記サンプルの少なくとも一部の結合および解放が、前記基板と接触する流体のpHの差違に応じており、前記サンプルが前記流体を含んでいることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記基板は、粒子またはビーズからなることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記基板は、磁性体または常磁性体であることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記基板が前記反応チャンバーの内部表面に縛り付けられていることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- 前記基板から解放されたサンプルの少なくとも一部の体積は、前記サンプルの体積から減っていることを特徴とする請求項1に記載のカートリッジ。
- ゲノム物質を含むサンプルを送出するように構成されたカートリッジであって、
ゲノム物質の分離および方向付けシステムと、
吐出ヘッドとを有し、
前記吐出ヘッド中のチャンバは、前記ゲノム物質の分離および方向付けシステムからのゲノム材料を含むサンプルの少なくとも一部を受け取るように構成され、
前記吐出ヘッドは、前記カートリッジからの前記受け取られたサンプルの少なくとも一部を吐出されたサンプル液滴として排出することを特徴とするカートリッジ。 - 前記吐出ヘッドが熱エネルギー発生器によって提供される熱エネルギーを使用することを特徴とする請求項10に記載のカートリッジ。
- 前記吐出ヘッドがピエゾジェットシステムであることを特徴とする請求項10に記載のカートリッジ。
- ゲノム物質を単離するように構成されたカートリッジであって、
反応チャンバーと、
前記反応チャンバー内に配置され、電圧に応じてゲノム物質を含むサンプルの少なくとも一部と結合してから前記一部を解放するように構成されている、少なくとも1つの結合解放基板と、
ゲノム物質の分離および方向付けシステムと、
吐出ヘッドとを有し、
前記吐出ヘッド中のチャンバは、前記ゲノム物質の分離および方向付けシステムからのゲノム材料を含むサンプルの少なくとも一部を受け取るように構成され、
前記吐出ヘッドは、前記カートリッジからの前記受け取られたサンプルの少なくとも一部を吐出されたサンプル液滴として排出することを特徴とするカートリッジ。 - 前記基板は、電荷切替材料を含むことを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記基板は、粒子またはビーズからなることを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記基板は、磁性体または常磁性体であることを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記基板が前記反応チャンバーの内部表面に縛り付けられていることを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記基板から解放されたサンプルの少なくとも一部の体積は、前記サンプルの体積から減っていることを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記吐出ヘッドが熱エネルギー発生器によって提供される熱エネルギーを使用することを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 前記吐出ヘッドがピエゾジェットシステムであることを特徴とする請求項13に記載のカートリッジ。
- 請求項1、10、および13のいずれか1項に記載の少なくとも1つのカートリッジと、
少なくとも1つのミクロ流体チップとを有し、
前記ミクロ流体チップは、少なくとも吐出されたサンプル液滴の一部を受け取るように構成されており、
前記吐出されたサンプル液滴は、前記カートリッジから吐出されたいくつかの液滴であり、
前記ミクロ流体チップは、前記吐出されたサンプル液滴を受け取るための少なくとも1つのミクロ流体インライン反応流路を含むことを特徴とする分子診断装置。 - 前記カートリッジの前記吐出ヘッドは、前記ミクロ流体チップの前記ミクロ流体インライン反応流路中における制御された全液滴体積を達成するための繰返しパルス速度で、連続して複数の液滴を形成するように繰返しパルスで駆動されることができることを特徴とする請求項21に記載の分子診断装置。
- 前記繰返しパルス速度が、約1kHzから約100kHzの範囲であることを特徴とする請求項22に記載の分子診断装置。
- 前記繰返しパルス速度が、約50kHzであることを特徴とする請求項23に記載の分子診断装置。
- 前記吐出されたサンプル液滴が、約1ピコリットルから約25ピコリットルの範囲の体積であることを特徴とする請求項21に記載の分子診断装置。
- 前記吐出されたサンプル液滴が、約3ピコリットルの体積であることを特徴とする請求項25に記載の分子診断装置。
- 前記全液滴の体積が、約3ピコリットルから約100ナノリットルの範囲であることを特徴とする請求項22に記載の分子診断装置。
- 前記ミクロ流体チップは、更に、DNA生成物の増幅のために温度制御された第1の領域内の増幅領域と、温度制御された第2の領域内の検出領域とを有し、
増幅されたDNA生成物の検出が、2つ以上の温度で行うことができることを特徴とする請求項21に記載の分子診断装置。 - 前記分子診断装置は、更に、マトリックス分析領域を有することを特徴とする請求項21に記載の分子診断装置。
- カートリッジによって吐出されたゲノム物質を含むサンプル液滴の少なくとも一部を受け取るように構成されたサンプル液滴の受け取りシステムと、
マトリックス分析領域とを有し、
前記マトリックス分析領域は、
放射体の放射波長を放射する放射体層と、
フィルタ層と、
検出層とを有することを特徴とするミクロ流体チップ。 - 前記フィルタ層は、蛍光の波長を通過してかつ前記放射体の放射波長を遮断する、光学フィルターのドープされたガラスを含むことを特徴とする請求項30に記載のミクロ流体チップ。
- 更に、DNA生成物を増幅するために温度制御された第1の領域内の増幅領域を通るゲノム物質を含むサンプルを流すように構成されている、少なくとも2つの流路と、
DNA生成物の蛍光の開始のために温度制御された第2の領域内の検出領域とを有し、
増幅されたDNA生成物の検出が2つ以上の温度で行えることを特徴とする請求項30に記載のミクロ流体チップ。 - 請求項1、10、および13のいずれか1項に記載の少なくとも1つのカートリッジと、
請求項30に記載のミクロ流体チップとを有し、
前記カートリッジは、前記ミクロ流体チップの前記サンプル液滴の受け入れシステムにゲノム物質を含むサンプル液滴を吐出することを特徴とする分子診断装置。 - 前記マトリックス分析領域が更に2つ以上のユニットを含み、各ユニットは、少なくとも1つの光子発生器コンポーネントと、DNAストレッチチップと、少なくとも1つの光子検出器コンポーネントとを含むことを特徴とする請求項33に記載の分子診断装置。
- 前記少なくとも1つの光子検出器コンポーネントは、ポルフィリン・ゲート材料を含むことを特徴とする請求項34に記載の分子診断装置。
- 前記少なくとも1つの光子検出器コンポーネントは、3つの薄膜トランジスタを含むことを特徴とする請求項34に記載の分子診断装置。
- 前記分子診断装置は、携帯できることを特徴とする請求項33に記載の分子診断装置。
- 前記分子診断装置は、手持ちサイズであることを特徴とする請求項37に記載の分子診断装置。
- サンプル中のゲノム物質を特徴付ける方法であって、
(a)カートリッジでサンプル中のゲノム物質を単離する工程と、
(b)前記カートリッジ中の液体吐出機構からミクロ流体チップのサンプル液滴の受け取りシステムに少なくとも1つのサンプル液滴を吐出する工程と、
(c)前記サンプル液滴中のゲノム物質を検出する工程と、
(d)前記サンプル液滴を分析して存在する前記ゲノム物質を特徴付ける工程と、を有することを特徴とする方法。 - 前記サンプル液滴を分析する工程は、サンプル中の前記ゲノム物質から検出されたバーコードを、知られているバーコードのデータベースと比較する工程を含むことを特徴とする請求項39に記載の方法。
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