JP2009501047A - 薬物の経皮放出のための能動システム用のゲッタ素子 - Google Patents

Abstract

薬物の経皮的放出のための能動システム（３０）の内側で有機分子を収着するための、水の存在下でのこれらの有機分子に起因するこれらのシステムの電子部品の腐食を回避するのに好適なゲッターシステム（２０）が示される。

Description

本発明は、薬物の経皮放出のための能動システム用のゲッタ素子に関する。

薬物の経皮放出のためのシステムは、術後痛、循環器疾患または糖尿病等、薬物の患者への定期的な投与を必要とする全身状態、機能障害または疾病の治療に用いられている。これらのシステムは、本質的に、一般的にはゲル中のサスペンションの形態の、投薬すべき薬物を内側に有するポリマー材料の外皮からなる。外皮表面の一部は、薬物透過性のプラスチック材料で構成されており、外皮のこの部分を患者の皮膚に（例えば腕の上に）接着することにより、薬物が皮膚上に放出され皮膚自体により吸収され、続いて血流に入る。

９０年代初頭に現れた最初の経皮システムは、薬物放出が皮膚による吸収の速度によってのみ決定される、いわゆる受動型のものであった。これらのシステムは、薬物流（そして結果として単位時間でのその投薬量）の制御が不可能であること、および、予め決めた持続時間および予め決めた間隔のみのための、または患者の要求のみによる、逆により適切な投与様式である場合がある、間欠的な投与を有することが不可能であることという実情等の多くの欠点を有する。

従って、薬物を放出するためのより最近の能動システムとしては、イオノフォアシス、すなわち、電界効果下でのイオン形態での薬物の運搬に基づくものが導入されてきた。この種の素子の例が図１に図式的に示され、システムＴは、薬物が分散されるゲルＨが内側にある外皮Ｐで形成されており、該システムはまた、バッテリーＢによって給電され２つの電極ＥおよびＥ’の極性を制御するマイクロコンピュータＭＣを含み、該バッテリーは好ましくはリチウム型である。電極が給電されていないときは、薬物に対応するイオンの皮膚へ向かう流れは存在せず、一方、マイクロコンピュータが電極に給電する場合には、薬物に対応するイオンＦ⁺が、皮膚に向かって外皮の透過性部分を強制的に通過する；系を中性に保つために、第２の電極では皮膚から食塩溶液の容器に向かうナトリウムイオン、Ｎａ⁺の通路が存在する。図面は、薬物に対応するイオンが能動的に荷電される場合を示すが、システムは負電荷のイオン、Ｆ^-で動作し、さらにこの場合には皮膚から経皮システムへの塩化物イオンＣｌ^-の運搬を通じて平衡状態になっている。マイクロコンピュータは、薬物の時限放出のためにプログラムできる；該システムはまた、患者の要求に応じて薬物を放出するためにプッシュボトム（push-bottom）（図示しない）を含むことができる。

能動経皮システムでは、バッテリーが、バッテリーの加工のプロセスの必須成分であるジメトキシエタン（以下でＤＭＥとも示される）を放出し、一部がその内側に捕捉されたままになるという問題が認められてきた。水とともにこの化合物は常にこのシステム内に存在し、電気部品を攻撃する腐食性溶液を形成し、従って、やがてシステムの機能性の損失を招来する。他の酸成分は、外皮を形成するポリマー材料自体；例えば、外皮を作るために一般的に採用される材料はＳｕｒｌｙｎ（Ｓｕｒｌｙｎは、Ｄｕ Ｐｏｎｔ社，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡの登録商標である）、コポリマーエチレン／（メタ）アクリル酸の混合物、ポリエステルまたはナイロン等の他のポリマー、金属塩の電荷を含むものによって放出でき、経皮システムの実用条件において、Ｓｕｒｌｙｎは電気部品の腐食の問題に寄与する少量の酢酸をいずれの場合にも放出することが観測されてきた。

バッテリーによって有機成分が放出されるという問題は、一般的には（必ずしも本願の分野でなく）、例えば特許出願ＥＰ １．１１５．１６８ Ａｌ号により公知であり、この文献の教示に従い、シリカ、アルミナ、酸化チタンまたはポリマーの多孔質固体粒子等の、有機化合物の収着のための材料をバッテリーの内側で導入することによって問題を解決できる。この溶液の問題は、まず第１に、バッテリー加工が複雑であること；加えて、ＤＭＥ等（バッテリー操作のために必要である）の電解質の有機成分が連続的に取出されないようにするために、この場合の収着材料は、自身の過熱が原因であるバッテリーの故障の結果としてのみ溶解する有機化合物に対して不透過性の材料の層で被覆されていることである。これにより、この溶液は、バッテリーにより通常の操作条件下、すなわちバッテリーの温度が予測値を超えない場合で放出されるＤＭＥ量を、少量ではあるが吸収するのに非効率的であり、従って、言及した特許出願において記載される型のバッテリーは、薬物の経皮放出のための能動システムの上記の問題を解決しない。

本発明の目的は、上記の問題の解決を提供することである。

この１つのまたは他の目的は、薬物の経皮放出のための能動システム用のゲッタ素子に係る本発明に従って実現され、該ゲッタ素子は、活性炭と、有機分子透過性であるが固体粒子を保持可能である少なくとも第１の壁とからなり、前記第１の壁が、固体粒子を保持可能な第２の壁に連結していることによって、前記第１の壁と前記第２の壁との接続によりもたらされるアセンブリが活性炭を収容するのに適切である。

本発明は、図面を参照して以下で説明されよう。

図１は、先行技術に従った薬物の経皮放出のための能動システムを図式的に示す。

図２は、本発明に従った可能なゲッタ素子の分解図を示す。

図３は、図２の本発明のゲッタ素子を含む、図１のものと同様のシステムを示す。

そして図４は、本発明のゲッタ素子の代替の態様を含む経皮システムを示す。

図１は、先行技術に関連して既に説明した。

図２は、本発明に従ったゲッタ素子の第１の可能な態様を示す。この態様において、素子２０は、２つのシートで形成された外皮２１内に構成され、第１のものは、有機分子透過性であるが粒子を保持可能である第１の壁２２を形成し、第２のものは、第２の壁２３を形成する。２つのシートは、ハッチング領域として図面中で特定される辺縁ゾーン２４で互いに連結しており、活性炭２５は外皮内に収容されている。２つのシートは、ジメトキシエタンまたは有機酸等の小有機分子に関する十分な透過性を有する連続ポリマーであることができる。しかし好ましくは、前記のシートは、ポリマー繊維の通常または不織のいずれかの布帛で構成され、例えば、ポリオレフィン繊維（例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレン）で構成される不織布、ＰＥＴ等のポリエステル、またはテフロン（登録商標）（テフロン（登録商標）は、Ｄｕ Ｐｏｎｔ社の登録商標である）の２つのシートを使用することが可能である。ゾーン２４における２つの壁２２および２３の接合は接着剤により得ることができるが、好ましくはヒートシールにより得られ、この場合、これらの溶着を有利にするためには、２つのシートは好ましくは同じ材料で構成される。

代替の態様（図示していない）において、外皮は、有機分子透過性の壁（例えば、上記の壁２２のものと同様のシート）と、透過性壁のものよりも大きい厚さを有するポリマーシートであることができる不透過性壁、またはアルミニウム等の金属シートとを接合することにより形成でき、この場合、不透過性壁は、活性炭を格納するためのカップとして形成できる。

本発明のために有用な活性炭は、単純なものであり、追加的な物質は浸漬されておらず、この種の炭は、例えば、Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡのＣ^*Ｃｈｅｍ社によりＣｈｅｍｓｏｒｂ １０００の名称で、または、Ｆｅｌｕｙ，ベルギーのＣｈｅｍｖｉｒｏｎ Ｃａｒｂｏｎ社により販売されている。

素子内に収容される活性炭の量は経皮システムの要求寿命に左右され、例えば、製造と実際の使用との間の保存時間を含めてシステムの寿命約３年を確保するために、少なくとも５０ｍｇの活性炭が必要であることが加速試験で観測されてきた。

本発明のゲッタ素子は、経皮システムの外皮の内側の任意の場所に位置することができる。しかし、ゲッタ素子は、好ましくは、イオン流が皮膚からおよび皮膚に向かって生じるような部品から離れた領域におけるシステムの外皮に固定されている。図３は、この所望の態様を示し；経皮システム３０は、薬物が懸濁されているゲル３２を内側に有する外皮３１、および図１を参照して既に説明したような電子部品を含み；加えて、システムは、少なくとも、ゲル３２と接触する有機分子透過性の壁２２とともに、イオン種運搬のための電極から離れた外皮３１の内部表面の一部に接着するゲッタ素子２０を含む。

図３のシステムの加工を考慮し、ゲッタ素子２０は、好ましくはヒートシールによって外皮３１の内部壁に接着され；この場合、少なくとも、外皮、とりわけ成形外皮２１の内部壁に固定されるように設計されたシートは、外皮３１とのヒートシール性の機能で選択される材料で構成される：例えば、外皮３１が、エチレンとのコポリマーを含むＳｕｒｌｙｎで構成されている場合、壁２３のシートはポリオレフィンで構成できる。

図４に示される経皮システムの代替の態様において、ゲッタ素子は別個の成分ではなく、システム自体の中に一体化され、そして最終システムの製造ステップにおいて加工される。経皮システム４０のこの態様において、ゲッタ素子４１は、有機分子透過性であるが固体粒子を保持可能である第１の壁４２からなり、その周囲がシステム４０の外皮４３の内部表面に直接固定されることによって、この場合、外皮４３の一部がまた、ゲッタ素子の第２の壁を形成し；これにより形成されたポケット内には格納された活性炭４４が存在する。

この第２の態様は、例えば、外皮４３の形成用のポリマーシートのごく一部に活性炭の粉末を配置することによって、および、活性炭が存在する領域を完全に包囲する閉じた線に沿って、上記の要求される特徴を有する壁４２を形成するように設計されたシートの周囲を固定することによって、加工できる。代替においては、支持体（例えば金属のもの）であってその上部に最終ゲッタ素子のものと同様の形状およびサイズの凹部を有するものを使用すること；壁４２を形成することになるシートを前記の凹部内に置いて接着させること；所望量の活性炭を、前記のシート上の、凹部に対応する領域内に注ぐこと；前記のシートの周囲部分を外皮４３の形成用のポリマーシートに接着させ、接着剤またはヒートシールにより２つのシートを固定すること；そして最後に前記の支持体を除去すること、が可能である。図４に示すシステムを得るための他の一連の操作は当業者に明らかとなろう。次に、これにより得られる「一体化」ゲッタ素子を伴う外皮４３が、経皮システムの製造の後続ステップのために採用される。この場合でもまた、壁４２および外皮４３の形成を目的とするシートの間の連結は、好ましくはヒートシールにより行われ、そして続いて外皮４３用の材料および壁４２を形成するシートは、上記の目的に好適な方法で選択されることになる。

図１は、先行技術に従った薬物の経皮放出のための能動システムを図式的に示す。 図２は、本発明に従った可能なゲッタ素子の分解図を示す。 図３は、図２の本発明のゲッタ素子を含む、図１のものと同様のシステムを示す。 図４は、本発明のゲッタ素子の代替の態様を含む経皮システムを示す。

Claims (9)

1. 薬物（３０；４０）の経皮放出のための能動システム用のゲッタ素子（２０；４１）であって、活性炭（２５；４４）と、有機分子透過性であるが固体粒子を保持可能である少なくとも第１の壁（２２；４２）とからなり、前記第１の壁が、固体粒子を保持可能な第２の壁（２３；４３）に連結していることによって、前記第１の壁と第２の壁との接続によりもたらされるアセンブリが活性炭を収容するのに適切である、ゲッタ素子。
2. 前記第１の壁が、連続ポリマーシートで構成されている、請求項１に記載のゲッタ素子。
3. 前記第１の壁が、ポリマー繊維の織布または不織布で形成されている、請求項１に記載のゲッタ素子。
4. 前記第１の壁を構成するための材料が、ポリオレフィン、ポリエステルまたはテフロン（登録商標）のシートまたは繊維から選択される、請求項２または３に記載のゲッタ素子。
5. 前記第１および第２の壁が、ヒートシールにより互いに固定されている、請求項１に記載のゲッタ素子。
6. 前記第２の壁（２３）が、連続ポリマーシート、連続布帛または連続不織布として形成されている、請求項１に記載のゲッタ素子（２０）。
7. 前記第２の壁が、薬物の経皮放出のためのシステムの外皮（４３）の内部表面の一部である、請求項１に記載のゲッタ素子（４１）。
8. 請求項７に記載のゲッタ素子を製造するための方法であって：薬物の経皮放出のためのシステムの外皮（４３）の形成を目的とするポリマーシートの一部の上に活性炭（４４）の粉末を設置するステップ；および、活性炭が存在する領域を完全に包囲する閉じた線に沿って、有機分子透過性であるが粒子を保持可能なシートを固定するステップを含み、この後者がゲッタ素子の第１の壁（４２）を形成する、方法。
9. 請求項７に記載のゲッタ素子を製造するための方法であって：最終ゲッタ素子のものと同様の形状およびサイズの凹部を自身の上側部分に有する支持体を配置するステップ；前記凹部内に、有機分子透過性であるが粒子を保持可能なシートであってゲッタ素子の第１の壁（４２）を形成するように設計されているものを置いて接着させるステップ；所望量の活性炭（４４）を、有機分子透過性であるが粒子を保持可能な前記シート上の凹部に対応する領域内に注ぐステップ；有機分子透過性であるが粒子を保持可能な前記シートを、活性炭が存在する領域を完全に包囲する閉じた線に沿った外皮（４３）の形成を目的とするポリマーシートに固定するステップ；ならびに前記支持体を除去するステップを含む、方法。

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