JP2009501018A - バクテリオファージ及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
。にきびに対する抗生物質の使用を上回って出現する問題が漸増しているが、この場合、治療は長期間、いくつかの症例では2〜3年まで継続する。問題は2つに分けられる。第一に、にきび療法に関するそれらの効能低減という結果を伴う世界的な抗生物質耐性アクネ菌の出現である。第二のそしておそらくはより重要なのは、患者の皮膚上の片利共生的ミクロフローラ、主にコアグラーゼ陰性ブドウ球菌及びコリネバクテリアにおける抗生物質耐性遺伝子プール漸増の選択である。これらの耐性遺伝子は、関連種、例えば黄色ブドウ球菌(これは病院及び共同体環境における主要な日和見病原体である)に水平移動され得る。したがってにきびの治療に用いられる場合、延長された治療期間に亘って抗生物質の使用を制限するあらゆる努力が必要とされる。にきびのための抗生物質療法を売り込むための認可を得ることは、特に困難になってきている。
広範な特異性又はより大きな感染能力を有するファージを産生するための遺伝子操作法により、ファージにおけるより大きな毒性が人工的に誘導され得る、ということも示す。バイオフィルム形成を特徴としないアクネ菌についての記述はない。
Bacterial Infections. Poster presentation on April 24, 1999 at the 53rd Annual Eastern Colleges Science Conference, Sacred Heart University, Fairfield CT;Jedrzkiewicz B. and Davis M.A. (2000) Combating the Antibiotic Resistance Crisis: Therapeutic Use of Bacteriophages (Viruses) for Treating Acne, A Bacterial Disease. Poster presentation on April 1, 2000 at the 54th Annual Eastern Colleges Science Conference, Wagner College, Staten Island NY;Hany C. et al., (2001) The Use of Bacteriophage to Treat Acne, A Bacterial Disease. Poster presentation on March 31, 2001 at the 55th Annual Eastern Colleges Science Conference, Wilkes University, Wilkes-Barre PA;Armack S. et al. (2002) Bacteriophage Therapy For The Treatment Of The Bacterial Disease Acne. Poster presentation on April 27, 2002 at the 56th Annual Eastern Colleges Science Conference, Niagara University, Niagara NY;Aminti K. et al. (2003) Bacteriophage Therapy For The Disease Acne: Identification And Purification Of Candidate Bacteriophage. Poster presentation on April
12, 2003 at the 57th Annual Eastern Colleges Science Conference, Ithaca College, Ithaca NY;Geronimo J. et al (2004) Bacteriophage Therapy For the Skin Disease
Acne. Poster presentation on April 2, 2004 at the 58th Annual Eastern Colleges Science Conference, Manhattan College, Riverdale NY)。このようなファージの特異的特性に、又は特異的ファージ単離物に関連した開示はなされていない。
後述されるように特徴付けられるファージから選択される:103609;103672及び1894。
列を含む。
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF1と少なくとも63%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF2と少なくとも91%、95%、又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF3と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF4と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF5と少なくとも89%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF6と少なくとも92%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF7と少なくとも96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF8と少なくとも94%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF9と少なくとも95%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF10と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF11と少なくとも93%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF12と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF13と少なくとも99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF14と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF15と少なくとも93%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF16と少なくとも94%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF17と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF18と少なくとも67%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF19と少なくとも80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF20と少なくとも88%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF21と少なくとも86%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF22と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF23と少なくとも98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF24と少なくとも93%、95%又
は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF25と少なくとも87%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF26と少なくとも63%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF27と少なくとも80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF28と少なくとも78%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF29と少なくとも66%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;及び/又は
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF30と少なくとも87%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列
のうちの1つ又は複数のDNA配列を含み得る。
的断片のサイズは、全長配列のサイズの少なくとも30%、さらに好ましくはそのサイズの少なくとも40%、さらに好ましくはそのサイズの少なくとも50%、さらに好ましくはそのサイズの少なくとも60%、70%、80%、85%、90%又は95%である。
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF1と少なくとも63%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF2と少なくとも91%、95%、又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF3と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF4と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF5と少なくとも89%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF6と少なくとも92%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF7と少なくとも96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF8と少なくとも94%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF9と少なくとも95%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF10と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF11と少なくとも93%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF12と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF13と少なくとも99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF14と少なくとも91%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF15と少なくとも93%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF16と少なくとも94%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF17と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF18と少なくとも67%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF19と少なくとも80%、90%、
95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF20と少なくとも88%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF21と少なくとも86%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF22と少なくとも97%、98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF23と少なくとも98%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF24と少なくとも93%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF25と少なくとも87%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF26と少なくとも63%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF27と少なくとも80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF28と少なくとも78%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF29と少なくとも66%、70%、80%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列;及び/又は
配列番号3、配列番号4、又は配列番号5のORF30と少なくとも87%、90%、95%又は99%の配列同一性を有するDNA配列
のうちの1つ又は複数のDNA配列を含み得る。
候は、顔面上の可視的な印、例えば丘疹(直径5mm未満の小隆起紅斑)、浅在性膿疱及び深在性病変(直径5mmより大きい結節及び膿疱)を包含する。深在性病変は、瘢痕をもたらし得る。
a)皮膚表面から細菌の試料を獲得すること、
b)プロピオニバクテリアを溶解するバクテリオファージを試料から単離すること、
c)バクテリオファージを単離して、当該バクテリオファージが少なくとも1つのアクネ菌株を溶解することが可能か否かを判定すること、
d)バクテリオファージを試験して、当該バクテリオファージが非アクネ菌株を溶解することが可能か否かを判定すること、
e)バクテリオファージを試験して、当該バクテリオファージがアクネ菌株中で溶原性を維持することが可能か否かを判定すること、及び
f)工程(c)、工程(d)及び工程(e)においてアクネ菌を溶解することが可能であり、そしてアクネ菌でない任意の細菌を溶解することが不可能であり、そして細菌中で溶原性を維持することが不可能であることが示されたバクテリオファージを検出すること
を包含する方法が提供される。
a)アクネ菌をバクテリオファージに曝露し、且つ、細菌が溶解されることを確定すること、
b)アクネ菌でない細菌のうちの少なくとも1つの種をバクテリオファージに曝露し、且つ、細菌が溶解されないことを確定すること、及び
c)バクテリオファージが細菌中で溶原性を維持することが不可能であることを確定すること
を包含する方法が提供される。
法を用いることにより獲得されるか又は同定されるバクテリオファージが提供される。
1. 材料
強化クロストリジウム寒天(RCA;Oxoid CM151(Oxoid Ltd., Basingstoke, UK))
TYG培養液(1%(w/v)トリプトン(Oxoid L42);0.5%(w/v)酵母抽出物(Oxoid L21);0.25%(w/v)グルコース)
トップアガロース(100mlのdH2Oに加え、加熱、融解し、45℃に冷却し、3ml容積に分注し、オートクレーブ処理する0.7gの低融点アガロース)
SM緩衝液(500mlのdH2O中に溶解し、オートクレーブ処理する、2.92gのNaCl;1gのMgSO4・7H2O;25mlの1Mトリス−Cl(pH7.5);0.05gのゼラチン)
2.1 試料採取方法
Leeds General Infirmaryの皮膚科に通院している患者から、スクリーニングに用いられるアクネ菌の菌株及びファージ単離物を得た(アクネ菌NCTC737及びDSM16379を除く)。この方法は、Williamson P. & Kligman A.M. (1965) (J. Invest. Dermatol. 45: 498-503)に記載された方法を基礎にしている。
a)皮膚の表面に滅菌金属環を載せ、くっきりと跡が残る位しっかり押し付ける;
b)環中に洗浄液(75mMリン酸緩衝液(pH7.9))1mlをピペット注入する;
c)滅菌テフロン棒で1分間、皮膚の表面を穏やかに擦る;
d)この洗浄液を滅菌ボトルに移し取り、別の1mlの滅菌洗浄液と取り替える;
e)擦り手順を反復し、次に洗浄液を取り出して、最初の試料とともにプールする;
f)6μg/mlのフラゾリドン(ブドウ球菌の増殖を阻害するが、プロピオニバクテリアの増殖を阻害しない)を含有するRCA上に試料の連続希釈液をプレート化(又はスパイラルプレート)を行い、34℃で7日間、嫌気的にインキュベートする;
g)個々の細菌コロニー又はバクテリオファージプラークを回収し(下記の方法2.2を用いて)、そしてバクテリオファージプラークに関して再画線(細菌)又は下記の方法(「ファージストックの調製−溶解物」)により増殖する。
a)上記のようにファージ含有細菌をプレート化し、24〜48時間インキュベートする;
b)ガラス製パスツールピペットを用いて、ねじ蓋付きバイアル中の1mlのSM緩衝液中に単一プラークからの寒天の2〜3個のプラグを選定する;
c)4℃で保存する。
a)上記のようにファージ含有細菌をプレート化し、24〜48時間インキュベートする;
b)5mlのSM緩衝液をプレートの上に載せ、時々かき回しながら室温で1時間放置する;
c)滅菌チューブ(プラスチック製一般的チューブ又はファルコンチューブ)中に緩衝液をピペット注入し、次にトップアガロースをプレートから擦り取ってチューブ中に入
れる;
d)4℃で10分間、5000rpm超で遠心分離する;
e)上清を取り出して、滅菌濾過(0.2μmフィルター)する;
f)分取して、4℃で保存する。
3.1 アクネ菌バクテリオファージのプレート化
a)70℃水浴中でトップアガロースを融解し、次に44℃に冷却する;
b)卓上型遠心分離機中で10分間、5000rpmでアクネ菌の培養物を遠心分離する;
c)SM緩衝液中でOD600が2.5になるまで細胞を再懸濁する;
d)微小遠心分離管中のファージの分取液(通常5〜10μl)にアクネ菌100μlを付加し、簡単に混合して、次に34℃で15分間インキュベートする;
e)3mlのトップアガロース中にアクネ菌/ファージ混合物を静かにピペット注入して、反転混合する;
f)乾燥RCAプレート上に注いで、回して表面を被覆する;
g)凝固させて、34℃で24〜48時間、嫌気的にインキュベートする。
a)70℃湯浴中でトップアガロースを融解し、次に44℃に冷却する;
b)卓上型遠心分離機中により5000rpmで10分間、アクネ菌の培養物を遠心分離する;
c)SM緩衝液中でOD600が2.5になるまで細胞を再懸濁する;
d)3mlのトップアガロースにアクネ菌100μlを付加し、振盪して混合する;
e)乾燥RCAプレート上に注いで、かき回して表面を被覆する;
f)アガロースを凝固させて、次にプレートを再び15〜20分間乾燥させる;
g)プレート上に5μlの各ファージをスポッティングする;
h)スポットを吸込ませて、34℃で48時間、嫌気的にインキュベートする。
上記の方法を用い、アクネ菌を他の種と置き換えて、細菌の他の種に対してもバクテリオファージ株を試験した。試験した細菌種は、プロピオニバクテリウム・グラヌロサム(Proplonibacterium granulosum)、プロピオニバクテリウム・アビダム(Proplonibacterium avidum)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)及びコリネバクテリウム・ボビス(Corynebacterium bovis)であった。
ボランティアの背中上の天然アクネ菌数は、約106cfu/cm2(「cfu」は「コロニー形成単位」を意味する)であることが既知であった。スクラブ・ウォッシュ試料を、上記方法2.1に記述したようにボランティアの背中から採取した。小分画を取って、開始アクネ菌数(105cfu/cm2)を確定した。アクネ菌を増殖させるために、残りの試料に対し、2×TYG培養液が1:2になるように希釈した(1×最終TYG濃度)。次にこれをTYG中でさらに希釈して、1(原液)〜10-3の範囲の10倍希釈液を得た。各希釈の2つの試料を分取して、6:1のファージ:細胞比でファージ103672を一方に付加し(最終濃度106pfu/ml、「pfu」は「プラーク形成単位」を意味する)、そして対照としてSMを他方に付加した。次にこれらを、34℃で48時間、
嫌気的にインキュベートした。
以下のように、バクテリオファージを溶原性及び重複感染免疫試験に付した。ファージをアクネ菌AT1の層上にスポッティングしてプラークを生じ、これらを、プラーク内の細菌の増殖を可能にするのに十分な時間インキュベートし、このような細菌は、ファージ感染に対する耐性を発現した。耐性は、細菌細胞の表面(例えば受容体)上の変化により、又は内部的に(例えば制限酵素により)発現し得る。しかしながら溶原性は、「重複感染免疫」と呼ばれるプロセスで関連ファージに耐性を付与する。リソゲンにより発現されるレプレッサータンパク質は、取り込みファージが増殖に必要なタンパク質を合成するのを阻止する。レプレッサータンパク質は、細胞中に移入する任意の相同ファージDNAに対して同一機能を正確に遂行して、同様にファージの産生を阻止する。これは、レプレッサーが結合し得るように、移入DNAがリソゲンに関連する場合にのみ起こる。
ローブするサザンブロッティングである。これらの及びその他のこのような方法は、容易に当業者の能力内であって、当業者等は、ファージが溶原性になり得るか否か、したがってそれが本発明の範囲内であるか否かを確実に同定するために、このような方法にどのように接近するかを明らかに理解している。
以下の方法を用いて、バクテリオファージDNAを抽出し、精製した:
a)ファージのプレート溶解物を調製する(10ml)
b)NaClを1Mになるまで、そしてPEG8000を10%(w/v)になるまで付加して、徐々に溶解する
c)氷上で30分間インキュベートして、ファージを沈殿させる
d)4℃で10分間、10,000gで遠心分離することにより、ファージを回収する
e)1mlのSM緩衝液中に再懸濁する
f)等容積のクロロホルムを付加し、30秒間ボルテックスする
g)4℃で15分間、3000gで遠心分離する
h)ファージを含有する上層を滅菌チューブに取り出す
i)プロテイナーゼKを50μg/mlになるまで、そしてSDSを0.5%(w/v)になるまで付加して、56℃で1時間インキュベートする
j)冷却し、次にフェノール:クロロホルムで2回、クロロホルムで1回抽出する
k)2容積のエタノールでDNAを析出させる
l)パスツールピペットを用いて、DNAを1mlの70%(v/v)エタノールに移す
m)12,000gで2分間の遠心分離によりDNAを取り出し、上清を捨てて、TE緩衝液又はdH2O中にDNAを再溶解する。
マークボロドフスキー生物情報学グループ(Mark Borodovsky's Bioinformatics Group)(Georgia Institute of Technology, Atlanta, Georgia)により提供される遺伝子予測プログラムの一ファミリーであるGeneMark(商標)により利用可能なソフトウエアを用いて、いくつかのバクテリオファージ単離物中のオープンリーディングフレーム(ORF)を分析した。ORF分析ツールは、そこでは、以下に記載されるコンピューター計算方法を用いて考え得る遺伝子を同定する発見的手法を用いる:Besemer J. and Borodovsky M. (1999) Nucl. Acids Res. 27: 3911-3920。このプログラムは、インターネットで見出され得る:http://opal.biology.gatech.edu/GeneMark/heuristic#hmm2.cgi
I. ストックしたアクネ菌株に対するバクテリオファージの試験
年齢、起源及び薬剤耐性プロファイルにおけるそれらの多様性に関して選択された21個のアクネ菌株のパネルに対して、46個の独立したバクテリオファージ単離物のコレクションを試験した(表1に列挙)。
広範な特異性を有することが上で示された14個の菌株を、ボランティアの皮膚から単離された31個の追加のアクネ菌株に対してさらに試験した。バクテリオファージはすべて、表3に示すように、これらの追加の菌株に対する溶菌活性を示した:
上記の方法4に略記したように溶原性活性に関してファージをスクリーニングした。上記の表3に列挙した広範な宿主範囲のファージのうちの3つは、上記の方法4に略記したように、これらの実験において溶原性又は耐性の徴候を全く示さなかった。結果を表4に示す。それらはファージ1894、103609及び103672であった。
バクテリオファージPA6、103609、103672及び1894の各々に関するゲノムを、上記の方法5に略記したようにシーケンシングした。各々に関する配列は、配列番号1(PA6)、配列番号3(103609)、配列番号4(103672)及び配列番号5(1894)で示される。
PA6ゲノム内のオープンリーディングフレーム(ORF)の分析、及びBlastデータベース分析ツールを用いた予測タンパク質配列のその後の分析は、種々の潜在的遺伝子及び強調された考え得る機能を同定した(図1に示した分析の要約)。ファージゲノムの5’末端は、その構造遺伝子の多くがファージコート及びファージテール(phage coat
and tail)を含む宿主に対して出現する。残りの遺伝子の中で注目すべきは、アクネ菌ゲノムそれ自体の中の他のリシン及びアミダーゼタンパク質と相同性を共有する潜在的リシン(ORF20)である。この遺伝子のDNA配列は配列番号2であり、配列番号1のヌクレオチド15371〜16233に見られ得る。
上記の方法3.4に略記したように、ボランティアの皮膚からの細菌の単離直後にアクネ菌に対して、バクテリオファージ103672を試験した。結果は、表7に示すとおりである:
Claims (79)
- アクネ菌(P. acnes)を溶解することが可能な、そしてアクネ菌でない任意の細菌を溶解することが不可能なバクテリオファージであって、細菌中で溶原性を維持することが不可能なバクテリオファージ。
- 溶原性を維持するために必要な少なくとも1つの遺伝子を発現する能力を欠く、請求項1に記載のバクテリオファージ。
- 溶原性を維持するために必要な少なくとも1つの遺伝子の全部又は一部を欠くゲノムを有する、請求項2に記載のバクテリオファージ。
- 溶原性を維持するファージの能力に影響を及ぼす非コード領域中の欠損を含むゲノムを有する、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 天然に存在する、前記のいずれか一項に記載の単離バクテリオファージ。
- アクネ菌の複数の菌株を溶解することが可能である、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- アクネ菌の少なくとも5菌株を溶解することが可能である、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 単離され、かつ、103609(寄託番号NCIMB 41350);103672(寄託番号NCIMB 41351);及び1894(寄託番号NCIMB 41349)から選択される、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 寄託番号NCIMB 41349で寄託されたバクテリオファージのゲノムと少なくとも88%の配列同一性を有するゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号5のDNA配列を含むゲノム;配列番号5のDNA配列と少なくとも88%の配列同一性を有するゲノム;又は配列番号5のDNA配列の機能的断片を含むゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が図4に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求項10に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号8のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項10に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号8のDNA配列を含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 1894である、前記のいずれか一項に記載の単離バクテリオファージ。
- 寄託番号NCIMB 41350で寄託されたバクテリオファージのゲノムと少なくとも87%の配列同一性を有するゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号3のDNA配列を含むゲノム;配列番号3のDNA配列と少なくとも87%の配列同一性を有するゲノム;又は配列番号3のDNA配列の機能的断片を含むゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が図2に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求項16に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号6のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項16に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号6のDNA配列を含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 103609である、請求項1〜8又は15〜19のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 寄託番号NCIMB 41351で寄託されたバクテリオファージのゲノムと少なくとも88%の配列同一性を有するゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号4のDNA配列を含むゲノム;配列番号4のDNA配列と少なくとも88%の配列同一性を有するゲノム;又は配列番号4のDNA配列の機能的断片を含むゲノムを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が図3に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求項22に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号7のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項22に記載のバクテリオファージ。
- 前記機能的断片が配列番号7のDNA配列を含む、請求項22〜24のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 103672である、請求項1〜8又は21〜25のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号9のDNA配列を含まないゲノムを有する、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号10のDNA配列を含まないゲノムを有する、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号11のDNA配列を含まないゲノムを有する、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号12のDNA配列を含まないゲノムを有する、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 配列番号13のDNA配列を含まないゲノムを有する、前記1〜30のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- マーカー分子を含むように改変された、前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
- 前記のいずれか一項に記載のバクテリオファージのゲノムのヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号3のヌクレオチド配列;又は配列番号3のDNA配列の機能的断片を含む単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号3のDNA配列と少なくとも87%の配列同一性を有する単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリペプチド。
- 前記機能的断片が図2に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求項34に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が配列番号6のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項34に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が配列番号6のDNA配列を含む、請求項36又は37に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4のヌクレオチド配列;又は配列番号4のDNA配列の機能的断片を含む単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4のDNA配列と少なくとも88%の配列同一性を有する単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が図3に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求項39に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が配列番号7のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項39に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が配列番号7のDNA配列を含む、請求項41又は42に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号5のヌクレオチド配列;又は配列番号5のDNA配列の機能的断片を含む単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号5のDNA配列と少なくとも88%の配列同一性を有する単離ポリヌクレオチドであって、該単離ポリヌクレオチドを含むバクテリオファージが請求項1〜7のいずれか一項に記載のバクテリオファージである単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が図4に示したオープンリーディングフレーム内から選択される、請求
項44に記載の単離ポリヌクレオチド。 - 前記機能的断片が配列番号8のDNA配列と少なくとも95%の配列同一性を有するDNA配列を含む、請求項44に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記機能的断片が配列番号8のDNA配列を含む、請求項46又は47に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号9の配列を含まない核酸配列を有する、請求項33〜48のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号10の配列を含まない核酸配列を有する、請求項33〜49のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号11の配列を含まない核酸配列を有する、請求項33〜50のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号12の配列を含まない核酸配列を有する、請求項33〜51のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号13の配列を含まない核酸配列を有する、請求項33〜52のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項33〜53のいずれか一項で定義される単離ポリヌクレオチドの配列と相補的である核酸配列を有する単離ポリヌクレオチド。
- 請求項33〜54のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド、及びマーカー分子をコードする核酸配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 請求項33〜55のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を有する単離ポリペプチド。
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の少なくとも1つのバクテリオファージ及びアジュバント、担体又はビヒクルを含む組成物。
- 2つ以上の異なるバクテリオファージを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記2つ以上の異なるバクテリオファージの各々が請求項1〜32のいずれか一項に記載のバクテリオファージである、請求項58に記載の組成物。
- 請求項33〜55のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド及び/又は請求項56に記載の単離ポリペプチド、並びにアジュバント、担体又はビヒクルを含む組成物。
- 経口投与、静脈内投与又は局所投与に適した形態である、請求項57〜60のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗生物質、抗にきび薬、抗アクネ菌薬、抗炎症薬及び抗脂漏薬から選択される少なくとも1つのさらなる作用物質をさらに含む、請求項57〜61のいずれか一項に記載の組成物。
- にきびの予防又は治療に用いるための請求項57〜62のいずれか一項に記載の組成物であって、少なくとも1つのバクテリオファージの各々が有効量で存在する、請求項57〜62のいずれか一項に記載の組成物。
- にきびの予防又は治療に用いるための請求項57〜63のいずれか一項に記載の組成物であって、前記単離ポリヌクレオチド及び/又は前記単離ポリペプチドが有効量で存在する組成物。
- にきびの予防又は治療のための薬剤の調製における請求項1〜32のいずれか一項に記載の少なくとも1つのバクテリオファージの使用。
- 前記薬剤が2つ以上の異なるバクテリオファージを含む、請求項65に記載の使用。
- 前記2つ以上のバクテリオファージの各々が請求項1〜32のいずれか一項に記載のバクテリオファージである、請求項66に記載の使用。
- にきびの予防又は治療のための薬剤の調製における請求項33〜55のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド及び/又は請求項56に記載の単離ポリペプチドの使用。
- 前記薬剤が経口投与、静脈内投与又は局所投与に適した形態である、請求項65〜68のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が抗生物質、抗にきび薬、抗アクネ菌薬、抗炎症薬及び抗脂漏薬から選択される少なくとも1つのさらなる作用物質を含む、請求項65〜69のいずれか一項に記載の使用。
- にきびを予防又は治療する方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に記載の有効量の少なくとも1つのバクテリオファージをこのような予防又は治療を必要とする個体に投与することを包含する方法。
- にきびを予防又は治療する方法であって、請求項33〜55のいずれか一項に記載の有効量の単離ポリヌクレオチド及び/又は請求項56に記載の単離ポリペプチド、及び/又は請求項57〜64のいずれか一項に記載の組成物をこのような予防又は治療を必要とする個体に投与することを包含する方法。
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の有効量の少なくとも1つのバクテリオファージを個体に投与することを包含する個体の外観を改善する方法。
- 請求項33〜55のいずれか一項に記載の有効量の単離ポリヌクレオチド及び/又は請求項56に記載の単離ポリペプチド、及び/又は請求項57〜64のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを包含する、個体の外観を改善する方法。
- 前記個体がヒト個体である、請求項71〜74のいずれか一項に記載の方法。
- アクネ菌を溶解することが可能な、そしてアクネ菌でない任意の細菌を溶解することが不可能な、そして細菌中で溶原性を維持することが不可能なバクテリオファージを単離する方法であって、
a)皮膚表面から細菌の試料を取得すること、
b)プロピオニバクテリアを溶解するバクテリオファージを前記試料から単離すること、
c)前記バクテリオファージを試験して、該バクテリオファージが少なくとも1つのアクネ菌株を溶解することが可能か否かを判定すること、
d)前記バクテリオファージを試験して、該バクテリオファージが非アクネ菌株を溶解することが可能か否かを判定すること、
e)前記バクテリオファージを試験して、該バクテリオファージがアクネ菌株中で溶原性を維持することが可能か否かを判定すること、及び
f)工程(c)、工程(d)及び工程(e)においてアクネ菌を溶解することが可能であり、そしてアクネ菌でない任意の細菌を溶解することが不可能であり、そして細菌中で溶原性を維持することが不可能であることが示されたバクテリオファージを単離することを包含する方法。 - アクネ菌を溶解することが可能な、アクネ菌でない任意の細菌を溶解することが不可能な、そして細菌中で溶原性を維持することが不可能なバクテリオファージを同定する方法であって、
a)アクネ菌を前記バクテリオファージに曝露し、且つ、前記細菌が溶解されることを決定すること、
b)アクネ菌でない細菌のうちの少なくとも3つの異なる種を前記バクテリオファージに曝露し、且つ、前記細菌が溶解されないことを決定すること、及び
c)前記バクテリオファージが細菌中で溶原性を維持することが不可能であることを決定すること
を包含する方法。 - 請求項76又は77に記載の方法を用いて単離されるか又は同定されるバクテリオファージ。
- 請求項76又は77に記載の方法を用いて取得可能であるか又は同定可能であるバクテリオファージ。
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