JP2009235082A - ポリペプチド・ドラッグ物質および他の難吸収性活性成分を含む組成物の経口および非経口投与後の薬理活性を強化させる組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式aanの治療力を有するポリペプチドをアルキルまたはアリール担体部分に化学的に連結してプロドラッグを生成し、さらに前記生理学的異常を示している前記人間を含まない哺乳動物に前記プロドラッグを投与する工程であって、ここで式中aaが、アミノ酸であり、nが、2から40の整数である。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき米国特許出願第60/262,337号(2001年1月17日出願);60/332,636号(2001年11月6日出願);60/287,872号(2001年5月1日出願;および60/287,886号(これもまた2001年5月1日出願)の優先権を主張する。
一般に本発明は、経口および非経口投与を可能にし、さらに、治療的に活性なポリペプチド、擬似ペプチドおよびペプチド摸倣体、そうでなければ特に経口では難吸収性であるかまたは非経口的に投与された場合にわずかな生体利用性しか示さない物質の生体利用性および薬理作用を顕著に高める組成物および方法に関する。
2つまたは3つ以上のアミノ酸を有する治療的に有効なポリペプチド(aan;n≧2)は経口で吸収性が貧弱であることが文献に記載されている。アミノ酸が2つしかない(または同類構造の)ポリペプチドでさえ非常に狭い吸収域および貧弱な吸収性を示す。例えば、「臨床医デスクリフェレンス」(Physician's Desk Reference(PDR))は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)抑制物質、エナラプリラート(Enalaprilat)(R1−Ala(アラニン)−Pro(プロリン);n=2)は、経口で非常に難吸収性であることを報告している。エナラプリル(Enalapril)(R2−Ala−Pro)(前記はエナラプリラートのプロドラッグである)は経口での吸収性は増しているが、最終結果は、プロドラッグのin vivo切断で放出される活性部分(エナラプリラート)の単に25%に対応する生体利用性を示しただけである。対照的に、リシノプリル(Lisinppril)(R2−Lys(リジン)−Pro)は比較的良好な水への可溶性を示すが、経口による生体利用性は中程度でしかなく(<25%)、Tmax生体内(in vivo)で血清レベルが最大になる時間)は7時間を越える。したがってこのクラスの治療薬種は、好ましくは非経口デリバリー方法、例えば注射によって投与される。しかしながら、静脈内デリバリーでさえ、治療的に活性を有する前記物質種の血中半減期は比較的短い。
第一の実施例では、本発明は、担体部分および治療的に活性を有するペプチド種を含む薬剤を提供する。ペプチドはaanの形態を有し、nはペプチド内のアミノ酸残基の数である。好ましくは担体部分は、活性ペプチド種をin vivoでの酵素分解から保護する十分な長さまたは立体的な大きさを有するアリールまたはアルキル基を含む。より好ましくは担体は、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、3,4−メチレンジオキシシンナモイル、3,4,5−トリメトキシシンナモイル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、N−9−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される。さらにまた、担体部分は、一般式aan(nは2から40の整数である)を有する治療的に活性なペプチド種に化学的に連結させることができる。さらに、本発明の実施例は経口吸収が貧弱である治療的に活性なペプチドを意図する。好ましくは、nは3から6の整数である。より好ましくはnは5である。さらに好ましくは治療的に活性なペプチド種はTyr−Gly−Gly−Phe−Metを含む。
ある実施例では、本発明は、上記で定義した担体部分および治療的に活性を有するペプチド種を含む、生理学的異常の治療において使用する医薬組成物を提供する。担体は、活性な薬剤種のin vivoでの急速な酵素分解の抑制に十分な長さおよび/または立体的な大きさを有するアリール基またはアルキル基を含む。好ましい担体は、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、3,4−メチレンジオキシシンナモイル、3,4,5−トリメトキシシンナモイル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、N−9−フルオレニルメトキシカルボニルおよびフマロイルを含む群から選択される。担体部分は、一般式aan(aaはアミノ酸、または上記で定義したように化学的または構造的変種であり、nは2から40の整数である)の治療力を有するポリペプチド(ポリペプチドは経口吸収が貧弱である)に化学的に連結される。好ましくは、本発明の薬剤組成物において、nは3から6の整数である。より好ましくはnは5である。特に好ましい実施例では、ポリペプチドはTyr−Gly−Gly−Phe−Met1である(1Tyr=チロシン;Gly=グリシン;Phe=フェニルアラニン;Met=メチオニン)。
したがって、本発明を用いて、あまり望ましくない投与ルートまたは効果が少ない投与ルートで通常は投与する必要がある、治療的に活性を有するポリペプチドを経口投与することによって生理学的異常を治療することが可能である。
本発明のプロドラッグ(引用に簡便なようにCY5Mと称する)(一般式担体−aa5のシンナモイル−Met−エンケファリンを含む)は、ラットによるホット・プレート・テストで経口投与および非経口投与の両方で予想に反する強力で長時間持続する痛覚脱失を示した。
鎮痛活性は、検査動物としてラットを用いるホット・プレートで古典的に示される。ラットを高い温度(40℃)で維持したホット・プレート上に置いた後、ラットによる後肢の最初の一舐めまでの時間を記録する。この方法は、種々の候補薬剤によって誘発される中枢の鎮痛活性に対する正確なデータを提供する。プラセボ条件下では、テスト動物による後肢の最初の一舐めまでの時間は30から50秒の間で変動する。強い痛覚脱失は、この時間が2倍より大きいときに示される。本明細書で報告する実験では、標準的なホット・プレート・テストを痛覚脱失評価に用い、テスト動物による後肢の最初の一舐めまでの時間を、投与薬剤種の薬理作用の表示としての経過時間を測定するための開始事象として用いた。
Claims (5)
- 以下の工程を含む、治療的に有効な物質種の投与によって人間を含まない哺乳動物の生理学的異常を治療する方法:
一般式aanの治療力を有するポリペプチドをアルキルまたはアリール担体部分に化学的に連結してプロドラッグを生成し、さらに前記生理学的異常を示している前記人間を含まない哺乳動物に前記プロドラッグを投与する工程であって、ここで式中aaが、アミノ酸であり、nが、2から40の整数である。 - 前記治療力を有するポリペプチドが、経口で吸収が貧弱である、請求項1に記載の方法。
- 前記担体部分が、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、3,4−メチレンジオキシシンナモイル、3,4,5−トリメトキシシンナモイル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、N−9−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、経口的または非経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療力を有するポリペプチドが、前記担体部分にリンカー種を介して化学的に連結される、請求項1に記載の方法。
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