CN1545422A - 通过口服和胃肠道外给予含有肽原料药和其它不易吸收的活性成分的组合物来增强药物活性的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了新的药剂和组合物以及新的方法，以增强那些如果采用口服给药通常表现出很少吸收能力的肽原料药的吸收。披露的新组合物和方法无论通过口服或胃肠道外给药都能够显著增强肽原料药的生物利用度和药理学功效。
Description
相关申请
根据美国法典35章119(e)条款，本申请要求包括2001年1月17日提交的美国专利申请60/262,337；2001年11月6日提交的美国专利申请60/332,636；2001年5月1日提交的美国专利申请60/287,872；以及也是在2001年5月1日提交的美国专利申请60/287,886的利益。
技术领域
本发明一般地涉及允许口服或胃肠道外给药的组合物和方法，其明显增强治疗用活性肽、拟肽(pseudo-peptides)和肽拟态物(peptide mimics)的生物利用度和药物作用，特别是对于口服吸收较差或者如果采用胃肠道外给药就表现为极小生物利用度者。
背景技术
在文献中可以看到具有两个或更多个氨基酸(n≥2)的治疗上有效的肽(aan)很难通过口服吸收。即使拥有少至两个氨基酸或者相关结构的肽，也表现出很窄的吸收窗和较差的生物利用度。例如，Physician’s Desk Reference(《内科医生必备参考书》)(PDR)中报道血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂依那普利拉(Enalaprilat)(R1-Ala-Pro；n＝2)是很难口服吸收的。依那普利(Enalapril)(R2-Ala-Pro)是依那普利拉的药物前体，其有较好的口服吸收性，但是最终结果证明从体内所述药物前体的分裂中释放出来的活性部分(依那普利拉)只有25％的生物利用度。相比较而言，赖诺普利(Lisinopril)(R3-Lys-Pro)在水中有相对较好的溶解性，但是只有中等的口服生物利用度(＜25％)，并且Tmax(在体内达到最高血清水平的时间)要多于7个小时。因此，这类治疗物质优选通过非口服的递药方法来给药，例如通过注射。然而，即使通过静脉注射给药，上述治疗活性物质有相对较短的血清半衰期。
人们还知道一些来源于食品的三肽可通过口服有效吸收，但不知其程度。此外，还没有确定表现出口服吸收性的活性三肽或更长肽的原料药(n≥3)。
在目前未决的美国专利申请09/844,426中，其披露的内容结合于此作为参考，本发明人披露了肽原料药(aan)和其它口服吸收困难的药物允许口服吸收方法。我们随后惊奇地发现，附加的载体系统可以有效地实现对吸收困难的活性药物物质的药物活性相似的增强作用，并且可选的、更复杂的连结物(linker)可以提供额外的改进结果。此外，我们已经发现，通过实施本发明的方法，肽药物实体的长度(n)可以增加，特别是，当该组合物通过胃肠道外给药时，例如通过静脉(i.v)给药，从而显著改善活性药物部分的药理学效果和治疗效果。因此，通过实施本发明，可以化学修饰已知治疗效果的肽物质(或者，另外加上，拟肽或肽拟态物)，以允许该肽类物质的口服给药并显著改善其药理性能，即使是通过胃肠道外途径给药。
在本发明披露的内容中，术语“肽”表示任何自然形成的氨基酸序列，以及拟肽和肽拟态物。通过“拟肽”，我们指由一个或多个构成肽的氨基酸残基或它们价键的化学修饰，例如，但不限于，在它们的D-构型中使用氨基酸、使用N-甲基氨基酸、用还原键(-CH2NH)和/或用-NHCO、-CH2CH2、-COCH2、-CHOHCH2、-CH2O置换一个或多个肽键(-CO-NH)。术语“肽拟态物”是指-C-主链被寡尿素(oligourea)主链或寡氨基甲酸酯主链所置换的任何氨基酸序列。在这个定义中我们也包括ω-肽。
发明简述
在第一个具体实施例中，本发明提供包含有载体部分和治疗活性肽物质的药剂，其中肽是以aan形式表示，而其中n是该肽中氨基酸残基的数目。较好地，该载体部分包括足够长度或足够空间体积(steric bulk)的芳基或烷基基团，以在体内保护活性肽物质免受酶解。优选地，该载体是选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。此外，该载体部分能够化学连接于通式为aan的治疗活性肽物质，其中n是2到40的整数。另外，本发明的该具体实施例考虑了口服难吸收的治疗用活性肽物质。较好地，n是3到6的整数。更好地，n是5。优选该治疗用活性肽物质包括Tyr-Gly-Gly-Phe-Met。
在一个可供选择的具体实施例中，本发明的药剂进一步包括连接物质(linker species)，它将肽和载体部分进行连接。较好地，该连接物质是选自由天然肽、拟肽、和肽拟态物组成的组，该组的每个成员包含4个或更少的氨基酸残基。在本发明的该具体实施例的一个方面，连接物质是直接与载体相连。可替换地，该连接物质是通过-C6或-C8酸性部分与载体相连。更好地，该连接物质是Gly-carba-Gly，一个拟肽。最好地，该连接物质与-Cn链连接，其中n是6到8的整数。
在另一个具体实施例中，本发明提供对需要的患者给药的药物组合物，该组合物包括上面刚刚描述过的药剂，以及一种或更多种药用佐剂。优选地，该组合物是为口服给药进行组方。可替换地，该组合物可为胃肠道外给药进行组方。优选地，该组合物为静脉给药进行组方。本发明的该具体实施例还考虑了组合物，它能够在达12小时的时间段内向患者系统释放具有生理有效水平和生物活性形式的药剂。优选地，该组合物能够在达24小时的时间段内向患者系统释放具有生理有效水平和生物活性形式的药剂。在本发明的该具体实施例中，优选地，肽物质是抗原决定部位或免疫序列，其是传染性、病毒、或癌性疾病的特征。
在另一个具体实施例中，本发明考虑了通过治疗有效物质的给药来治疗生理状态的方法，该方法包括下述步骤：将通式为aan的治疗肽化学连接于烷基或芳基载体部分以形成药物前体，其中的aa是氨基酸而n是2到40的整数，以及对表现出生理疾病的患者给予该药物前体。优选地，在本发明实施中所用的治疗肽口服吸收较差，并且载体部分是选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。
可替换地，本发明的该具体实施例提供了药物前体口服或胃肠道外给药的方法。在本具体实施例的另一个可选方式中，该方法考虑使用治疗肽，其是通过连接物质化学连接于载体部分。
在又一个可选的具体实施例中，本发明提供了增强在药剂剂型中以aan表示的活性肽原料药的吸收和生物利用度的方法，该方法包括下述步骤：把肽部分Xn加到肽原料药的一端，其中n＝1-3，而其中末端氨基酸是选自由脯氨酸、蛋氨酸、和精氨酸组成的组，以及在肽原料药的另一端增加保护部分。
可替换地，本申请的发明提供了增强在药剂剂型中以aan表示的活性肽原料药的吸收和生物利用度的方法，该方法包括下述步骤：用末端氨基酸(选自由脯氨酸、蛋氨酸、和精氨酸组成的组)和用在肽物质的另一端的保护部分配制活性肽原料药，其中末端氨基酸(脯氨酸、蛋氨酸、或精氨酸)没有被保护部分所阻断。
发明详述
在一个具体实施例中，本发明提供了用于生理状态治疗的药物组合物，该组合物包括上文所定义的载体部分和治疗活性肽物质。该载体包含有足够长度和/或空间体积的芳基或烷基基团，以抑制体内活性药物的快速酶解。优选的载体是选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。载体部分是化学连接于通式为aan的治疗肽，其中aa是氨基酸，或者如上文所定义的它们的化学或结构的变体，其中n是2到40的整数，并且其中肽是难于口服吸收的。较好地，在本发明的药物组合物中，n是3到6的整数。更好地，n是5。在一个特别优选的具体实施例中，该肽是Tyr-Gly-Gly-Phe-Met。
在一个可选变体中，本发明的药物前体进一步包括连接物质，它可以将该肽连接到载体物质。优选地，该连接物质是少于4个氨基酸残基的天然肽、拟肽、肽拟态物，它要么直接连接到载体上，要么通过-C6或-C8酸部分、或者其组合物与载体相连。优选的连接物是拟肽Gly-carba-Gly，它与、或不与-C6和-C8链连接。因此，本发明可以被看作是三个成分的实体：第一部分，治疗活性组分是肽；第二部分是连接物，以及第三部分是载体部分。
当口服递药时，本发明的药物组合物能够传递活性药物物质的系统剂量给摄取药物前体的患者。通常在消化道中立即降解成非治疗形式的活性肽由于载体成分的保护作用得以保存，并在患者的系统中保留较长的时间。过一段时间，这个多组分的系统可能通过酶水解作用在肝脏或血浆中慢慢分解并释放出药物活性成分。本发明另外一个好处是，这类分解并释放活性成分的动力学明显慢于与没有经过修饰的肽药物物质的代谢分解有关的过程，它可以有效地允许活性物质持久的、控释到患者系统中，因此在一个较长的时间段中保持药理上有效的血清水平。
在另一个具体实施例中，本发明考虑了包含有相似的多成分实体的药物组合物，该药物组合物在通过胃肠道外途径给药时，利用了活性药物物质与载体和/或连接成分的结合所提供的对酶解的保护活性，由此增加了治疗成分在体内的半衰期，并改善其药理特性。用于本发明的该具体实施例的优选治疗部分是抗原决定部位或免疫序列，其是传染性、病毒、或癌性疾病的特征。因此本发明提供了这类免疫活性肽的递药方法，其可增强它们的药理效力。
而在又一个具体实施例中，本发明考虑了如上文所定义的药物组合物，它包括载体部分、芳基或烷基基团、可选的连接物质、和通式为aan的治疗肽，以及药用有效的佐剂物质，其中aa是氨基酸，或是其化学或结构变体，而其中n是2到40的整数。
正如本领域技术人员所知的那样，与本发明一起使用的治疗用活性肽的一个或多个氨基酸可以进行化学或构象修饰而不显著减少、或优选增强治疗实体的药理活性。这些经修饰的肽可以用在本发明的实施中。
理想地，本发明的药物前体与药用佐剂配制成药物组合物，其对于药剂剂型化学领域的技术人员来说是熟知的。
为人们所知的已经证明通过典型的口服途径给药时没有药效的治疗用活性肽物质，能够通过连接到载体物质进行修饰，以实现该活性实体的有效生物利用度，以及该活性物质的治疗上有效的控释。
在另一个具体实施例中，本申请的发明包括通过治疗有效物质的口服或胃肠道外给药来治疗生理疾病的方法，该方法包括下述步骤：将通式为aan的治疗肽(其中aa是氨基酸、或其化学或结构变体，而n是2到40的整数，并且其中该肽的口服吸收较差)化学连接于烷基或芳基载体部分以形成药物前体，以及对表现出生理疾病的患者口服或胃肠道外给药物该前体，其中上述烷基或芳基载体部分是优选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。可替换地，在实施本发明的方法时，肽是通过连接物质化学连接到载体部分。
因此，利用本发明，通过口服治疗活性肽可治疗生理疾病，这类肽通常不得不通过相当不理想的给药途径来给药，或者具有较小的有效性。
通过本发明为下述提供保证，即活性肽原料药的吸收和生物利用度能够通过应用以下两种策略之一而大大增强。两种策略是：将肽部分Xn(n＝1-3)加到活性肽原料药的一端，加入的肽部分的末端是选自由脯氨酸、蛋氨酸、和精氨酸组成的组的氨基酸，同时在活性肽的另一端加入保护部分；或者，可替换地，通过用末端氨基酸(选自由脯氨酸、蛋氨酸、和精氨酸组成的组)和用在肽物质的另一端的保护部分配制活性肽原料药、或药物前体实体，只要末端氨基酸(脯氨酸、蛋氨酸、或精氨酸)没有被保护部分所阻断。
在又一个具体实施例中，目前申请的发明提供了通式为aan的治疗有效肽的控释给药的方法，其中aa是氨基酸、或其化学或结构变体，而n是2到40的整数，并且其中该肽的口服吸收较差，该方法包括下述步骤：将该肽化学连接于烷基或芳基载体部分以形成药物前体，以及对患者口服给予该药物前体，其中烷基或芳基载体部分是优选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。在一个优选的具体实施例中，肽是通过连接物质与载体部分化学连接，并且，更优选地，该连接物质是氨基酸、拟肽、或肽拟态物，其可选地通过-C6或-C8酸性残基与载体相连。由于本发明的药物前体的假定的酶解动力学，治疗活性肽物质以剂量依赖的方式在达24小时这一相对长的时间里释放到患者体系中。
实施例
甲硫脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)是自然条件下产生的五肽(n＝5)，其属于内啡肽类。已经知道其与痛觉丧失的基础机制有关。当胃肠道外给药时其产生短暂的止痛作用，但是当通过口服给药时没有观察到上述作用。它的作用机理被认为是与阿片类δ受体在大脑中结合有关。甲硫脑啡肽在体内很快地降解成四肽，其之后被代谢掉。关于甲硫脑啡肽的药物动力学，即使当通过胃肠道外给药时，药物前体的血浆水平以及代谢物的血浆水平也是很难测量的。
实施例1
通过CY5M(本发明的肉桂酰基-甲硫脑啡肽药物前体)给药
获得的止痛作用
根据本发明，一种药物前体，为方便查阅被命名为CY5M，它包括肉桂酰基-甲硫脑啡肽(肉桂酰基-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)，并具有载体-aa5的一般形式，当口服给药和胃肠道外给药时在大鼠的热板试验中均表现出意想不到的强作用、长时间的痛觉丧失。
方法和材料
镇痛作用传统上是利用大鼠作为试验动物并用热板试验来说明。在大鼠被放到热板上后，记录大鼠第一次舔后爪的时间，其中热板保持在高温(40℃)。该过程提供由各种候选药物诱导(induced)的中枢镇痛作用的精确数据。在使用安慰剂的情况下，试验动物第一次舔后爪的时间是在30到50秒之间变化。当上述时间多于二倍时，就表现出强的痛觉丧失。在本文所报告的试验中，采用标准的热板试验评估痛觉丧失，而试验动物第一次舔其后爪的时间则用作引发事件(triggering event)，来测量给予药物的药理学作用指标-消逝时间。
每组有五只雄性Wistar大鼠组成的七个组，随机给予如下处理：安慰剂，1mg/kg吗啡(i.v.)，10mg/kg吗啡(口服)，10mg/kg可待因(口服)，10mg/kg布洛芬(口服)，2.5mg/kg CY5M(i.v.)，和2.5mg/kg CY5M(口服)。该方法用盐水安慰剂(saline placebo)的口服和i.v.两种给药方式进行事先验证，并且结果与在下面报告的实验中用安慰剂获得的结果相似。
结果
| 时间 | 0小时 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 24小时 |
| 安慰剂 | 53.2 | 30.6 | 38.4 | 45.0 | 46.6 | 42.0 |
| 吗啡 | 51.8 | 84.8 | 81.2 | 58.8 | 48.8 | 42.0 |
| 可待因 | 53.2 | 51.4 | 64.6 | 57.6 | 56.2 | 46.4 |
| 布洛芬 | 53.2 | 55.0 | 70.4 | 66.0 | 54.0 | 44.2 |
| CY5M | 53.6 | 46.2 | 78.8 | 78.2 | 82.6 | 98.8 |
表1：口服给药后到第一次信号作用(signal activity)的时间
| 时间 | 0小时 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 24小时 |
| 安慰剂 | 53.2 | 30.6 | 38.4 | 45.0 | 46.6 | 42.0 |
| 吗啡 | 51.8 | 118.8 | 86.6 | 63.2 | 45.6 | 40.0 |
| CY5M | 51.0 | 57.0 | 114.0 | 88.2 | 106.0 | 86.6 |
表2：静脉内(i.v.)给药后到第一次信号作用的时间
在初步研究中(数据没有给出)，单独的甲硫脑啡肽在5mg/kg剂量的口服给药后不能表现出任何作用，而在静脉内的给药后观察到大约15分钟的短暂作用。
如果考虑剂量反应曲线下的面积，其是平均作用的粗略估计，结果显示，1mg/kg吗啡静脉内与10mg/kg吗啡口服作用相当。相比之下，口服或静脉内给药的CY5M至少8倍有效于通过同样给药途径的吗啡。更有趣的是，上述数据也说明无论在什么情况下，吗啡表现的止痛作用持续时间不超过6小时，而CY5M的口服和静脉内给药均表现出显著的止痛作用，时间达24小时或更长。
也可以预计，除肉桂酰基载体物质以外还包括连接物质的CY5M的类似物，将表现出类似的或比上述提供的作用更大的作用。
这些结果表明，与肽药物物质一道使用如本文所披露的载体，可以允许至少5个氨基酸长度的肽类的有效口服吸收，并使得在通过口服和静脉内给药途径时，均具有强得多的药理作用，同时伴随有显著增加的药物动力学表现。
Claims (27)
1.包括载体部分和治疗活性肽物质的药剂，其中所述肽具有aan的形式，其中n是所述肽中氨基酸残基的数目。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中所述载体部分包括足够长度或空间体积的芳基或烷基基团，以保护体内所述活性肽物质免受酶解。
3.根据权利要求2所述的药剂，其中所述载体是选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。
4.根据权利要求1所述的药剂，其中所述载体部分是化学连接于通式为aan的治疗活性肽物质，其中n是2到40的整数。
5.根据权利要求4所述的药剂，其中所述肽是难于口服吸收的。
6.根据权利要求4所述的药剂，其中n是3到6的整数。
7.根据权利要求6所述的药剂，其中n是5。
8.根据权利要求4所述的药剂，其中所述治疗活性肽物质包括
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met。
9.根据权利要求1所述的药剂，其中所述药剂进一步包括将所述肽连接到所述载体部分的连接物质。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在所述肽原料药的一端增加肽部分Xn的步骤，其中n＝1-3，并且其中所述肽部分的末端氨基酸是选自由脯氨酸、蛋氨酸、和精氨酸组成的组，以及在所述肽原料药的另一端增加保护部分。
11.根据权利要求9所述的药剂，其中所述连接物质是选自由天然肽、拟肽、和肽拟态物组成的组，所述组中的每个成员包括4个或更少的残基。
12.根据权利要求11所述的药剂，其中所述连接物质是直接与所述载体相连。
13.根据权利要求11所述的药剂，其中所述连接物质是通过-C6或-C8酸性部分与所述载体相连。
14.根据权利要求9所述的药剂，其中所述连接物质是
Gly-carba-Gly，一种拟肽物。
15.根据权利要求14所述的药剂，其中所述连接物质是与-Cn链相连，其中n是6到8的整数。
16.一种药物组合物用于给药所需患者，包括根据权利要求1所述的药剂和一种或多种药用佐剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物是为口服给药进行组方。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物是为胃肠道外给药进行组方。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是为静脉给药进行组方。
20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物向所述患者体系中以生理有效水平释放所述药剂的生物活性形式，释放时间达12小时。
21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物向所述患者体系中以生理有效水平释放所述药剂的生物活性形式，释放时间达24小时。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述肽物质是抗原决定部位或免疫序列，具有传染性、病毒、或癌性疾病的特征。
23.通过给予治疗有效物质来治疗生理疾病的方法，包括下述步骤：将通式为aan的治疗肽化学连接于烷基或芳基载体部分以形成药物前体，其中aa是氨基酸而n是2到40的整数，以及对表现出所述生理疾病的患者给予所述药物前体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述治疗用肽是难于口服吸收的。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述载体部分是选自由肉桂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3，4-亚甲二氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、新戊酰基、N-9-芴基甲氧基羰基、和富马酰基组成的组。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物前体是通过口服或胃肠道外给药。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述治疗肽是通过连接物质化学连接于所述载体部分。
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