JP2009235037A

JP2009235037A - キラルエピクロロヒドリンの合成方法

Info

Publication number: JP2009235037A
Application number: JP2008086004A
Authority: JP
Inventors: Masafumi Mikami; 雅史三上; Yoshifumi Nagano; 佳史長野
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2008-03-28
Filing date: 2008-03-28
Publication date: 2009-10-15

Abstract

【課題】キラルエピクロロヒドリンを光学純度の低下を招かずに、効率よく合成する方法を提供する。
【解決手段】キラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化し、キラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、キラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成し、得られたキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、キラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環することによって、キラルエピクロロヒドリンを合成する方法。
【選択図】なし

Description

本発明はキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールからキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、キラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成し、それらを閉環することによって、キラルエピクロロヒドリンを合成する方法に関する。

キラルエピクロロヒドリンは医薬品などの重要なキラルビルディングブロックとして有用な化合物である。キラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールからキラルエピクロロヒドリンを合成する方法として、下記式（Ｖ）

で表されるトシル化合物を合成し、閉環する方法が知られている（非特許文献１参照）。
YuhsukeKawakami, Tamio Asai, Kiyoshi Umeyama, and Yuya Yamashita, J. Org．Chem., 47,3581 (1982).

しかし、非特許文献１に記載されているような一般的なトシル化の方法では、下記式（ＶＩ）

で表されるような１，３−ジクロロ−２−プロパノールが副生成物として生成する。上記式（ＶＩ）で表される１，３−ジクロロ−２−プロパノールを含んだままで閉環すると、光学純度が低下することになるために好ましくはない。更に、一般的なトシル化合物を閉環することにより、嵩高いトシル酸塩が生成するため、後処理の分液やろ過の操作が煩雑となる。

本発明の課題は、キラルエピクロロヒドリンを光学純度の低下を招かずに、効率よく合成する方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々検討を重ねたところ、キラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化し、キラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、キラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成し、得られたキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、キラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環することによって、キラルエピクロロヒドリンを合成する方法を見出した。

すなわち、本発明は
下記式（Ｉ）

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラルエピクロロヒドリンの合成方法であって、
下記式（ＩＩ）

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化し、
下記式(ＩＩＩ)

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、
下記式(ＩＶ)

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成する工程と、
上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記 (ＩＶ) で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環させる工程とを、含むことを特徴とする合成方法である。

また、本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるキラルエピクロロヒドリンの合成方法であって、
上記式（ＩＩ）で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化し、上記式(ＩＩＩ) で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記式(ＩＶ)で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成する工程と、
上記工程で合成された上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記 (ＩＶ) で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を単離することなく閉環させる工程とを、含むことを特徴とする合成方法であることが好ましい。

本発明により、光学純度低下の原因となる１，３−ジクロロ−２−プロパノールの生成がなくなり、その結果、光学純度の低下を招かずに、効率よくキラルエピクロロヒドリンを合成することができる。そして閉環後は嵩の低い臭化物塩しか生成しないので、嵩高い塩の取扱に伴う煩雑な作業の問題を回避することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
第一に、キラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化する工程について述べる。
上記式（ＩＩ）で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化して、上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、式(ＩＶ)で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成できる方法であれば、特に限定されることはない。例えば上記式（ＩＩ）で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールと、臭化水素又は三臭化りんといった臭素化剤と反応させることにより、式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、式(ＩＶ)で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成できる。

臭素化剤としては、臭化水素、または臭化水素酸が好ましい。また臭化水素は臭化水素ガス及び臭化水素ガスと不活性ガス（例えば窒素ガス、アルゴン及びヘリウム等）の混合物等を例示することができる。

臭素化剤として、臭化水素又は臭化水素酸を用いる場合には、カルボン酸を触媒として用いることが好ましい。カルボン酸としては、１〜２０の炭素数を有するモノカルボン酸、または、２〜２４の炭素数を有するジカルボン酸とこれらカルボン酸の誘導体が好ましい。モノカルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸及びオクタデカン酸、ジカルボン酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびウンデカン酸がより好ましい。

臭素化剤としては、臭化水素又は臭化水素酸を用いる場合における反応温度は、５０〜２００℃であることが好ましく、７０〜１６０℃であることがより好ましく、８０〜１４０℃であることが特に好ましい。

第二に、上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記式(ＩＶ)で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環して、上記式（Ｉ）で表されるキラルエピクロロヒドリンの合成する工程について述べる。
閉環反応の工程としては、塩基により閉環する。本発明に使用する塩基は、キラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記式(ＩＶ)で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環できるものであれば特に制限されることはない。例示するとアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物や酸化物、塩などのスラリーや溶液が挙げられる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物として、水酸化ナトリウムや水酸化カルシウム、水酸化カリウム等が例示できる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物として、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化カルシウム等が例示できる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示できる。
使用する塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムであることが好ましい。

閉環反応の工程は、溶媒中で実施してもよい。例えば、メタノール、トルエン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン等を例示することができる。

上記式（ＩＩ）で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールから上記式（ＩＩＩ）で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、式（ＩＶ）で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成する工程とこれらを閉環する工程は、ワンポットで実施してもよい。本発明において、ワンポットで実施するということは、各段階の反応生成物を単離精製することなく、反応を行うことを意味する。ワンポットで行うことにより、反応を大規模な形態で行うことができるため、非常に反応工程全体として効率的であり、更に、精製工程が不要であるために、非常に経済的にも優れている。

以下、本発明を実施例、比較例により具体的に説明する。但し、本発明はその要旨を逸脱しない限り、以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１
Ｓ−３−クロロ−１，２−プロパンジオール５０．０ｇ（４５２ｍｍｏｌ、９９％ｅ．ｅ．）、酢酸５．４ｇ（９０．４ｍｍｏｌ）および４８重量％の臭化水素酸９１．５ｇ（５４３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。その後、５℃まで冷却後、２４重量%の水酸化ナトリウム水溶液１１３．１ｇ（６７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。水層を廃棄し有機層を水洗した。蒸留して３０．４ｇのＳ−エピクロロヒドリンを得た（収率７６％）。得られたＳ−エピクロロヒドリンの光学純度は９９％ｅ．ｅ．だった。

比較例１
Ｓ−３−クロロ−１，２−プロパンジオール５０．０ｇ（４５２ｍｍｏｌ、９９％ｅ．ｅ．）、ピリジン５００ｍＬおよびトシル酸クロリド９４．８ｇ（４９７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた後、２０℃で２０時間撹拌した。その後、５℃まで冷却後、２４重量%の水酸化ナトリウム水溶液１６５．７ｇ（９９４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。塩化メチレン５００ｍＬで２回抽出して、得られた有機層を蒸留して２９．０ｇのＳ−エピクロロヒドリンを得た（収率７０％）。得られたＳ−エピクロロヒドリンの光学純度は８８％ｅ．ｅ．だった。反応途中をガスクロマトグラフィーで詳細に調べたところ、閉環反応前に副生成物として１，３−ジクロロ−２−プロパノールが１２％生成していた。

本発明により、キラルエピクロロヒドリンを光学純度の低下を招かずに、効率よく合成することができ、本発明で合成されたキラルエピクロロヒドリンは医薬、農薬などの分野において、極めて有用な化合物である。

Claims

下記式（Ｉ）

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラルエピクロロヒドリンの合成方法であって、
下記式（ＩＩ）

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを臭素化し、
下記式(ＩＩＩ)

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、
下記式(ＩＶ)

[式中、＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。]
で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を合成する工程と、
上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記 (ＩＶ) で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を閉環させる工程とを、含むことを特徴とする合成方法。
合成された上記式(ＩＩＩ)で表されるキラル１−ブロモ−３−クロロ−２−プロパノール、上記式 (ＩＶ) で表されるキラル２−ブロモ−３−クロロ−１−プロパノール、またはこれらの混合物を単離することなく閉環させる請求項１に記載の合成方法。
上記式（ＩＩ）で表されるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールの臭素化を、臭化水素ガス、または臭化水素酸で行う請求項１または２に記載の合成方法。
請求項１〜３の合成方法により合成された、光学純度が９０％ｅ．ｅ．以上である上記式（Ｉ）で表されるキラルエピクロロヒドリン。