JP2008546630A - 磁性酸化鉄粒子を含む組成物及び撮像方法における当該組成物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i) 合成高分子若しくはコポリマー、デンプン若しくはその派生物、デキストラン若しくはその派生物、シクロデキストラン若しくはその派生物、脂肪酸、多糖類、レシチン、若しくはモノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリド若しくはそれらの派生物、又はそれらの混合物の存在下で、粒子のコロイド溶液が形成されるまで、 鉄(II)塩及び鉄(III)塩を含む水性混合鉄塩溶液を塩基と混合するステップ。
(ii) 粒子含有溶液を傾斜磁場に通すステップ、
(iii) 傾斜磁場を除去するステップ、及び
(iv) 傾斜磁場中に保持された粒子を回収するステップ。
(i) 低い磁場の強さを有する第1の局部的な領域及び高い磁場の強さを有する第2の局部的な領域が検査領域において得られるように、磁場の強さの空間的な方向を有する磁場を発生させるステップ。
(ii) 粒子の磁化が局所的に変化するように、検査領域における前記2つの局部的な領域の空間的位置を変更するステップ。
(iii) この変更によって影響を受けた検査領域中の磁化に依存する信号を記録するステップ。
(iv)検査領域中の磁性粒子の空間的分布についての情報を得るために信号を評価するステップ。
(a)低い磁場の強さを有する第1の局部的な領域及び高い磁場の強さを有する第2の局部的な領域が検査領域において得られるように、磁場の強さの空間的な方向を有する磁場を発生させる手段。
(b)粒子の磁化が局所的に変化するように検査領域中の2つの局部的な領域の空間的位置を変更するための手段。
(c) 空間的位置のこの変更に影響を受けた検査領域中の磁化に依存する信号を記録するための手段。
(d) 検査領域中の磁性粒子の空間的分布についての情報を得るために信号を評価するための手段。
実施例1a:出発粒子分散の生成
0.050 dl/gの固有粘度を持つ105 gのカルボキシデキストラン(CDX)が350 mlの水に溶解される。窒素の供給の下で、13.6 gの塩化鉄(II)四水和物水溶液及び140 ml, 1 Mの塩化鉄(III)溶液(37.8 gの塩化鉄(III)六水和物に対応)がそこへ加えられる。それから、242 ml, 3 NのNaOH溶液がそこへ加えられ、15分以上攪拌され、そして混合物は80℃に加熱される。6 NのHClを加えることによって、pHは7.0に調整される。混合物は還流で1時間さらに撹拌される。
磁性フィルタは環状磁石(NE 1556、ベルリンのIBS Magnet社製、外径15 mm、内径5 mm、体高6 mm)から成り、分離チャンバは環状磁石の内部容積に配置される。分離チャンバは、プラスチックでできている壁で構成されていて、玉金(直径約0.3 mm)によって満たされる。500 mmol/lの鉄含有量及び約240 (mM・sec)-1のT2緩和能を持つ(実施例1aによる)酸化鉄粒子の分散0.8 mlが、静水圧によって磁性フィルタでフィルタリングされる。このようにして得られる濾過液のT2緩和能は41 (mM・sec)-1である。
実施例1bによりフィルタリングされた酸化鉄粒子の回収に続いて、一度磁石をオフしてすすぐことによって、磁性フィルタ中の残渣が得られる。結果として生じる粒子懸濁液(残渣1)は、293 (mM・sec)-1のT2緩和能を持ち、実施例2、3、4及び5によって特性が明らかにされる。
Malvern社製の粒子寸法測定器(ZetaSizer 3000 Hs a)を用いて、粒子の(強度加重)平均拡散係数が測定され、そこから平均流体力学直径が計算される。この方法は、平均された粒子全体の直径を測定するための1つの可能性である。しかしこの場合、酸化鉄コア+水和シェルの直径が測定される。
粒子の多結晶化は、例えば200kVにおけるCM2000FEG(フィリップス)顕微鏡(HRTEM)での透過型電子顕微鏡法(TEM)のような、標準の方法による電子顕微鏡法及び高解像度電子顕微鏡法で測定された。試料は銅格子上の穿孔された炭素フィルムに堆積された。残渣1の粒子がこのようにして検査された。結果は図2A及び2Bに異なる分解能で示される。
実施例6a:MPI実験のための試料の調製
0.5 mmの直径を持つ孔がPVCプレート(厚さ1 mm、横方向の寸法約2 x 2 mm2)に穿設される。片側が粘着性のテープで閉じられる。それから細い銅線(0.2mm被覆)を用いて、物質は孔に、後者が完全に満ちるまで滴状で入れられる。物質は薄められていない状態で用いられる。孔のうち開いている側は粘着性のテープで閉じられ、スライドグラスはグラスファイバ補強された計量棒上に接着される。そして試料は両側をアクリル酸塩接着剤により封止される。
Resovist(商業的に入手可能な製品)が用意され、実施例6aに従って測定される。Resovist(商標)中の鉄濃度は500 mmol Fe/lである。結果は図3に要約されている。励振磁場周波数の約25倍までのSN比が観測された。さらに、再現可能な結果が独立した実験(3つの異なるResovist(商標)バッチ)において得られた。したがって、ResovistがMPIに適していることを示すことは可能だった。
実施例1bによる懸濁液の鉄濃度は500 mmol Fe/lに調整され、そして製剤が調製されて実施例6aに従って測定される。結果は、比較試料の結果及び実施例6dの結果と共に図5に示される。
実施例1cによる懸濁液(残渣1、残渣2)の鉄濃度は500 mmol Fe/lに調整され、そして製剤が調製されて実施例6aに従って測定される。結果は、比較試料の結果及び実施例6cの結果と共に図5に示される。
Fig. 4は、DE 101 51 778による装置及び方法を用いて画像を生成するためのファントムの画像を画像Aに示す。このファントムは、Resovist(商標)によって満たされた(画像中に暗いスポットとして示される)複数のキャビティを含む。図4は画像Bにおいてこのファントムの画像を示し、Resovist(商標)によって満たされるキャビティは明るい領域として現れる。
以下の本文は、NTA(ニトリロ三酢酸派生物; α-N-[bis-カルボキシメチル]リシン)の、実施例1によって作り出されるカルボキシデキストラン安定化磁性酸化鉄粒子への結合を述べる。
NTA担持デキストラン磁鉄鉱は、まずNi2+イオン(又は類似のイオン)と共に、それからmulti-His-taggedセレクチン分子と共に、(非特異的結合を低減するために)0.2%の乳剤を有するPBS又は0.1MのHEPES中でRTにおいて10分間定温放置される。結合していないセレクチン分子は、適切な限外濾過ユニットによって、又は印加磁場を伴う磁性カラム(Miltenyi Biotec)によって取り除かれる。結果として生じる造影剤作成物は、例えば末梢マウスリンパ節の凍結切片において、それらの結合能力に関して生体外で検査され、それから撮像のための生体内実験に用いられることができる。
実施例1による懸濁液は、超遠心分離機、及び0.02%のTritonX100ナトリウム酢酸塩緩衝液(pH 4.5)による等体積テイクアップにおける少なくとも3重の沈殿によって精製される。1 mlの精製された懸濁液は1 mlの2%ストレプトアビジン溶液によって処理され、60分間4℃で攪拌される。それから10 mgのEDCが加えられる。pH値はこの処理の間監視される。pHが4.5±0.2から逸脱した場合、0.01 NのHCl又は0.01 NのNaOHを用いて再調整されなければならない。
実施例9によるストレプトアビジンが結合した磁性酸化鉄粒子は、Hepes緩衝液/TritonX100溶液0.01%に対して2重の遠心分離によって精製されて、緩衝され、濃縮される。精製されたマイクロカプセル(それは現在ビオチンを結合する)は、1 mgのビオチン化MECA79抗体とともに1時間定温放置され、そして洗浄される。同様に、制御粒子は、ビオチン化アイソタイプ免疫グロブリンM抗体(例えばクローンR4-22)を用いて作り出されることができる。
実施例10に類似した方法で、ビオチン化抗マウスCD 105抗体は、実施例9によるストレプトアビジン官能化磁性酸化鉄粒子に結合される。CD 105抗体は、血管形成特異受容体を認識し、腫瘍の画像支援診断に用いられることができる。
実施例10に類似した方法で、ビオチン化抗マウスICAM-1抗体は、実施例9によるストレプトアビジン官能化磁性酸化鉄粒子に結合される。ICAM-1抗体は、例えばマウスにおける試験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、炎症の中心を認識する。EAEモデルは多発性硬化症についての生体内疾患モデルとして用いられる。
Claims (23)
- 薬学的に許容できるシェル中に20 nmから1 μmの直径を持つ磁性酸化鉄コアを有する粒子であって、粒子全体の直径/コア直径比が6未満であることを特徴とする粒子。
- 前記薬学的に許容できるシェルがコロイド溶液を安定化させることを特徴とする請求項1に記載の粒子。
- 前記薬学的に許容できるシェルが、合成高分子若しくはコポリマー、デンプン若しくはその派生物、デキストラン若しくはその派生物、シクロデキストラン若しくはその派生物、脂肪酸、多糖類、レシチン、若しくはモノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリド若しくはそれらの派生物、又はそれらの混合物からなることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の粒子。
- (i)前記合成高分子若しくはコポリマーが、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレン及びその派生物、ポリオキシプロピレン及びその派生物、非イオン物質界面活性剤、ステアリン酸ポリエキシル(35-80)、ポリビニルアルコール、重合サッカロース、ポリヒドロキシアルキルメタクリルアミド、乳酸及びグリコール酸共重合体、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリヒドロキシル化ポリビニルマトリックス、ポリヒドロキシエチル アスパルトアミド、ポリアミノ酸、スチレン及びマレイン酸共重合体、ポリカプロラクトン、カルボキシ多糖類、並びにポリ無水物から成るグループから選択され、
(ii)前記デンプン派生物が、デンプン2-ヒドロキシメチルエーテル及びヒドロキシエチルデンプンからなるグループから選択され、
(iii)前記デキストラン又はその派生物が、ガラクトシル化デキストラン、ラクトシル化デキストラン、アミノ化デキストラン、SH基を含むデキストラン、カルボキシル基を含むデキストラン、アルデヒド基を含むデキストラン、ビオチン化デキストランから成るグループから選択され、
(iv)前記シクロデキストリンが、ベータ-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルシクロデキストリンから成るグループから選択され、
(v)前記脂肪酸が、ナトリウムラウリル硫酸塩、ナトリウムステアリン酸塩、ステアリン酸、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレートから成るグループから選択される、請求項3に記載の粒子。 - 前記磁性酸化鉄コアが、磁鉄鉱若しくはマグヘマイト又はそれらの混合物を有することを特徴とする請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記酸化鉄コアが少なくとも5つの酸化鉄単結晶含むことを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の粒子。
- 粒子全体の直径が30 nmから2 μmであることを特徴とする請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記酸化鉄コアの直径が30 nmから500 nmであることを特徴とする請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記酸化鉄コアが多結晶であることを特徴とする請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の粒子。
- ポリエチレングリコール及び/又はポリプロピレングリコール残基が共有結合又は非共有結合で粒子の表面に結合されることを特徴とする請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の粒子。
- 薬学的に許容できるシェル中に20 nmから1 μmの直径を持つ磁性酸化鉄コアを有し、粒子全体の直径/コア直径比が6未満である粒子の製造方法であって、
(i)合成高分子若しくはコポリマー、デンプン若しくはその派生物、デキストラン若しくはその派生物、シクロデキストラン若しくはその派生物、脂肪酸、多糖類、レシチン、若しくはモノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリド若しくはそれらの派生物、又はそれらの混合物の存在下で、粒子のコロイド溶液が形成されるまで、鉄(II)塩及び鉄(III)塩を含む水性混合鉄塩溶液を水性アルカリ溶液と混合するステップ、
(ii)粒子含有溶液を傾斜磁場に通すステップ、
(iii)傾斜磁場を除去するステップ、及び
(iv)傾斜磁場中に保持された粒子を回収するステップ、
を有する製造方法。 - 更なるステップにおいて、予め定められた粒子全体の直径を持つ粒子が選択されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 請求項11又は請求項12に記載の方法によって製造されることができる粒子。
- 組成物であって、当該組成物に含まれる薬学的に許容できるシェル中に磁性酸化鉄コアを含む粒子の少なくとも2%が、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の粒子、又は請求項13に記載の粒子であることを特徴とする組成物。
- 請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の粒子の又は請求項13に記載の粒子の粒子直径が、当該粒子の少なくとも50%については、平均された粒子直径の前後10%の範囲内であることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 請求項14又は請求項15に記載の組成物を含むことを特徴とする流体。
- 安定化コロイド溶液状であることを特徴とする請求項16に記載の流体。
- 増殖性の疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、消化管の疾患、動脈硬化、脳卒中、梗塞、及び血管系、リンパ系、膵臓、肝臓、腎臓、脳及び膀胱中の病理学的変化、電気的刺激伝達に影響を及ぼす疾患並びに神経変性疾患から成るグループから選択される疾患を診断する磁性粒子撮像(MPI)に用いられる診断手段を実現するための請求項14若しくは請求項15に記載の組成物の又は請求項16若しくは請求項17に記載の流体の使用。
- 組成物の使用であって、
増殖性の疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、消化管の疾患、動脈硬化、脳卒中、梗塞、及び血管系、リンパ系、膵臓、肝臓、腎臓、脳及び膀胱中の病理学的変化、電気的刺激伝達に影響を及ぼす疾患並びに神経変性疾患から成るグループから選択される疾患を診断する磁性粒子撮像(MPI)に用いられる診断手段を実現するために、前記組成物に含まれる粒子の少なくとも2%が、薬学的に許容できるシェル中に20 nmから1 μmの直径を持つ磁性酸化鉄コアを有し、粒子全体の直径/コア直径比が6未満であることを特徴とする使用。 - (i)低い磁場の強さを有する第1の局部的な領域及び高い磁場の強さを有する第2の局部的な領域が検査領域において得られるように、磁場の強さの空間的な方向を有する磁場を発生させるステップ、
(ii)粒子の磁化が局所的に変化するように前記検査領域中の前記2つの局部的な領域の空間的位置を変更するステップ、
(iii)この変更に影響を受けた前記検査領域中の前記磁化に依存する信号を記録するステップ、
(iv)検査領域中の磁性粒子の空間的分布についての情報を得るために信号を評価するステップ、
を有する方法により前記粒子が検出される請求項18又は請求項19に記載の使用。 - 前記検出を実行する装置が、
(a)低い磁場の強さを有する第1の局部的な領域及び高い磁場の強さを有する第2の局部的な領域が前記検査領域において得られるように、磁場の強さの空間的な方向を有する磁場を発生させる手段、
(b)粒子の磁化が局所的に変化するように前記検査領域中の前記2つの局部的な領域の空間的位置を変更する手段、
(c)空間的位置のこの変更に影響を受けた前記検査領域中の磁化に依存する信号を記録する手段、
(d)前記検査領域中の磁性粒子の空間的分布についての情報を得るために信号を評価する手段、
を有することを特徴とする請求項20に記載の使用。 - 増殖性の疾患が、腫瘍、前癌性状態、形成異常、子宮内膜症及び変質形成から成るグループから選択されることを特徴とする請求項18から請求項21のいずれか一項に記載の使用。
- 自己免疫性疾患が、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、神経障害痛覚、円形脱毛症、乾癬、乾癬の関節炎、急性膵炎、同種異系移植片拒絶反応、アレルギー、肺臓のアレルギー性炎症、多発性硬化症、アルツハイマー病、クローン病及び全身性紅斑性狼瘡から成るグループから選択されることを特徴とする請求項18から請求項21のいずれか一項に記載の使用。
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