DE102017108737A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von magnetischen Nanopartikeln - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren aufweisend die Schritte:i. Bereitstellung einer wässrigen Lösung von Eisen(Fe)-Kationen in einem Reaktionsgefäß (2)ii. Zugabe des Hüllenmaterials zwecks Bereitstellung der wässrigen Lösung (1)iii. Eintauchen des Reaktionsgefäß (2) in ein mit Wasser (4) befülltes Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion,iv. Anlegen eines Ultraschallfeldes des Frequenzbereichs 20 kHz bis 250 kHz, bevorzugt 30 kHz bis 180 kHz, besonders bevorzugt 45 kHz bis 160 kHz, ganz besonders bevorzugt 120 bis 140 kHzv. Einstellen der Temperatur auf Werte zwischen 0 °C bis 15 °Cvi. Anlegen eines Magnetfeldes mittels eines Magnetfeldgenerators (7)vii. Zugeben einer Baseviii. Erwärmen der Lösung auf Werte zwischen 40 °C bis 100 °C, bevorzugt 60 °C bis 90°C, besonders bevorzugt 75°C bis 85°C, ganz besonders bevorzugt 80°C unter Rückfluss mittels eines Rückflusskühlers (6)ix. Reagieren lassen der Lösung bei der in Schritt viii eingestellten Temperatur für 30 Minuten bis 120 Minuten unter Rückflussx. Abkühlen lassen der Lösung auf Raumtemperatursowiexi. Magnetische Abtrennung größerer, in Suspension nicht stabiler Partikel aus der Lösung.xii. Separation durch Zentrifugationxiii. Abtrennung überschüssiger Base und Eisensalze durch Dialyse Anpassung der Partikelkonzentration auf 0.01 mM bis 0.5 mM durch Trockenmittel.Ferner betrifft die Erfindung Vorrichtung aufweisend ein Reaktionsgefäß (2), einen Rückflusskühler (6), ein Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion und ein Magnetfeldgenerator (7).

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Dispersionen magnetischer Nanopartikel, die sowohl für das bildgebende Verfahren Magnetic Particle Imaging (MPI) als auch für die Anwendung in der magnetisch induzierten Thermotherapie (Hyperthermie) geeignet sind, sowie die Verwendung dieser Dispersionen.
  • Bei dem als Magnetic Particle Imaging (MPI) bezeichneten Verfahren wird die Verteilung von magnetischen Nanopartikel in einem Volumen gemessen. Es können mit diesem Verfahren dreidimensionale Bilder mit großer Sensitivität und hoher zeitlicher Auflösung akquiriert werden. [B. Gleich, J. Weizenecker, Tomographie imaging using the nonlinear response of magnetic particles, Nature, vol. 435, S 1214 (2005)]
  • Aus der EP 1 738 774 A1 sind für das MPI geeignete Präparationen magnetischer Nanopartikel mit einem Kern aus Eisenoxid und einer Hülle aus pharmazeutisch verträglichen Polymeren, wie Carboxydextran oder Polyethylenglycol insbesondere der heutige Standard Resovist® bekannt.
  • Der Grad der Verwendbarkeit der magnetischen Nanopartikel für die Bildgebung mit MPI wird mit der magnetischen Partikelspektroskopie (MPS) quantifiziert. Dabei wird die Größe der Amplituden von Oberwellen (Harmonischen) im Spektrum des magnetischen Moments der Nanopartikel als Antwort auf eine rein sinusoidale magnetische Anregung gemessen.
  • Da die Qualität der Bilder, die durch MPI aufgenommen werden, direkt mit der Größe der Amplituden der Oberwellen korreliert, weisen besonders geeignete Nanopartikel hohe Amplituden im Spektrum des magnetischen Moments auf.
  • Der Grad der Verwendbarkeit der magnetischen Nanopartikel für die magnetisch induzierte Thermotherapie (Hyperthermie) wird ebenfalls mit der magnetischen Partikelspektroskopie (MPS) quantifiziert. Hierbei wird aus dem Spektrum der magnetischen Momente zusammen mit der sinusoidalen magnetischen Anregung eine Hysteresekurve abgeleitet, welche die Fähigkeit der Energieaufnahme der Nanopartikel quantitativ charakterisiert.
  • Die EP 2 647 389 A1 hat pharmazeutisch verträgliche, stabile Dispersionen von magnetischen Eisenoxidpartikeln, die ein gegenüber dem Resovist® verbessertes magnetisches Verhalten zeigen und daher für das MPI und die magnetisch induzierte Thermotherapie besser geeignet sind als der Standard Resovist® zum Inhalt. Das magnetische Verhalten der Dispersionen wird dabei mit dem MPS bestimmt. Es wird unter anderem die Amplitude der dritten Harmonischen im Spektrum des magnetischen Moments betrachtet.
  • Es wird in der MPI und der magnetisch induzierte Thermotherapie nach wie vor Bedarf gesehen für stabile, pharmazeutisch verträgliche Dispersionen magnetischer Nanopartikel.
  • Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, um stabile, pharmazeutisch verträgliche Dispersionen magnetischer Nanopartikel, mit gegenüber dem Resovist® verbesserten magnetischen Eigenschaften, herzustellen.
  • Des Weiteren ist es Aufgabe der Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens zur Herstellung stabiler, pharmazeutisch verträglicher Dispersionen magnetischer Nanopartikel, mit gegenüber dem Resovist® verbesserten magnetischen Eigenschaften, herzu-stellen.
  • Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren aufweisend die Schritte:
    • i. Bereitstellung einer wässrigen Lösung von Eisen (Fe)-Kationen in einem Reaktionsgefäß (2)
    • ii. Zugabe des Hüllenmaterials zwecks Bereitstellung der wässrigen Lösung (1)
    • iii. Eintauchen des Reaktionsgefäß (2) in ein mit Wasser (4) befülltes Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion
    • iv. Anlegen eines Ultraschallfeldes des Frequenzbereichs 20 kHz bis 250 kHz, bevorzugt 30 kHz bis 180 kHz, besonders bevorzugt 45 kHz bis 160 kHz, ganz besonders bevorzugt 120 bis 140 kHz
    • v. Einstellen der Temperatur auf Werte zwischen 0 °C bis 15 °C
    • vi. Anlegen eines Magnetfeldes mittels eines Magnetfeldgenerators (7)
    • vii. Zugeben einer Base
    • viii. Erwärmen der Lösung auf Werte zwischen 40 °C bis 100 °C, bevorzugt 60 °C bis 90°C, besonders bevorzugt 75°C bis 85°C, ganz besonders bevorzugt 80°C unter Rückfluss mittels eines Rückflusskühlers (6)
    • ix. Reagieren lassen der Lösung bei der in Schritt viii eingestellten Temperatur für 30 Minuten bis 120 Minuten unter Rückfluss
    • x. Abkühlen lassen der Lösung auf Raumtemperatur
  • Optional kann einer oder mehrere der folgenden Schritte zur Verbesserung des Ergebnisses durchgeführt werden
    • xi. Magnetische Abtrennung größerer, in Suspension nicht stabiler Partikel aus der Lösung.
    • xii. Separation durch Zentrifugation
    • xiii. Abtrennung überschüssiger Base und Eisensalze durch Dialyse
    • xiv. Anpassung der Partikelkonzentration auf 0.01 mM bis 0.5 mM durch Trockenmittel.
  • Die Eisen (Fe)-Kationen in der Lösung liegen als Fe2+ und/oder als Fe3+ vor. Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 3 und 4.
  • Zur Bereitstellung der wässrigen Lösung ist es vorteilhaft, das eingesetzte Wasser zuvor zu demineralisieren, bzw. Wasser der Qualität demineralisiert einzusetzen.
  • Das Hüllenmaterial ist ausgewählt aus der Gruppe der pharmazeutische verträglichen Polymere, insbesondere aus der Gruppe der Biopolymere, bevorzugt aus der Gruppe der Polysaccharide, Polyethylenglycole(PEG) und/oder Polyethylenoxide (PEO), besonders bevorzugt aus der Gruppe der Dextrane, Dextranderivate, Carboxydextrane, Chitosane, Polyethylenglycole(PEG)und/oder Polyethylenoxide (PEO).
  • Die Base ist ausgewählt aus der Gruppe der wasserlöslichen Basen, bevorzugt aus der Gruppe der Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide und/oder Ammoniak (NH3), besonders bevorzugt aus der Gruppe Natriumhydroxid (NaOH), Kaliumhydroxid (KOH), Lithiumhydroxid (LiOH), Magnesiumhydroxid (Mg(OH)2), Calciumhydroxid (Ca(OH)2), Bariumhydroxid (BA(OH)2) und/oder Ammoniak (NH3).
  • Der Zulauf der Base (Schritt vii) kann über einen separaten Zugang (3) erfolgen.
  • Ultraschallbäder mit Temperaturkontrollfunktion (5) sind dem Fachmann allgemein bekannt, handelsübliche Geräte zum Beispiel von den Herstellern bandelin, PALSSONIC, Elmasonic, Emmi, ELMA SCHMIDBAUER GMBH, Bransonic, Grant, NICKEL ELECTRO, VWR bezogen werden.
  • Die Magnetische Abtrennung (Schritt xi) erfolgt durch einen Permanentmagneten mit einer Flussdichte des Magneten bis zu 350 mT über einen Zeitraum von 0,1 bis 24 Sunden.
  • Die Separation durch Zentrifugation führt zu einer weiteren Reduktion der Massenverteilungsbreite und dem Entfernen größerer Partikel und findet bei einer Drehzahl von 100 bis 18.000 min-1 statt. Es können dabei handelsübliche Zentrifugen der Hersteller Thermo Fisher Scientific, VWR, Sigma Laborzentrifugen GmbH, Hermle, Biosan, Biobase, Domel, Orma, Sarstedt, Beckmann verwendet werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen hier mindesten 4 unterschiedliche Fraktionen zu schneiden.
  • Die Dialyse ist für die meisten Anwendungen erforderlich, da der pH-Wert im alkalischen (pH ungefähr bei 12) liegt und bei Zellversuchen oder medizinischen Applikationen zu unerwünschten und gefährlichen Reaktionen führen würde. Für die Dialyse wird dabei ein klassischer Aufbau verwendet Es werden dabei bevorzugt 1 bis 4 Zyklen durchlaufen. Bevorzugt wird der gefüllte und verschlossene Dialyseschlauch in einem Wasserbad (demineralisiert Wasser ca. 1,5 L) gerührt, das Wasser drei- bis viermal gewechselt, bis das Wasser neutral ist. Der pH-Wert wird beispielsweise mit handelsüblichem Indikatorpapier geprüft. Es kann ein Dialyseschlauch z.B. von der Firma Carl Roth, Dialysierschläuche Membra-CelTM, Aus-schlussgrenze (MWCO) 14 000 verwendet, der je nach Trennmenge auf die geeignete Länge von Rolle abgeschnitten wird. Zum Verschließen der Dialyseschläuche werden Dialysier-schlauch-Verschließer aus PP verwendet.
  • Als Trockenmittel eignet sich beispielsweise Absorbens/Spectra Gel (optional) s. xiv.
  • Das Magnetfeld kann ein statisches, ein rotierendes oder ein alternierendes Magnetfeld sein und wobei die Frequenz zwischen 0 bei statischem Magnetfeld und 50 kHz liegt.
  • Der Magnetfeldgenerator (7) kann über ein oder mehrere elektrische Spulenkörper verfügen, sodass auf die Reaktionsflüssigkeit ein Magnetfeld wirken kann.
  • Eine schematische Realisierung eines Magnetfeldgenerators (7) findet sich in . Es ist ein Aufbau aus zu Spulenpaaren (8a/b, 9a/b, 10a/b) angeordnete Spulenkörpern gezeigt, der zur Erzeugung von 1) homogenen, statischen Feldern, 2) räumlich variierenden, statischen Feldern, 3) homogenen, dynamischen (zeitlich variierenden) Feldern und 4) räumlich variierenden, dynamischen (zeitlich variierenden) Feldern geeignet ist. 8a/b definieren dabei die x Richtung, 9a/b die y-Richtung und 10a/b die z-Richtung. Die Spulenpaare 8, 9 und 10 um das Reaktionsgefäß 2 herum können jeweils in gleicher Richtung oder in Gegenrichtung mit Strom beaufschlagt werden, um homogene oder Gradientenfelder zu erzeugen. Homogene und Gradientenfelder können dabei auch gleichzeitig erzeugt werden. Die konkrete geometrische Ausführung der Spulenkörper (zum Beispiel als Flächenspulen, Solenoids oder Sattelspulen) hängt dabei auch von der Form des Reaktionsgefäßes 2 und der gewünschten Gleichförmigkeit des Magnetfeldes ab. Zusätzlich zu den elektrischen Magnetfeldgeneratoren können auch Permanentmagnete verwendet werden.
  • Die Spulenkörper zur Erzeugung der Magnetfelder sind hinreichend vom Wasser des Bassins elektrisch zu isolieren. Für die Erzeugung von statischen Magnetfeldern wird bzw. werden über einen Computer oder manuell eine bzw. mehrere Stromstärken auf DC-Leistungsquellen eingestellt. Die mit den Leistungsquellen erzeugten Gleichströme werden auf die Spulenkörper, des Magnetfeldgenerators (7) um das Reaktionsgefäß (2) gegeben und erzeugen so homogene oder räumlich variierende statische Magnetfelder.
  • Eine schematische exemplarische Realisierung einer Ansteuerung des Magnetfeldgenerators 7 bestehend aus einem Personal Computer (PC) (11), einem Digital-Analog-Converter (12), einem Wechselstrom-(AC) (13a) und einem Gleichstrom-(DC)-Verstärker (13b), einem Filter (14) und einer Kondensatorbank (15) zur Impedanzanpassung findet sich in .
  • Des Weiteren wird die Aufgabe der Erfindung gelöst durch eine Vorrichtung aufweisend ein Reaktionsgefäß (2), einen Rückflusskühler (6), ein Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion, ein Magnetfeldgenerator (7).
  • In einer Ausführungsform wird der Magnetfeldgenerator (7) von einer Steuereinheit angesteuert. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Steuereinheit einen Personal Computer (PC) (11), einen Digital-Analog-Converter (12), einen Wechselstrom-(AC) (13a), einen Gleich-strom-(DC)-Verstärker (13b), einen Filter (14) und eine Kondensatorbank (15) auf.
  • Im Folgenden ist eine tabellarische Übersicht über die bevorzugten Zusammenstellungen und Bezugsquellen (Syntheseapparaturen) von Reaktionsgefäß (2), separatem Zugang für Base (3), Rückflusskühler (6), Ultraschallbad mit Temperaturkontrollfunktion (5) sowie des Magnetspulen-Set-up (8a/b, 9a/b, 10a/b) gegeben. Tabelle 1 bevorzugte Syntheseapparaturen:
    Rundkolben Kühler Tropfttrichter Pumpensprit zen Pumpen Ultrascha llbad Spulen-Set-up
    Zwei-Hals-Rundkolben 10 - 500 ml Kugelkühle r Tropftrichter mit Druckausgleic h LA Spritzenpum pen ISMATEC Schlauch pumpe n (z.B. 0.001 - 230 ml/min Fördervolumen) Welco High Performance Peristaltikpumpe n medorexpumpen mit 0,05 µl/min bis 2000 ml/min VWR Bandelin Hochtemperatur Induktivitäten geschirmt von coilcraft
    Luftkühler Emi Usw.
    Drei-Hals-Rundkolben 10 - 500 ml Dimroth-Kühler Tropftrichter ohne Druckausgleic h KR Analytical Fusion Spritzenpum pen Oswald Elektromotoren GmbH
    Liebigkühle r BURGAR-TEH
    Kühler nach Allihn Zylindrisch, Ablaufrohr und Abtropfspitze, mit Graduierung mit massivem NS-Glasküken, mit NS-PTFE-Küken oder mit PTFE-Ventil Braun Perfusor compact S Spritzenpum pen
    Kühler nach Davie
  • Die Allgemeinheit der Lehre nicht einschränkend soll das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung anhand einiger Bespiele erläutert werden.
  • Die folgende Tabelle 2 zeigt eine Übersicht der hergestellten Proben unter synthesespezifischen Aspekten. Tabelle 2 Probenübersicht
    Probe Ausgangssto ffe Einwaagen in g Temperat ur Reaktionsz eit Apparatur US Magnetfeld
    Sample 1 FeCl36H20, FeCl24H2O, Dextran: T70 Base: NH3 FeCl36H2O: 3,98 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Tropftrichter 45 kHz 100 Hz, ≈2,5 mT.
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,54 Heizphase: 1h
    Dextran : 7,12
    Sample 2 Sample 3 FeCl36H20, FeCl24H2O, Dextran: T70 Base: NH3 FeCl36H2O: 4,0784 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Tropftrichter 45 kHz 100 Hz, ≈3mT
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,5153 Heizphase: 1h
    Dextran: 6,9257
    FeCl36H20, FeCl24H2O, Dextran: T70 Base: NH3 FeCl36H2O: 4,071 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Tropftrichter 45 kHz 23,6 Hz, ≈15mT
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,532 Heizphase:
    Dextran: 4,012 1h
    Sample 4 FeCl36H20, FeCl24H2O, Dextran: T70, Base: NH3 FeCl36H2O: 4,0095 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Spritze mit Spritzen pumpe 45 kHz n.a.
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,498 Heizphase: 1h
    Dextran: 4,008
    Sample 5 FeCl36H20, FeCl2 4H2O, Dextran: T70, Base: NH3 FeCl36H2O: 4,0180 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Spritze mit Spritzen pumpe 130 kHz n.a.
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,5062 Heizphase: 1h
    Dextran: 4,002
    Sample 6 FeCl36H20, FeCl2 4H2O, Dextran: T40, Base: NH3 FeCl36H2O:4,0414 0-15 °C NH3 Zutropfzeit: 1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Spritze mit 45 kHz n.a.
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,5192 Heizphase: 1h
    Dextran: 4,0039
    Spritzen pumpe
    Sample 7 FeCl36H20, FeCl2 4H2O, Dextran: T40, Base: NH3 FeCl36H2O: 4,071 0-15 °C NH3 Zutropfzeit:1 h 250-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 100-ml-Spritze mit Spritzen pumpe 130 kHz n.a.
    80 °C
    FeCl24H2O: 1,505 Heizphase: 1h
    Dextran: 4,0118
    Sample 8 FeCl36H20, FeCl2 4H2O, Dextran: T70, Base: NaOH FeCl36H2O: 0,66 0-15 °C NaOH-Zutropfzeit:1h 25-ml-Dreihalskolben mit Intensivkühler, 50-ml-Spritze mit Spritzen pumpe 45 kHz ≈100 - 150 mT
    80 °C
    FeCl24H2O: 0,25 Heizphase: 1h
    Dextran: 0,65
    Sample 9 FeCl36H20, FeCl2 4H2O, Dextran: T70, Base: NaOH FeCl36H2O: 0,67 0-15 °C NaOH-Zutropfzeit:1h 25-ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, 50-ml-Spritze mit Spritzen pumpe 45 kHz ≈100 - 150 mT
    80 °C
    FeCl24H2O: 0,24 Heizphase: 1h
    Dextran: 0,66
    NH3: 7.5 %ig
  • Tabelle 3 zeigt eine weitere Übersicht über die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Proben, welche mit dem Resovist® (Konzentration an Eisen (Fe) beim Resovist® 23,000 g/l) verglichen werden. Tabelle3 : Übersicht der erfindungsgemäß hergestellten Proben
    Bezeichnung Hüllenmaterial Magnetfeld Ultraschall Konz. Fe [g/l]
    Sample
    1 Dextran Mw:70 kDa 100 Hz, ≈2,5 mT 45 kHz 4,580
    2 Dextran Mw:70 kDa 100 Hz, ≈3 mT 45 kHz 4,189
    3 Dextran MW: ......... 23,6 Hz, ≈15 mT 45 kHz 5,411
    4 Dextran Mw:70 kDa n.a. 45 kHz 14,848
    5 Dextran Mw:70 kDa n.a. 130 kHz 4,856
    6 Dextran Mw:40 kDa n.a. 45 kHz 1,135
    7 Dextran Mw:40 kDa n.a. 130 kHz 13,979
    8 Dextran Mw:70 kDa ≈100 - 150 mT 45 kHz 1,696
    9 Dextran Mw:70 kDa ≈100 - 150 mT 45 kHz 4,384
  • Für die MPS-Messungen wurde ein hochsensitives MPS-Gerät verwendet (Feldstärke: bis zu 25 mT, Anregungsfrequenz: 25KHz, Messperioden (Wiederholungen und Mittelung): 12500, bei Raumtemperatur). Eine genauere Beschreibung des Gerätes findet sich bei:
  • Sven Biederer, Magnet-Partikel-Spektrometer - Entwicklung eines Spektrometers zur Analyse superparamagnetischer Eisenoxid-Nanopartikel für Magnetic-Particle-Imaging, Springer Verlag Fachmedien Wiesbaden, ISBN: 978-3-8348-2406-6 und Biederer, S., Knopp, T., Sattel, T. F., Lüdtke-Buzug, K., Gleich, B., Weizenecker, J., Borgert, J. and Buzug, T. M.: Magnetization response spectroscopy of superparamagnetic nanoparticles for magnetic particle imaging, Journal of Physics D: Applied Physics, 42(20), 205007, 2009, DOI: 10.1088/0022-3727/42/20/205007.
  • Die MPS-Messungen belegen, dass die Partikel, die mit der erfindungsgemäßen Methode hergestellt werden, im Vergleich zum Standard Resovist® ein deutlich besseres Magnetisierungsverhalten zeigen, welches man durch den Vergleich der gemessenen 3. Harmonischen erkennen kann.
  • zeigt die MPS-Messungen einer erfindungsgemäß erzeugten Dispersion) (Frequenz des während der Synthese angelegten Magnetfeldes 23.6 kHz bei 15 mT) (Sample 3) im Vergleich zum Resovist®.
  • Obwohl die hier verglichenen Kurven nicht auf den Eisengehalt normiert sind und die mit dem hier erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Partikel sogar einen deutlich geringe-ren Eisengehalt besitzen, steigt der Wert für die 3. Harmonische des magnetischen Momen-tes von 5,70 10-09 Am2/Hz (Resovist®) auf 2,97 10-07 Am2/Hz (erfindungsgemäß hergestellte Partikel).
  • Vergleicht man die von den Hysteresekurven umschlossenen Flächen, welche gleichzusetzten sind mit dem möglichen Energieeintrag in das Partikelsystem, so ist eine Vergrößerung der Flächen durch das erfindungsgemäße Synthese-Verfahren zu erkennen. Dieses ist in zu sehen.
  • Die gegenüber dem Standard Resovist® vergrößerten von den Hysteresekurven umschlossenen Flächen zeigen, dass die erfindungsgemäß synthetisierten Partikel nicht nur zur Bildgebung beim MPI (oder auch der MRT) besonders geeignet sind, sondern gleichzeitig auch für Therapieverfahren wie der Hyperthermie.
  • Der Wert der umschlossenen Fläche der Hysteresekurve steigt um einen Faktor 1,27 von 7,04 10-09mJ für Resovist® auf 8,98 10-09mJ für die erfindungsgemäß synthetisierten Partikel berechnet aus den Hysteresekurven in .
  • Ein besonders geeignetes Hüllenmaterial sind pharmazeutisch verträglich Biopolysaccharide, insbesondere Dextrane (Summenformel (C6H10O5)n, Molare Masse (M) ca. 10 000 g/mol für Dextran T10 und (M) ca. 100 000 g/mol für Dextran T100) mit einem Gewichtsmittel Mw der Molmassenverteilung zwischen 10 kDa und 100 kDa. Zur Bestimmung des Einflusses der Molmasse wurden zwei verschiede Typen von Dextranen mit dem einem Gewichtsmittel Mw von 40 kDa und einem von 70 kDa verwendet.
  • Es wurden die Proben Sample 6 (45 kHz) und Sample 7 (130 kHz) im MPS vermessen.
  • Eine Erhöhung der Frequenz des während der Synthese eingesetzten Ultraschalls bewirkt eine höhere Amplitude des Signals im MPS. Dieser Zusammenhang ist in gezeigt.
  • zeigt die MPS-Ergebnisse für die Proben Sample 1 und Sample 2.
  • Die folgende Tabelle 4 zeigt die bei 10 mT, 25 kHz und Raumtemperatur im MPS gemessenen Amplituden des magnetischen Moments für die 3., 21. und 51. Harmonische. Tabelle 4: Amplituden des magnetischen Moments für die 3., 21. und 51. Harmonische
    Bezeichnung 3. Harmonische (75 kHz) 21. Harmonische (525 kHz) 51. Harmonische (1275 kHz)
    Resovist® 1,927E-03 6,776E-05 1,728E-06
    Sample
    1 5,114E-01 1,022E-03 2,201E-06
    2 2,046E-02 9,434E-05 8,904E-06
    3 8,468E-01 5,429E-03 4,458E-05
    4 4,380E-02 6,930E-05 5,740E-07
    5 5,300E-02 1,370E-04 9,230E-07
    6 7,380E-02 2,290E-04 1,870E-06
    7 2,990E-01 9,840E-04 6,280E-06
    8 2.24E-08 2.65E-12 *
    9 1.680E-08 1.720E-12 *
    *Zu Sample 8 und 9: Die 51. Harmonische kann hier nicht angegeben werden, da die Werte unterhalb des Rauschens liegen. Hier sind alternativ noch die Werte der 49. Harmonischen (Sample 8) 7.76E-13 und (Sample 9) 2.55E-13 vorhanden.
  • Es sind die gegenüber dem Standard Resovist® deutlich verbesserten magnetischen Eigenschaften der erfindungsgemäß synthetisierten Partikel zu erkennen.
  • Bei Betrachtung der 3. Harmonischen ergibt sich eine Verbesserung für die erfindungsgemäß erzeugten Partikel um den Faktor 400 (Sample 3) bis 40 (Sample 6).
  • Es zeigen:
    • : Schematischer Aufbau der Synthesevorrichtung A ohne B mit Magnetfeldge-nerator
    • : Schematische Realisierung eines Magnetfeldgenerators (7)
    • : Schematische, exemplarische Realisierung einer Ansteuerung des Magnetfeldgenerators (7)
    • : MPS-Messungen einer Erfindungsgemäß erzeugten Dispersion (Sample 3) (Frequenz des während der Synthese angelegten Magnetfeldes 23.6 kHz bei 15 mT) im Vergleich zum Resovist®
    • : Hysteresekurven der erfindungsgemäß synthetisierten Partikel im Vergleich mit Resovist®
    • : MPS-Messungen der Proben Sample 6 (45 kHz) und Sample 7 (130 kHz)
    • : MPS-Messungen der bei einer niedrigen Frequenz des Magnetfeldes von 100 Hz synthetisierten Proben Sample 1 und Sample 2
    • : MPS-Messungen der Proben Sample 4 (45 kHz) und Sample 5 (130 kHz)
  • Bezugszeichenliste
    • 1.
    wässrige Lösung von Eisenchlorid und Hüllenmaterial
    2.
    Reaktionsgefäß
    3.
    separater Zugang für Base
    4.
    Wasser
    5.
    Ultraschallbad mit Temperaturkontrollfunktion
    6.
    Rückflusskühler
    7.
    Magnetfeldgenerator
    8.
    a/b Spulenpaar in x-Richtung
    9.
    a/b Spulenpaar in y-Richtung
    10.
    a/b Spulenpaar in z-Richtung
    11.
    PC
    12.
    Digital-Analog-Converter
    13a.
    Wechselstrom-(AC)
    13b.
    Gleichstrom-(DC)-Verstärker
    14.
    Filter
    15.
    Kondensatorbank
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 1738774 A1 [0003]
    • EP 2647389 A1 [0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Biederer, S., Knopp, T., Sattel, T. F., Lüdtke-Buzug, K., Gleich, B., Weizenecker, J., Borgert, J. and Buzug, T. M.: Magnetization response spectroscopy of superparamagnetic nanoparticles for magnetic particle imaging, Journal of Physics D: Applied Physics, 42(20), 205007, 2009, DOI: 10.1088/0022-3727/42/20/205007 [0035]

Claims (14)

  1. Verfahren aufweisend die Schritte: i. Bereitstellung einer wässrigen Lösung von Eisen(Fe)-Kationen in einem Reaktionsgefäß (2) ii. Zugabe des Hüllenmaterials zwecks Bereitstellung der wässrigen Lösung (1) iii. Eintauchen des Reaktionsgefäß (2) in ein mit Wasser (4) befülltes Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion, iv. Anlegen eines Ultraschallfeldes des Frequenzbereichs 20 kHz bis 250 kHz, bevorzugt 30 kHz bis 180 kHz, besonders bevorzugt 45 kHz bis 160 kHz, ganz besonders bevorzugt 120 bis 140 kHz v. Einstellen der Temperatur auf Werte zwischen 0 °C bis 15 °C vi. Anlegen eines Magnetfeldes mittels eines Magnetfeldgenerators (7) vii. Zugeben einer Base viii. Erwärmen der Lösung auf Werte zwischen 40 °C bis 100 °C, bevorzugt 60 °C bis 90°C, besonders bevorzugt 75°C bis 85°C, ganz besonders bevorzugt 80°C unter Rückfluss mittels eines Rückflusskühlers (6) ix. Reagieren lassen der Lösung bei der in Schritt viii eingestellten Temperatur für 30 Minuten bis 120 Minuten unter Rückfluss x. Abkühlen lassen der Lösung auf Raumtemperatur
  2. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend ein oder mehrere der folgenden Schritte xi. Magnetische Abtrennung größerer, in Suspension nicht stabiler Partikel aus der Lösung, xii. Separation durch Zentrifugation, xiii. Abtrennung überschüssiger Base und Eisensalze durch Dialyse und/oder xiv. Anpassung der Partikelkonzentration auf 0.01 mM bis 0.5 mM durch Trockenmittel.
  3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Eisen (Fe)-Kationen in der Lösung als Fe2+ und/oder als Fe3+ vorliegen.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der wässrigen Lösung von Eisen(Fe)-Kationen zwischen 3 und 4 liegt.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllenmaterial ein pharmazeutisch verträgliches Polymer ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllenmaterial ein Biopolymer ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6. dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllenmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe der Polysaccharide, Polyethylenglycole (PEG) und/oder Polyethylenoxide (PEO).
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllenmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe der Dextrane, Dextranderivate, Carboxydextrane, Chitosane, Polyethylenglycole (PEG) und/oder Polyethylenoxide (PEO).
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Base eine wasserlösliche Base ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide und/oder Ammoniak (NH3).
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe Natriumhydroxid (NaOH), Kaliumhydroxid (KOH), Lithiumhydroxid (LiOH), Magnesiumhydroxid (Mg(OH)2), Calciumhydroxid (Ca(OH)2), Bariumhydroxid (BA(OH)2) und/oder Ammoniak (NH3).
  12. Vorrichtung aufweisend - ein Reaktionsgefäß (2) - einen Rückflusskühler (6) - ein Ultraschallbad (5) mit Temperaturkontrollfunktion - ein Magnetfeldgenerator (7)
  13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der Magnetfeldgenerator (7) von einer Steuereinheit angesteuert wird.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Steuereinheit einen Personal Computer (PC) (11), einen Digital-Analog-Converter (12), einen Wechselstrom-(AC) (13a), einen Gleichstrom-(DC)-Verstärker (13b), einen Filter (14) und eine Kondensatorbank (15) aufweist.
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EP1738774A1 (de) 2005-06-29 2007-01-03 Schering AG Magnetische Eisenoxidpartikel enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung in bildgebenden Verfahren
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