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VERWANDTE ERFINDUNGEN
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Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen U.S. Patentanmeldung 61/768,020, eingereicht am 22. Februar 2013, deren Inhalt hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.
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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Temperaturmessung und spezieller der Temperaturmessung ohne Berührung mit dem Objekt, das bemessen wird.
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HINTERGRUND
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Wärmetherapeutische Behandlungen von Krankheiten wie Krebs wirken, indem eine Erhöhung der Temperatur eines Zielgewebes auf ein Niveau verursacht wird, welches bewirkt, dass das Zielgewebe sich physiologisch verändert oder stirbt. Die Wirksamkeit dieser Technik ist auf eine präzise Messung der Temperatur im Zielgewebe angewiesen. Wenn die Temperaturerhöhung zu gering ist, könnte die Behandlung nicht wirksam sein. Wenn die Temperaturerhöhung zu groß ist, könnte die Temperatur von Geweben ansteigen, welche nicht das Ziel sind.
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Die präzise Temperaturmessung ist, vor allem in Geweben, die sich tief innerhalb des Körpers befinden, schwierig. Standard-Techniken, wie Infrarot- oder andere optische Sonden, sind im Wesentlichen auf erreichbare Gewebeoberflächen des Körpers beschränkt. Was gebraucht ist, ist ein Verfahren, um die Temperatur in einem Gewebe, das sich tief innerhalb des Körpers befindet, ohne Verwendung invasiver Mittel präzise zu messen.
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Die vorliegende Erfindung befasst sich mit dieser Erfordernis.
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ÜBERSICHT ÜBER DIE ERFINDUNG
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Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, um die Temperaturänderung eines Materials, das erhitzt wird, zu messen. In einem Ausführungsbeispiel beinhaltet das Verfahren die Schritte, dass Teilchen in das Material eingebracht werden, die eine magnetische Suszeptibilität und / oder eine elektrische Leitfähigkeit haben; dass das Material und die Teilchen erhitzt werden; dass, unter Verwendung eines Stromkreises, der eine Resonanzfrequenz hat, die Änderung der Resonanzfrequenz des Stromkreises gemessen wird, während sich die Temperatur der Teilchen ändert; und dass die Änderung der Resonanzfrequenz in Beziehung mit einer Änderung der Materialtemperatur gesetzt wird. In einem anderen Ausführungsbeispiel sind die Teilchen Nanopartikel. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel sind die Nanopartikel magnetisch.
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In noch einem anderen Ausführungsbeispiel ist das Material ein Tumor und die Teilchen enthalten ein Nanopartikel und einen Antikörper oder Rezeptor. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel ist der Stromkreis ein Schwingkreis in elektrischer Kommunikation mit einer veränderbaren Wechselstromquelle. In einem Ausführungsbeispiel passt die veränderbare Wechselstromquelle die Frequenz des Wechselstroms an, um der Resonanzfrequenz zu folgen, während sich die Resonanzfrequenz ändert. In einem anderen Ausführungsbeispiel beinhaltet es der Schritt des In-Beziehung-Setzens, dass die Änderung der Resonanzfrequenz mit einer Temperaturänderung in Beziehung gesetzt wird, wobei eine Kalibrierungstabelle oder -funktion von einem Computer verwendet wird. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel werden die Erhitzung des Materials und die Messung der Änderung der Resonanzfrequenz mit dem gleichen Stromkreis durchgeführt.
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Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren, die Temperatur in einem Gewebe, das einer Hyperthermie-Behandlung unterzogen wird, zu messen. In einem Ausführungsbeispiel beinhaltet das Verfahren die Schritte: dass magnetische und/oder leitfähige Teilchen in den Tumor eingebracht werden; dass, unter Verwendung eines Stromkreises, der eine Spule in einem Schwingkreis und eine Resonanzfrequenz hat, die Änderung der Resonanzfrequenz des Stromkreises während der Hyperthermie-Behandlung gemessen wird; dass einer Änderung der elektromagnetischen Resonanzfrequenz während der Hyperthermie-Behandlung gefolgt wird; und dass die Änderung der elektromagnetischen Resonanzfrequenz mit einer Änderung der Gewebetemperatur in Beziehung gesetzt wird, wobei ein Rechengerät verwendet wird, das den Stromkreis überwacht. In einem anderen Ausführungsbeispiel sind die Teilchen Nanopartikel. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel sind die Nanopartikel magnetisch. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel beinhalten die Teilchen ein Nanopartikel und einen Antikörper oder Rezeptorliganden. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel ist der Schwingkreis mit einer Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz in elektrischer Kommunikation.
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In einem Ausführungsbeispiel passt die Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz die Frequenz des Wechselstroms an, um der Resonanzfrequenz zu folgen, während sich die Resonanzfrequenz des Stromkreises ändert. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfasst es der Schritt des In-Beziehung-Setzens, unter Verwendung eines Rechengeräts, die Änderung der Resonanzfrequenz mit einer Temperaturänderung in Beziehung zu setzen, wobei eine Kalibrierungstabelle oder -funktion verwendet wird. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel werden die Hyperthermie-Behandlung und die Messung der Änderung der Resonanzfrequenz mit dem gleichen Stromkreis durchgeführt.
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Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine Vorrichtung, um die Temperaturänderung in einem Material zu messen. In einem Ausführungsbeispiel beinhaltet die Vorrichtung ein magnetisches und/oder leitfähiges Teilchen in Kontakt mit dem Material, das eine Erhitzung erfährt; einen Schwingkreis, der umfasst: einen Schwingkreis, der eine Induktivität und eine Kapazität umfasst und eine Resonanzfrequenz hat; eine Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz, die fähig ist, Änderungen der Resonanzfrequenz des Schwingkreises zu folgen, um die Frequenz des Wechselstroms bei der aktuellen Resonanzfrequenz des Schwingkreises zu halten; und einen Prozessor in elektrischer Kommunikation mit der Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz, um die Änderung der Resonanzfrequenz des Schwingkreises im Laufe der Zeit zu messen. In einem Ausführungsbeispiel erzeugt der Schwingkreis ein magnetisches Wechselfeld als Antwort auf den Strom aus der Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz. In einem anderen Ausführungsbeispiel ändert sich die Resonanzfrequenz des Schwingkreises, wenn die magnetischen oder leitfähigen Teilchen innerhalb des magnetischen Wechselfelds sind. In noch einem anderen Ausführungsbeispiel verursacht die Temperatur der magnetischen oder leitfähigen Teilchen, dass sich die Resonanzfrequenz des Schwingkreises ändert. In einem Ausführungsbeispiel sind die Teilchen Nanopartikel. In einem anderen Ausführungsbeispiel sind die Nanopartikel an einen Antikörper oder Rezeptorliganden gebunden.
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Diese Übersicht ist lediglich vorgesehen, um bestimmte Konzepte einzuführen und nicht, um irgendwelche Schlüssel- oder wesentlichen Merkmale des beanspruchten Gegenstands zu identifizieren.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die Struktur und die Funktion der Erfindung kann am besten durch die Beschreibung hierin in Verbindung mit den Figuren verstanden werden. Die Figuren sind nicht notwendigerweise maßstabsgetreu, stattdessen wird die Betonung im Allgemeinen auf die veranschaulichenden Prinzipien gelegt. Die Figuren sollen in allen Aspekten als veranschaulichend angesehen werden und sind nicht dazu gedacht, die Erfindung zu beschränken, deren Umfang nur durch die Ansprüche festgelegt ist.
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1 ist eine stark schematische Darstellung einer Ausführungsform der Vorrichtung gemäß der Erfindung;
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1(a) ist eine stark schematische Darstellung der Ausführungsform der Vorrichtung der 1 mit einer Sonde, der verwendet wird, um die Änderungen der Magnetisierung mit der Temperatur zu kalibrieren;
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2 ist eine graphische Darstellung der Magnetisierung eines magnetischen Materials gegen das angelegte magnetische Feld bei verschiedenen Temperaturen für starke Magnetfelder;
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3 ist eine graphische Darstellung der magnetischen Sättigung eines magnetischen Materials gegen die Temperatur;
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4 ist ein Graph der Niederfeldmagnetisierung eines magnetischen Materials für zwei verschiedene Temperaturen; und
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5 ist ein Graph der Resonanzfrequenz und Temperatur, gemessen mit einer fluoroptischen Sonde, gegen die Zeit.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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In einer kurzen Übersicht und in Bezugnahme auf 1 enthält eine Vorrichtung zur Temperaturmessung eine Spule, die Selbstinduktivität hat und einen Kondensator (nicht gezeigt), die parallel als ein LC-Schwingkreis geschalten sind. Eine elektronische Steuereinheit liefert einen Wechselstrom durch die Spule. Die Induktivität der Spule (L) und die Kapazität des Kondensators (C) reagieren entgegengesetzt auf den Wechselstrom und dadurch produziert die Kombination aus dem Wert der Kapazität des Schwingkreises und der Induktivität des Schwingkreises eine natürliche Resonanzfrequenz des Schwingkreises, die durch die Gleichung: f = a{1/(LC)1/2} beschrieben wird, wobei f die Resonanzfrequenz und (a) die Proportionalitätskonstante ist.
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Wenn sich die Induktivität (L) oder die Kapazität (C) ändern, ändert sich folglich die Resonanzfrequenz. Indem man der Änderung der Resonanzfrequenz folgt, kann man der Änderung in den Komponenten des Stromkreises folgen. Wenn ein magnetisches oder leitfähiges Material in das Feld, das von der Spule erzeugt wird, eintritt, ändert sich das Magnetfeld und das wiederum beeinflusst die Selbstinduktivität der Spule und deshalb auch die Resonanzfrequenz der Vorrichtung, d.h. der Kombination von Schwingkreis und magnetischem Material. Diese Änderung des durch die Spule erzeugten magnetischen Felds, ist ein Ergebnis der Magnetisierung des magnetischen Materials oder des Wirbelstromflusses in dem leitfähigen Material.
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Die Wirkung des magnetischen Materials auf die Induktivität der Spule ist eine Funktion der magnetischen Suszeptibilität des Materials. Die magnetische Suszeptibilität des magnetischen Materials variiert mit der Temperatur. Deshalb ändert sich die Suszeptibilität, wenn sich die Temperatur des Materials ändert, was eine Änderung der Spuleninduktivität und daher auch eine Änderung der Resonanzfrequenz der Vorrichtung zur Folge hat.
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Im Falle einer Sammlung von magnetischen Nanopartikeln einer einzigen Größe besagt die Theorie, dass die magnetische Suszeptibilität bei niedrigen Feldern umgekehrt proportional zu der absoluten Temperatur ist. Beispielsweise könnte ein Anstieg um 50K von der Raumtemperatur in der Theorie eine Änderung der Suszeptibilität von bis zu 17% zur Folge haben. In echten Präparaten weisen magnetische Nanopartikel eine Größenverteilung auf, die es notwendig macht, die magnetische Suszeptibilität gegen die Temperatur zu kalibrieren.
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1(a) ist eine stark schematische Darstellung der Vorrichtung der 1, aber mit einer optischen Temperatursonde um, mit einem anderen Mittel, die Temperatur des Gewebes zu messen, das durch Verwendung der magnetischen Suszeptibilität gemessen wird. Mit dieser Sonde kann die Änderung der Frequenz mit der Änderung der Temperatur in Beziehung gesetzt und die Vorrichtung kalibriert werden. Wenn einmal die Vorrichtung kalibriert ist, wird die optische Temperatursonde aus der Vorrichtung entfernt.
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2 zeigt die Änderung der Magnetisierung eines magnetischen Materials, aufgetragen gegen das angelegte magnetische Feld, bei zwei verschiedenen Temperaturen. Es ist ersichtlich, dass die Magnetisierung eines magnetischen Materials mit steigendem angelegtem Feld ansteigt, aber mit steigender Temperatur sinkt. 3 zeigt, wie die magnetische Sättigung eines magnetischen Materials mit steigender Temperatur sinkt.
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Hinsichtlich 4 ist es wichtig zu bemerken, dass die Änderung der Magnetisierung mit der Temperatur eine Funktion der Feldstärke ist. 2 zeigt diese Änderung bei starken Feldern, während 4 die Änderung bei den Feldstärken zeigt, die typischerweise in Messungen, die zum Beispiel an einem menschlichen Körper vorgenommen werden, verwendet werden.
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Indem man der Änderung der Resonanzfrequenz folgt, kann man die Temperaturänderung des magnetischen oder leitfähigen Materials, das gemessen wird, bestimmen. 5 zeigt die Änderung der Resonanzfrequenz der Vorrichtung und die Änderung der Temperatur des magnetischen Materials, von einer optischen Sonde gemessen, aufgetragen gegen die Zeit, wenn ein magnetisches Material erhitzt wird. In diesem Beispiel werden die Messung und das Erhitzen mit dem gleichen Gerät durchgeführt. Das heißt, dass das Material unter Verwendung einer Induktionsheizung erhitzt wird, die die Frequenz des der Spule zugeführten Wechselstroms bei der Resonanzfrequenz der Vorrichtung hält. Es ist leicht zu erkennen, dass eine der Temperaturänderung des magnetischen Materials beinahe proportionale Änderung der Resonanzfrequenz vorliegt. Obwohl die Induktionsheizung und die Resonanzmessung in diesem Fall mit dem gleichen Gerät bewerkstelligt wurden, könnte die Messung der Änderung der Temperatur des Materials getrennt von dem Gerät, das die Erhitzung des Materials verursacht, durchgeführt werden.
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Die elektronische Steuereinheit, die den Strom für den Schwingkreis bereitstellt, beinhaltet eine Wechselstromquelle mit veränderbarer Frequenz und eine Rückkopplungsschleife und verändert die Frequenz des Wechselstroms, um die Änderung der Resonanzfrequenz des Schwingkreises zu kompensieren. Der Ausgang der Steuereinheit ist mit dem Eingang eines Prozessors verbunden und übermittelt die magnetische Feldstärke und die Wechselstromfrequenz, bei der die Feldstärke gemessen wird.
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Der Prozessor vergleicht die Frequenzänderungen mit einer Tabelle mit Werten, die die Temperaturänderung gegen eine Änderung der Frequenz für eine gegebene Art von magnetischem oder leitfähigem Teilchen auflistet, um die tatsächliche Temperaturänderung zu bestimmen. Der Resonanzfolgekreis der Steuereinheit, ist eine Standardausführung und einem Fachmann gut bekannt. Die Spule ist als ein Rohr gezeigt, aber die Spule könnte eigentlich auch jeder Induktor ungeachtet der Form, wie eine Flachspule oder eine Plattenspule, sein.
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In der Anwendung ist in einem Ausführungsbeispiel das magnetische oder leitfähige Material ein magnetisches Nanopartikel aus Eisenoxid, beschichtet mit einem Dextran, wie Ferucarbotran (Meito Sangyo Ltd, Nagoya, Japan). Im Allgemeinen werden diese Teilchen für die thermotherapeutische Behandlung von Krebs verwendet. Das magnetische Nanopartikel ist oftmals mit Antikörpern oder Rezeptorliganden verbunden, die sich an ein Antigen oder einen Rezeptor in der Zellmembran der Krebszellen binden. In einem Ausführungsbeispiel sind die magnetischen Teilchen konjugiert, unter Verwendung von Natriumperiodat zu sm3E, ein Einzelketten-Fv-Antikörperfragment, das an das menschliche carcinoembryonale Antigen (CEA 4,5) bindet. In anderen Ausführungsbeispielen, zum Beispiel bei der Verwendung bei Glioblastomen, sind die magnetischen Teilchen an Ankyrin-Repeat Design-Proteine gebunden. Bei Einführung in den Körper bindet der Komplex aus magnetischem Nanopartikel und Antikörper die magnetischen Nanopartikel an den Krebs. Der kanzeröse Tumor wird dann von der Induktionsheizung erhitzt, wie oben beschrieben.
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Bei Verwendung der beschriebenen Technik, bietet die Verschiebung der Resonanzfrequenz der Vorrichtung ein Maß der Temperaturänderung der magnetischen Nanopartikeln und daher auch des Tumors, an den sie gebunden sind. Dadurch ist es möglich zu gewährleisten, dass die Temperatur des Tumors genügend angestiegen ist, um beschädigt oder getötet zu werden.
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Die Aspekte, Ausführungsbeispiele, Merkmale und Beispiele der Erfindung sollen in jeder Hinsicht als veranschaulichend angesehen werden und sind nicht dazu gedacht, die Erfindung zu beschränken, deren Umfang nur durch die Ansprüche festgelegt ist. Andere Ausführungsformen, Modifikationen und Verwendungen werden für den Fachmann offensichtlich sein, ohne von Geist und Umfang der beanspruchten Erfindung abzuweichen.
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Es sollte klar sein, dass die Reihenfolge von Schritten oder die Reihenfolge der Ausführung von bestimmten Handlungen unerheblich ist, so lange die vorliegenden Lehren durchführbar bleiben. Darüber hinaus können zwei oder mehr Schritte oder Handlungen simultan durchgeführt werden.
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Wo ein Bereich oder eine Listen von Werten gegeben ist, ist jeder dazwischenliegende Wert zwischen der oberen und der unteren Grenze des Bereichs oder der Liste mit Werten individuell betrachtet und von der Erfindung umfasst, als ob hier jeder Wert speziell aufgezählt wäre. Außerdem sind kleinere Bereiche zwischen der unteren und oberen Grenze eines gegebenen Bereichs, und diese Grenzen beinhaltend, betrachtet und von der Erfindung umfasst. Die Auflistung von exemplarischen Werten oder Bereichen ist kein Verzicht auf andere Werte oder Bereiche zwischen der oberen und unteren Grenze, und diese eingeschlossen, eines gegebenen Bereichs.
