KR101446908B1 - 면역자기적인 ｍｒｉ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징 - Google Patents

면역자기적인 ｍｒｉ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징 Download PDF

Info

Publication number
KR101446908B1
KR101446908B1 KR1020097011385A KR20097011385A KR101446908B1 KR 101446908 B1 KR101446908 B1 KR 101446908B1 KR 1020097011385 A KR1020097011385 A KR 1020097011385A KR 20097011385 A KR20097011385 A KR 20097011385A KR 101446908 B1 KR101446908 B1 KR 101446908B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
contrast agents
mri
particles
imaging
mri contrast
Prior art date
Application number
KR1020097011385A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100038278A (ko
Inventor
제럴드 브이. 도일
Original Assignee
베리덱스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베리덱스 엘엘씨 filed Critical 베리덱스 엘엘씨
Publication of KR20100038278A publication Critical patent/KR20100038278A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101446908B1 publication Critical patent/KR101446908B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1875—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle coated or functionalised with an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
    • A61K49/1869—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid coated or functionalised with a protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

면역자기적인 나노입자들이 자기 공명 이미징(MRI)과 같은 의학적 진단 이미징을 강화시키는 조영제로서 사용된다. 본 발명은 면역자기적인 입자들로부터 표적화된 MRI 조영제들을 제조하는 방법, 및 이와 같은 MRI 조영제들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 이와 같은 표적화된 MRI 조영제들은 강화된 이완성, 개선된 신호-대-잡음, 표적화 능력, 및 응집에 대한 저항성을 제공한다. 이와 같은 MRI 조영제들을 제조하는 방법들은 전형적으로 입자 크기에 대한 더 양호한 제어를 제공하며, 이와 같은 MRI 조영제들을 사용하는 방법들은 전형적으로 강화된 혈액 클리어런스 레이트 및 분배를 제공한다. MRI에서 조영제들을 사용하는 능력은 여러 질환 상태들의 진단 및 치료에서 툴을 제공한다.
나노입자, MRI, 조영제, 표적 에어리어, 질환

Description

면역자기적인 ＭＲＩ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징{IMAGING OF ACTIVATED VASCULAR ENDOTHELIUM USING IMMUNOMAGNETIC MRI CONTRAST AGENTS}
관련 출원들과의 상호 참조
본 출원은 본원에 참조되어 있고, 부분적으로 2006년 11월 2일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/856,127호의 우선권을 주장하는 정식 출원이다.
본 발명은 일반적으로 나노입자들의 사용에 의한 생체내 진단 이미징(in vivo diagnostic imaging)에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 질환 상태가 표적 모이어티(targeted moiety)를 포함하는 코팅 프로세스(coating process)에서 나노입자들을 기능화함으로써 형성되는 표적 조영제(contrast agent)를 사용하여 이미징될 수 있는 진단 이미징 기술에 관한 것이다. 이러한 조영제들은 암, 심혈관질환, 뇌혈관질환, 말초 혈관 질환, 자가면역 질환 및 모든 염증성 질환들과 같은(이들에 국한되지는 않음) 질환 상태들을 평가하고, 진단하고, 치료하는데 사용되는 자기 공명 이미징(magnetic resonance imaging)에 적합하다.
본 발명은 조영제로서의 면역자기적인 나노입자들 및 자기 공명 이미징("MRI")과 같지만, 이에 국한되지 않는 의학적 진단 이미징 기술들에서의 이들의 용도들에 관한 것이다. 본 발명은 세스펜딩(suspending)된 채로 유지되어 응집되지 않는 이러한 입자들의 신규한 능력, 입자 응집(particle aggregation)을 방지함으로써 입자 안정성을 개선시키는 이들의 코팅 조성들, 입자 표면의 기능화를 허용하는 이들의 능력, 및 이들의 효율적인 제조를 위한 방법들에 기초한다.
진단 의학에서의 조영제들의 사용은 고속으로 성장하고 있다. 예를 들어, X-레이 진단들에서, 신장들, 요로, 소화관, 심장 혈관계(혈관촬영법) 등과 같은 내장들의 증가된 콘트라스트(contrast)는 주위의 조직, 장기 또는 공간들보다 더 방사선 불투과성인 조영제를 투여함으로써 성취된다. 초음파 진단들에서, 개선된 콘트라스트는 혈액 및 다른 조직들과 상이한 음향 임피던스(acoustic impedance)들을 갖는 조성들을 투여함으로써 성취된다.
양자 MRI 진단에서, 내장들 및 조직들의 증가된 콘트라스트는 상자성 금속 종(paramagnetic metal species)을 함유하는 조성들을 투여함으로써 성취될 수 있다. 예를 들어, 신체 장기들 및 조직들의 의학적 이미징을 강화하기 위하여 하이드록실아파타이트 입자들(hydroxylapatite particles)이 사용된다. 이러한 입자들은 식 Ca5(PO4)3(OH)을 갖는 미네럴 칼슘 아파타이트로 이루어진다. 이것은 뼈와 치아의 무기 미네럴 성분이다. 자신의 상자성 금속 이온들 때문에, 상기 입자는 간 및 비장의 자기 공명 이미징, X-레이 또는 초음파 이미징에서 유용하다(US 5,690,908).
일반적으로 조영제들이 효율적이도록 하기 위하여, 조영제들은 이미징 기술에서 사용되는 전자기 방사선의 파장과 간섭하거나, 조직의 물리적 특성들을 변경하여 변경된 신호를 발생시키거나, 또는 방사선 자체의 소스를 제공해야 한다. 통상적으로 사용되는 재료들은 유기 분자들, 금속 이온들, 염들 또는 킬레이트화합물들(chelates), 입자들(특히 이온 입자들), 또는 라벨링된 펩타이드들(labeled peptides), 단백질들, 폴리머들 또는 리포솜들(liposomes)을 포함한다. 투여 이후에, 에이전트는 신진대사 및/또는 배설되기 전에 신체 구역(body compartment)들 전체에 걸쳐 비-특이적으로 확산될 수 있다; 이러한 에이전트들은 일반적으로 비-특이적 에이전트들로서 공지되어 있다. 대안적으로, 에이전트는 특정 신체 구역, 세포, 장기, 또는 조직에 대한 특정 친화력(affinity)을 가질 수 있다; 이러한 에이전트들은 표적화된 에이전트들이라고 칭해진다.
신체 내로 주입 또는 흡수되고 혈액에 의해 분배된 에이전트들에 대하여, 적절한 혈액 반감기를 가지는 것이 바람직하다(US 7,229,606). 매우 긴 반감기들(즉, 며칠 또는 몇 주)이 임상 이미징 상황들에서 불필요하고 (더 유독한 분자들 내로의 신진대사적 브레이크다운(metabolic breakdown) 및 독성에 대한 증가된 가능성으로 인하여) 아마도 위험하고, 짧은 반감기들도 또한 바람직하지 않다. 이미지 강화가 너무 단시간 동안 지속되는 경우에, 환자의 고-품질 이미지를 포착하기가 어렵다. 게다가, 표적화된 에이전트의 신속한 클리어런스(rapid clearance)가 표적 부위(target site)에 바인딩(binding)하는데 이용 가능한 에이전트의 양을 감소시키므로, 이미지에서 표적 부위의 "휘도"를 감소시킬 것이다.
자기 공명 이미징(MRI)은 신체 내부의 구조들 및 장기들의 정교한 수직적인, 단면 및 3차원 이미지들을 생성하기 위하여 강력한 자계 및 무선 신호들을 사용하는 기술이다. MRI는 뇌, 내장들, 분비기관들, 혈관들 및 관절들과 같은 물을 포함하는 조직들 및 장기들의 이미지들을 제공하는데 있어서 가장 효율적이다. 포커싱(focusing)된 전파 펄스가 관심있는 조직 내의 자기적으로 정렬된 수소 원자들을 향해 브로드캐스팅(broadcasting)될 때, 수소 원자들은 양자 이완의 결과로서 신호를 리턴시킨다. 다양한 신체 조직들로부터의 신호의 미묘한 차이들은 MRI가 장기들을 구별할 수 있도록 하고, 양성 및 악성 조직을 잠재적으로 대조할 수 있도록 하여, MRI가 종양들, 출혈, 동맥류들, 장애들, 폐색, 감염, 관절 손상들 등을 검출하는데 유용하도록 한다.
MRI에서 사용될 때, 조영제들은 자신들이 차지하는 조직들의 이완 시간을 변화시킨다. MRI에 대한 조영제들은 전형적으로 조영제의 자기 모멘트(magnetic memont)들 및 물 양자들 사이의 시간-종속적 자기 쌍극자 상호작용에 기인하여 가까운 범위에서 물 양자들의 이완 시간을 강화시키는 자기 재료들이다. MRI 조영제들은 자신들이 차지하는 조직을 밝게 하는 포지티브 에이전트들(positive agents) 또는 조직을 더 어두워지는 것처럼 보이게 하는 네거티브 에이전트들(negative agents) 중 하나이다. 생체내 진단들에 대하여, MRI는 양호한 해상도 특성(ca. 2mm)을 제공하지만, 다른 이미징 기술들과 비교할 때 양호하지 않은 감도를 제공한다. 조영제들의 투여는 이미징 감도를 상당히 개선시킨다. Gd-DTPA(예를 들어, OMNISCAN®)과 같은 상자성 가돌리늄(Gd) 종은 조직을 밝게 하고, MRI에서 조영제들로서 임상적으로 사용되었다.
조영제 특이성은 관심있는 부위에서 신호-대-잡음비를 강화시키고 이미징을 통해 기능적인 정보를 제공하기 위한 바람직한 특성이다. 조영제들의 자연적인 분배는 크기, 투입량, 계면 화학(surface chemistry) 및 투여 루트(administration route)에 따른다. 조영제들은 건강한 조직 또는 장애 부위들에 집중될 수 있고, 정상적인 조직 및 장애 사이의 콘트라스트를 증가시킬 수 있다. 콘트라스트를 증가시키기 위하여, 관심있는 부위에 에이전트들을 집중시키고 이완을 증가시키는 것이 필요하다. 게다가, 건강한 세포들에 비교하여 병든 세포들에 의한 에이전트들의 섭취를 증가시키는 것이 또한 바람직하다.
대부분의 조영제들은 자신들이 간 또는 신장들 중 하나에 의하여 배설된다는 사실로 인하여 다소 장기-특이적이다. 가돌리늄 킬레이트화합물들을 수용체-지향 에이전트들(receptor-directed agents)로서 사용한 초기 연구들은 상당히 감소된 이완을 위하여 고 레벨의 조영제를 필요로 하였다(Eur. Radiol. 2001. 11:2319-2331, Y.-X.J.Wang, S.M.Hussain, G.P.Krestin). 가돌리늄 킬레이트화합물들에 비하여, 마그네타이트 입자들은 대략 2 내지 3 매그니튜드 정도 더 큰 자화율을 지닌다(Eur. Radiol. 2001. 11:2319-2331, Y.-X.J.Wang, S.M.Hussain, G.P.Krestin). 그러므로, 산화 철 조영제들은 잠재적으로 가돌리늄 킬레이트화합물들보다 더 낮은 투여량에서 더 강한 신호를 제공한다. 더 높은 감도의 산화 철 에이전트들은 소정의 조직에서 바이딩하는데 이용 가능한 표적들의 제한된 수로 인하여 부가적인 이점들을 제공한다.
유기 코팅에 임베딩(embedding)된 결정질 초상자성 산화 철 나노입자들로 이루어지는 마그네토데드리머들(magnetodedrimers), 마그네토리포솜들 및 (덱스트란(dextran), 폴리비닐 알코올 등과 같은) 폴리머-코팅된 나노입자들과 같은 다양한 자기 나노입자들이 존재한다.
상업적인 조영제들 대부분은 상대적으로 작은 크기의 입자들이 사용되는 덱스트란 또는 덱스트란 유도체들에 기초한다. 그러나, 덱스트란 코팅들은 입자 합성의 알카리성 조건들에서 불안정하다고 주장되었으므로, 이들의 화학적 조성은 의심되었다. 부가적으로, 덱스트란-유도된 과민성 반응들이 잠재적인 문제점들을 제공한다(U.S.5,492,814).
통상적으로, 산화 철 나노입자들은 덱스트란과 같은 수용성 유기 분자들 앞에서의 알칼리성의 수성 용액들로부터 합성 및 침전되고, 이와 같은 나노입자들은 일반적으로 유기 코팅을 갖는다. 이와 같은 방법들에 의해 획득된 나노입자들은 상자성 산화 철의 넓은 크기 분포를 갖는 경향이 있고, 결과적으로, 코팅된 입자들이 또한 넓은 크기 분포를 나타낸다. 게다가, 이 방법은 코팅의 정도에 비하여 더 적은 제어를 제공하여, 입자들이 단일 에이전트 내에서 다수의 산화 철 나노입자들을 포함하도록 한다. 희망하는 입자 크기들을 획득하기 위하여 다수의 정화 및 크기 분리 단계들을 포함하는 광대한 제조 기술들이 필요하다. 입자 크기 뿐만 아니라, 유기 코팅 조성은 나노입자들의 약동학(pharmacokinetics)에 직접적으로 영향을 주기 때문에 매우 중요하다. 산화 철의 크기는 에이전트의 이완 및 상자 성(paramagnetism)과 직접적으로 관련된다. 그러므로, 넓은 크기 분포는 일반적으로 평균 감도로 변환된다.
종래의 방법들을 사용하여 획득된 나노입자들은 또한 조영제의 감소에 상당한 영향을 주는 저 레벨의 결정도(crystallinity)를 갖는다. 더욱이, 나노입자들은 자신들의 높은 표면 에너지로 인하여 응집되는 경향이 있는데, 이는 합성 및 정화 단계들 동안 만나게 되는 상당한 문제점이다. 이와 같은 응집은 입자의 크기를 증가시켜서, 신속한 혈액 클리어런스를 발생시킬 뿐만 아니라, 표적화 효율을 감소시키고, 이완의 감소를 발생시킬 수 있다. 크기, 혈액 순환 시간 및 유기 코팅은 상이한 방식들로 표적화 효율에 영향을 준다. 큰 입자들이 사용될 때, 상기 입자들이 혈액으로부터 클리어링(clearing)될 만큼 충분히 커져서 에이전트들이 의도된 표적에 도달하지 못하게 되기 전에, 몇 개의 표적화 리간드들(targeting ligands)만이 부착될 수 있다. 더 작은 입자 크기들은 바이오마커(biomarker) 및 리간드 사이의 인식이 발생하는 부위들에서 훨씬 "더 두꺼워"질 수 있다. 코팅들이 구형일 때, 리간드 부착을 위한 반응성 부위들이 일반적으로 방해받음으로써, 접합 효율(conjugation efficiency)을 감소시킨다. 게다가, 일단 바인딩되면, 리간드들은 구형 코팅들의 내부에 존재함으로써, 바이오마커들로의 용이한 액세스를 방해할 수 있다.
현재의 이미징 에이전트들 및 이의 사용은 주로 해부학적 정보를 제공한다. 그러나, 근원적인 질환 상태들은 외부의 물리적인 증상들이 나타나기 전에 질환을 양호하게 전하는 생화학적 프로세스들이다. 질환의 초기 단계들에서, 생화학적 경 로들 또는 상기 경로들에서 특이한 마커들을 이미징하는 능력을 갖는 것은 기능적인 정보를 제공할 것이다.
결정적인 화학적 바이오마커들의 증가된 존재를 검출함으로써, 특정 질환 상태의 초기 존재에 대한 생화학적 정보를 제공할 수 있는 특정 분자 마커들 쪽으로 표적화되는 조영제들이 필요하다. 질환의 초기 진단 및 치료를 위해 필요한 진료를 다루기 위하여 장애의 부위들을 표적화할 수 있는 분자 조영제들이 필요하다. 조영제들의 표적화된 전달 및 분자 이미징에서의 주요 개발적인 요구들 중 하나는 바이오마커들의 식별이다. 그러나, 조영제들은 낮은 감도, 낮은 신호-대-잡음 비, 큰 입자 크기들, 신속한 혈액 클리어런스, 낮은 리간드 부착 효율 및 바이오마커의 표적들로의 리간드들의 접근성과 같이, 표적화 효율을 제한하는 고유한 문제점들을 갖는다.
조영제들의 표적화된 전달의 이전 예들은 크로스-링킹(cross-linking)된 덱스트란으로 코팅된 산화 철 나노입자들을 사용하고 나서, 항체들 또는 펩타이드를 추가하는 것을 포함한다(Kelly,K.A., Allport,J.R., Tsourkas,A., Shinde-Patil,V.R., Josephson,L., 및 Weissleder,R.(2005) Circ Res 96, 327-336; Wunderbaldinger, P., Josephson,L., 및 Weissleder,R.(2002) Bioconjug chem 13, 264-268). 분자들의 접합 및 및 관심있는 부위로의 에이전트의 전달이 이루어지는 동안, 에이전트들은 바이오접합(bioconjugation) 시에 매우 커졌고(>65 nm), 인간들에서의 효능에 상당히 영향을 줄 수 있는 매우 낮은 혈액 반감기(<50 분)를 증명하였다.
몇 개의 상자성 산화 철 나노입자들이 MRI 조영제들로서 의학에서 평가되었다. 간 및 비장 이미징을 위한 임상 애플리케이션들에서 사용되는 조영제들로서, Feridex IV®, Abdoscan® 및 Lumirem®과 같은 이러한 제품들 중 일부가 시장에서 입수 가능하다. 나노입자들은 크기에 기초하여 분류된다(대형(1.5 내지 약 50 미크론) 소형(0.7 내지 1.5 미크론) 또는 콜로이드형(<200nm)). 액체자석(ferrofluid) 또는 액체자석-형 재료들이라고도 칭해지는 후자는 종종 본원에서 콜로이드형 상자성 입자들이라고 칭해진다.
상술된 유형의 소형 자기 입자들은 자신들이 편리하게도 생리기능적 폴리머들(예를 들어, 단백질들)로 코팅되고, 매우 높은 표면적들을 제공하고, 적당한 반응 동력학을 제공하기 때문에 생-특이적 친화력 반응들을 포함하는 분석들에서 매우 유용한 것으로 나타났다. 0.7 내지 1.5 미크론의 범위인 자기 입자들이 예로서, 미국 특허 번호 제3,970,518호; 제4,018,886호; 제4,230,685호; 제4,267,234호; 제4,452,773호; 제4,554,088호; 및 제4,659,678호를 포함하는 특허 문헌에 설명되어 있다.
상술된 것들과 같은 소형 자기 입자들은 일반적으로 2개의 넓은 카테고리들(categories)에 들어간다. 제 1 카테고리는 영구적으로 자화 가능하거나 강자성인 입자들을 포함하고; 제 2 카테고리는 자기 필드를 겪을 때에만 벌크 자기 비헤이비어(bulk magnetic behavior)를 나타내는 입자들을 포함한다. 후자는 자기 반응성 입자들이라고 칭해진다. 자기 반응성 비헤이비어를 나타내는 재료들은 종종 상자성으로서 설명된다. 그러나, 통상적으로 강자성인 것으로 간주되는 재료들, 예를 들어, 자기 산화 철은 직경이 약 30nm 이하인 결정들에서 제공될 때 상자성으로서 특징지워질 수 있다. 대조적으로, 강자성 재료들의 상대적으로 더 큰 결정들은 자계로의 노출 이후에 영구 자석 특성들을 유지하고, 그 후에 강한 입자-입자 상호작용들로 인하여 응집되는 경향이 있다. 상술된 소형 자기 입자들과 같이, 대형 자기 입자들(>1.5 미크론 내지 약 50 미크론)도 또한 상자성 비헤이비어를 나타낼 수 있다. 전형적인 이와 같은 재료들은 미국 특허 번호 제4,654267호에서 Ugelstad에 의해 설명되고 Dynal(Oslo, Norway)에 의해 제조된 것들이다.
Owen 등에게 허여된 미국 특허 번호 제4,795,698호는 폴리머 앞에서의 Fe+2/Fe+3 염들로부터의 마그네타이트의 형성에 의해 제조되는 폴리머-코팅되는, 콜로이드형 상자성 입자들과 관련된다. Molday에게 허여된 미국 특허 번호 제4,452,773호는 매우 높은 콘센트레이션(concentration)의 덱스트란 앞에서의 베이스(base) 추가를 통하여 Fe+2/Fe+3으로부터 마그네타이트 및 다른 산화 철들을 형성함으로써 제조되는, Owen 등에서 설명된 것과 특성들이 유사한 재료를 설명한다. 절차들 둘 모두로부터의 결과적인 입자들은 여러 달만큼 긴 관측 기간들 동안 수성 서스펜션(aqueous suspension)들로부터 세틀링(settling)되지 않는 감지 가능한 경향을 나타낸다. 이와 같이 제조된 재료들은 콜로이드형 특성들을 가지며, 세포 분리에서 매우 유용한 것으로 판명되었다. Molday 기술은 독일의 Bergisch Gladbach 소재의 Miltenyi Biotec 및 캐나다의 Vancouver 소재의 Terry Thomas에 의해 상품화되었다. 상자성의 콜로이드형 입자들을 제조하는 또 다른 방법이 미국 특허 번호 제5,597,531호에 설명되어 있다. Owen 등 또는 Moday 특허들에서 설명된 입자들과 대조적으로, 이러한 후자의 입자들은 25로부터 120 nm 범위인 준-안정적인 결정질 클러스터들(quasi-stable crystalline clusters) 내로 고전력 음파 에너지에 의해 분산되었던 사전-성형된 초상자성 결정들 상으로 생리기능적 폴리머를 직접적으로 코팅함으로써 제조된다. 본원에서 직접-코팅된 입자들이라고 칭해지는 결과적인 입자들은 Molday 또는 Owen 등에 의해 설명된 것들과 같은, 동일한 전체 크기의 콜로이드형 입자들보다 상당히 더 큰 자기 모멘트를 나타낸다.
MRI 조사를 통해 검출의 한계들을 진척시키고, 레졸루션을 증가시키고, 분자 레벨에서 정보를 획득하고, 질환들의 초기 단계들에서 질환들을 검출하고, 생리학적 정보를 획득하는 것에 대한 거대한 요구가 존재한다. 이러한 도전들은 조영제 감도, 선택도, 혈액-순환 시간, 그리고 또한 바이오마커들과 표적화 리간드들의 특성화에서의 개선을 필요로 한다. 상술된 것의 결과로서, 나노입자들이 응집에 대한 저항력과 함께 강화된 이완성, 신호-대-잡음 비와 표적화 능력들, 그리고 입자 크기, 혈액 클리어런스 레이트 및 분배를 제어하는 능력을 제공하는 방법 및/또는 조성이 매우 유용할 것이다.
본 발명은 개선된 의학적 진단 이미징을 위한 방법들 및 조성들을 제공한다. 신규한 콘트래스팅 에이전트가 MRI에서 사용하기 위하여 개시되어 있다. 상기 에이전트는 안티-ICAM(anti-ICAM)(CD54 내피 세포 활성화 마커)의 뮤린 이소폼(murine isoform)과 같지만, 이에 국한되지 않는 내피 세포 활성화 마커의 뮤린 이소폼에 대해 지향되는 접합된 단클론성 항체들(monoclonal antibodies)(mAb)로 이루어진다. 전형적으로, 표적화된 MRI 조영제들은 강화된 이완성, 개선된 신호-대-잡음, 표적화 능력, 및 응집에 대한 저항성을 제공한다. 이와 같은 MRI 조영제들을 제조하는 방법들은 입자 크기에 대한 더 양호한 제어를 제공하고, 이와 같은 MRI 조영제들을 사용하는 방법들은 전형적으로 강화된 혈액 클리어런스 레이트 및 분배를 제공한다. 모노-티올레이티드 안티-CD54(mono-thiolated anti-CD54)에 접합된 BSA 코팅된 산화 철 입자를 포함하는 CD54-FF가 혈관 내피 세포들을 표적화하는데 있어서 MRI 조영제로서 사용된다. 퀀칭된 합성물(quenched complex)이 D1H2O에 저장된다.
본 발명은 MRI와 같은 이미징 기술에서 표적화된 조영제들을 사용하는 방법들에 관한 것이다. 이와 같은 사용들은 생체내 세포들로의 전달 및/또는 생체내 포유류 대상(mammalian subject)으로의 전달을 포함할 수 있다.
도 1: MRI에 대해 준비된 FF에 대한 요약을 도시하는 도면. BSA 코팅된 산화 철 입자들이 우측 매트릭스(matrix)에서의 더 작은 입자 크기들 및 접합 단계 동안 콘센트레이션을 획득하기 위하여 일련의 분리 및 콘센트레이션 단계들을 겪었다. 그 후, FF는 SMCC와 반응하였고, 모노-티올레이티드 항체와 접합되었다. 결과적인 FF-MAb 접합이 퀀칭되었고 세척되었고, DI H20에 저장되었다.
도 2: 쥐의 내피 세포들에 대한 안티-ICAM/FF 입자들의 표적화(형광 현미경) 를 도시하는 도면.
도 3: 쥐의 내피 세포들에 대한 안티-ICAM/FF 입자들의 표적화(NMR 미니스펙(minispec))를 도시하는 도면.
도 4: 5 mg/kg FF에서의 주입 이후의 T2 이완을 도시하는 도면.
도 5: 15 mg/kg FF에서의 주입 이후의 T2 이완을 도시하는 도면.
도 6: 5 mg/kg FF에서의 60분 이후의 상이한 장기들에서의 T2 이완을 도시하는 도면.
도 7: 15 mg/kg FF에서의 60분 이후의 상이한 장기들에서의 T2 이완을 도시하는 도면.
본 발명은 자기 재료의 나노입자 코어, 및 자기 코어 상의 베이스 코팅 재료를 포함하는 코팅된 자기 입자를 사용한다(US 6,365,362). 이러한 자기 입자들은 매우 낮은 비-특이적 바인딩을 특징으로 한다. 설명된 입자들의 자기 코어 재료는 적어도 하나의 전이 금속 산화물을 포함할 수 있고, 적절한 베이스 코팅 재료는 단백질을 포함한다. 자기 입자들을 코팅하는데 적합한 단백질들은 우혈청 알부민 및 카세인(casein)을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 부가적인 코팅 재료는 자기 코어 상의 베이스 재료에 결합되는 특이적 바인딩 쌍의 하나의 멤버(member) 또는 원래의 코팅 단백질들일 수 있다. 예시적인 특이적 바인딩 쌍들은 비오틴-스트렙타비딘(biotin-streptavidin), 항원-항체, 수용체-호르몬, 수용체-리간드, 작용제-길항제(agonist-antagonist), 렉틴(lectin)-탄수화물, 단백질 A-항체 Fc, 및 아비 딘(avidin)-비오틴을 포함한다. 특이적 바인딩 쌍의 멤버는 생리기능적 링킹 화합물을 통하여 베이스 코팅 재료에 결합될 수 있다. 예시적인 생리기능적 링크 화합물들은 석시니미딜-프로피오노-디티오피리딘(SPDP), 및 술포석시니미딜-4-[말레이미도메틸]클로로헥산-1-카르복실레이트(SMCC)를 포함하지만, 다양한 다른 이와 같은 헤테로생리기능적 링커 화합물들이 Rierce, Rockford, III로부터 입수 가능하다.
본 발명의 코팅된 자기 입자들은 바람직하게는 70 내지 90% 사이의 자기 중량을 갖는다. 자기 입자들의 주요 부분은 90 내지 150, 바람직하게는 15 내지 70 nm의 범위의 입자 크기를 갖는다. 입자들은 예를 들어, 15 내지 30 nm의 범위에서 단분산성이도록 합성될 수 있다. 본 발명의 입자들은 전형적으로 생물학적으로 양립적인 매체에서 서스펜딩된다.
다양한 질환 상태들 - 단지 몇 개를 명명하면 암, 심혈관질환, 뇌혈관질환, 자가면역 질환에서 발생하는 혈관 루미널 내피(vascular luminal endothelium)의 괴사 및/또는 활성화 기능장애(activation dysfunction)를 이미징하는 것이 종종 바람직하다. 결과적으로, 내피의 완전성(integrity)은 손상되어, 혈관 베드(vascular bed)의 하나 이상의 영역들에서 이의 부분적이거나 완전한 파괴를 초래할 수 있다. 이와 같은 손상의 생체내 위치 및 정도를 시각화하는 능력은 잠재적으로 유용한 진단 및 예후 정보를 제공할 수 있다. 이와 같은 정보는 내피 표적 특이적 요법들(endothelial target specific therapies)의 모니터링 및 전달에 부가적으로 도움을 줄 수 있다. 자기 나노입자들로의 접합을 통해 기능화된 단클론성 항체들(mAb)이 본 발명에서 MRI 조영제로서 사용된다.
혈관 루미널 내피의 괴사 및/또는 활성화 기능장애는 다양한 질환 상태들 - 단지 몇 개를 명명하면 암, 심혈관질환, 뇌혈관질환, 자가면역 질환에서 발생한다. 결과적으로, 내피의 완전성은 손상되어, 혈관 베드의 하나 이상의 영역들에서 이의 부분적이거나 완전한 파괴를 초래할 수 있다. 이와 같은 손상의 생체내 위치 및 정도를 시각화하는 능력은 잠재적으로 유용한 진단 및 예후 정보를 제공할 수 있다. 이와 같은 정보는 내피 표적 특이적 요법들의 모니터링 및 전달에 부가적으로 도움을 줄 수 있다. 본 발명은 내피 세포 표면 활성화 마커를 표적화하기 위한 MRI 조영제로서 사용하기 위하여 자기 나노입자들에 접합된 단클론성 항체들(mAb)의 사용을 통합한다.
조영제는 안티-ICAM(CM54 내피 세포 활성화 마커)의 뮤린 이소폼에 대해 지향된 쥐의 mAb(클론 YN1)을 자기 액체자석(FF) 나노입자들 - 결과적인 입자 ~ 75 nm 직경(도 1)에 접합함으로써 개발된다. IgG-FF(64 nm 직경, Fe=11.48mg/mL)를 생성하기 위하여 FF에 정상적인 쥐 IgG를 접합함으로써 이소타입 제어가 행해진다. ICAM-1 식(도 2)을 부스팅(boosting)하기 위하여 내피 세포들(EC)이 TNFα로 밤새도록 치료되는 채로 에이전트를 인큐베이팅(incubating)함으로써 생체내 안티-CD54-FF 반응성이 결정된다. FITC-라벨링된 2차 항체로 역염색(counterstaining)한 후, 세포들이 형광 현미경(FM)에 의해 검사된다. 그 후, 세포들은 NMR 미니스펙 T2 이완 시간들을 측정함으로써 용해 및 표적화 추적된다(도 3). 그 후, 마취된 근교배 비-반응성 쥐들(N=3)은 5mg/kg 또는 15mg/kg 안티-CD54-FF 또는 IgG-FF 중 하나로 IV 주입되고, 혈액이 주입후 1분, 30분 및 60분에서 수집된다(도 4 및 도 5). 동물들은 1 시간 동안 희생되고, 장기들이 FM 및 NMR 미니스펙에 의해 포획 및 분석된다. 최종적으로, 5mg/kg이 4개의 쥐들(2개는 TNFα로 전-처리되고 2개는 전처리되지 않음) 내로 IV 주입된다. 4개의 다른 쥐들(2 TNFα+, 2TNFα-)이 5mg/kg IgG-FF를 수용하였고, 하나 이상의 제어가 IV 주입액을 수용하지 않았다. 1 시간 후, 동물들이 희생되고 4C에 저장된다. 그 후, 모든 9개의 시체들이 108/38mm(O.D./I.D.) 쿼드러처 버드케이지 이미징 RF 코일(quadrature birdcage imaging RF coil)을 갖는 소형 동물들용 7T 21cm Varian MRI 도구를 사용하여 이미징된다. 가슴 및 복부의 T2 및 T2* 이미지들이 수행된다. 이미징의 지속기간은 1시간/동물이고, 데이터 분석에 대해서는 30분/동물이다. 특정 표적화를 결정하기 위하여 T2 및 T2*의 변화들이 계산된다.
안티-CD54-FF 형광 추적(제 2 mAb 염색) 및 T2 이완 시간들은 37C에서 더 높은 신호로 37C 또는 4C 둘 모두에서, 배양된 쥐 내피 세포들 대 제어 IgG/FF에 대한 특정 표적화를 나타낸다(도 2). 15mg/kg 또는 5mg/kg 중 하나에서 안티-ICAM/FF 대 IgG/FF로 IV(n=3) 주입되는 쥐들은 신장 및 폐에서의 다소 더 적은 CD54-FF 표적화와 함께 간 및 비장의 상당한 CD54-FF 표적화를 나타내었다. 심장 및 뇌가 또한 측정 가능한 콘센트레이션의 조영제를 나타내었다. 이미징된 다음의 9개의 쥐들 중에서, IgG-FF 제어 강화는 TNFα+/- 동물들에서만 비장 및 간으로 국소화되는 반면, CD54-FF 주입된 동물들은 TNFα+ 동물 대 TNFα네거티브 그룹의 장기들에서 감소된 T2 이완 시간들을 나타내었다(도 6 및 도 7).
CD54-FF는 TNFα 사이토카인(cytokine)으로 전-처리된 동물들에서 감소된 이완 시간들에 의해 입증된 바와 같이 뇌를 포함하는 다수의 장기들에서 활성화된 혈관 내피 세포들을 표적화하는 MRI 조영제의 기능을 한다. 대부분의 특정 표적화가 폐에 대한 것이라는 점을 데이터가 제시하지만, 비장 및 간은 아마도 세망내피계에 의한 Fc-조정된 섭취로 인하여 IgG 및 CD54-FF 둘 모두에 대하여 증가된 콘센트레이션들을 나타내었다. 게다가, 배양된 세포 라인 연구들로부터의 5C 대 37C 데이터가 또한 이러한 나노입자들이 내피 세포들에 의해 흡수될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 실시예들이 위에서 설명되고 특정하게 예시되었지만, 본 발명이 이와 같은 실시예들에 국한되지 않는다. 본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 본 발명에 대해 다양한 변경이 행해질 수 있고, 개선들의 전체 범위는 다음의 청구항들에서 서술된다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 생체내 이미징에 사용되는 표적화된 MRI 조영제(contrast agent)에 있어서:
    a. 적어도 하나의 전이 금속 산화물을 갖는 콜로이드형 나노입자 코어;
    b. 생리기능적 폴리머 베이스 코팅을 갖는 상기 나노입자로서, 상기 폴리머는 우혈청 알부민인, 상기 나노입자; 및
    c. 상기 나노입자를 통해 기능화되는 CD54 단클론성 항체(CD54 monoclonal autibody)를 포함하는, MRI 조영제.
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 나노입자는 75 nm보다 더 작은 직경인, MRI 조영제.
KR1020097011385A 2006-11-02 2007-11-01 면역자기적인 ｍｒｉ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징 KR101446908B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85612706P 2006-11-02 2006-11-02
US60/856,127 2006-11-02
PCT/US2007/023048 WO2008063371A2 (en) 2006-11-02 2007-11-01 Imaging of activated vascular endothelium using immunomagnetic mri contrast agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100038278A KR20100038278A (ko) 2010-04-14
KR101446908B1 true KR101446908B1 (ko) 2014-10-06

Family

ID=39430270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097011385A KR101446908B1 (ko) 2006-11-02 2007-11-01 면역자기적인 ｍｒｉ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100297026A1 (ko)
EP (1) EP2088926A4 (ko)
JP (1) JP5350257B2 (ko)
KR (1) KR101446908B1 (ko)
CN (1) CN101636108B (ko)
BR (1) BRPI0718050A2 (ko)
CA (1) CA2668457C (ko)
IL (1) IL198436A0 (ko)
MX (1) MX2009004870A (ko)
WO (1) WO2008063371A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132613A1 (ko) * 2017-12-29 2019-07-04 광주과학기술원 조영제용 생체 적합성 고분자 복합체 및 이를 포함하는 조영제

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2452622A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-16 Philips Intellectual Property & Standards GmbH Colon screening by using magnetic particle imaging
US8798716B1 (en) * 2011-11-03 2014-08-05 Solstice Corporation Fiducial markers and related methods
CN102743768B (zh) * 2012-07-03 2014-07-09 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 肿瘤早期诊断用隐形造影材料及其制备方法
EP3295175A4 (en) * 2015-05-11 2018-12-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. Targeted protein contrast agents, methods of making, and uses thereof
US10393736B2 (en) 2016-04-01 2019-08-27 Emory University Anti-fouling saline and siloxane coated particles, substrates, polymers and uses related thereto

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508302A (ja) * 1994-10-12 1998-08-18 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 細胞特異的遺伝子供給ビヒクル
US6365362B1 (en) * 1998-02-12 2002-04-02 Immunivest Corporation Methods and reagents for the rapid and efficient isolation of circulating cancer cells

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1202962A (en) * 1982-10-19 1986-04-08 David P. Clifford Substituted n-phenyl-n'-benzoyl ureas and their use as insecticides and acaricides
US4683202A (en) * 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) * 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4965188A (en) * 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US5597531A (en) * 1985-10-04 1997-01-28 Immunivest Corporation Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
US5698271A (en) * 1989-08-22 1997-12-16 Immunivest Corporation Methods for the manufacture of magnetically responsive particles
US5538848A (en) * 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
US6132764A (en) * 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
JP4040087B2 (ja) * 1995-05-05 2008-01-30 アプレラ コーポレイション Ｐｃｒ増幅とハイブリダイゼーションプロービングアッセイとを組み合わせた方法およびそのための試薬
NZ502323A (en) * 1996-06-04 2001-09-28 Univ Utah Res Found Monitoring a fluorescence energy transfer pair during hybridization of first probe labelled with fluorescein to second probe labelled with Cy5 or Cy5.5
GB9716365D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to magnetic resonance imaging
US6140054A (en) * 1998-09-30 2000-10-31 University Of Utah Research Foundation Multiplex genotyping using fluorescent hybridization probes
EP1372739A4 (en) * 2001-03-08 2005-10-19 Targesome Inc STABILIZED THERAPEUTIC AND IMAGING AGENTS
WO2002098364A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 The General Hospital Corporation Magnetic-nanoparticle conjugates and methods of use
US6898531B2 (en) * 2001-09-05 2005-05-24 Perlegen Sciences, Inc. Algorithms for selection of primer pairs
EP1842554A1 (en) * 2005-01-28 2007-10-10 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Coated magnetic particle containing preparation, process for producing the same and diagnostic therapeutic system
CN102343098A (zh) * 2005-03-21 2012-02-08 加利福尼亚大学董事会 官能化磁性纳米颗粒及其使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508302A (ja) * 1994-10-12 1998-08-18 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 細胞特異的遺伝子供給ビヒクル
US6365362B1 (en) * 1998-02-12 2002-04-02 Immunivest Corporation Methods and reagents for the rapid and efficient isolation of circulating cancer cells

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132613A1 (ko) * 2017-12-29 2019-07-04 광주과학기술원 조영제용 생체 적합성 고분자 복합체 및 이를 포함하는 조영제

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008063371A3 (en) 2008-10-30
EP2088926A2 (en) 2009-08-19
CA2668457C (en) 2016-10-04
KR20100038278A (ko) 2010-04-14
JP5350257B2 (ja) 2013-11-27
IL198436A0 (en) 2010-02-17
JP2010508898A (ja) 2010-03-25
US20100297026A1 (en) 2010-11-25
BRPI0718050A2 (pt) 2013-11-05
MX2009004870A (es) 2009-10-08
EP2088926A4 (en) 2011-07-13
CA2668457A1 (en) 2008-05-29
CN101636108A (zh) 2010-01-27
CN101636108B (zh) 2014-02-12
WO2008063371A2 (en) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101378785B (zh) 含磁性铁氧化物颗粒的组合物及所述组合物在磁性颗粒成像中的用途
US20070140974A1 (en) Targeted nanoparticles for magnetic resonance imaging
RU2420319C2 (ru) Композиции, содержащие магнитные частицы оксида железа, и применение указанных композиций при способах получения изображений
Bae et al. Bioinspired synthesis and characterization of gadolinium-labeled magnetite nanoparticles for dual contrast T 1-and T 2-weighted magnetic resonance imaging
KR100851933B1 (ko) 망간 산화물 나노입자를 포함하는 자기공명 영상제
US5069216A (en) Silanized biodegradable super paramagnetic metal oxides as contrast agents for imaging the gastrointestinal tract
KR101446908B1 (ko) 면역자기적인 ｍｒｉ 조영제들을 사용한 활성화된 혈관 내피의 이미징
US6534039B2 (en) Extended organic cobalt and nickel magnetic complexes
HUT62489A (en) Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium
US20090317327A1 (en) Aqueous Dispersion of Superparamagnetic Single-Domain Particles, Production and Use Thereof in Diagnosis and Therapy
WO2006012201A9 (en) Nanoparticles for imaging atherosclerotic plaque
EP2808036A1 (en) Superparamagnetic nanoparticles as a contrast agent for magnetic resonance imaging (mri) of magnetic susceptibility (t2*)
Andrade et al. Coating nanomagnetic particles for biomedical applications
EP2384203A1 (en) Contrast agents for medical microwave imaging
JP2000507567A (ja) 網内系（ｒｅｓ）器官のｔ▲下１▼加重核磁気共鳴画像化の方法
Pournoori et al. Magnetic resonance imaging of tumor‐infiltrating lymphocytes by anti‐CD3‐conjugated iron oxide nanoparticles
Rajesh et al. Recent developments and upcoming perspective of magnetic nanoparticles in biomedical applications

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180903

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190829

Year of fee payment: 6