JP2008546416A - 不活化キメラワクチン及び関連する使用方法 - Google Patents
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- C12N2770/24161—Methods of inactivation or attenuation
Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条に基づき、2005年6月24日に出願された米国仮出願第60/693,629号(その全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。)の利益を主張する。
動物:
PRESTIGE(R)V+VEEワクチン(Intervet Inc, Millsboro, DEから入手可能)の不活化されたウイルス成分及び不活化された黄熱病−西ナイル(YF−WN)キメラ(全て、ポリアクリル酸アジュバントと組み合わされる。)を含有する組み合わせワクチンを用いて、西ナイルウイルス(WNV)に対して血清陰性である、6匹の雑種の一年子のウマ(雄及び雌の両方)を予防接種した。PRESTIGE(R)V+VEEワクチンは、不活化された東部脳髄膜炎ウイルス、不活化された西部脳髄膜炎ウイルス、不活性化されたベネズエラ脳髄膜炎ウイルス、不活化されたウマヘルペスウイルス1型及び4型(鼻肺炎)、不活化されたインフルエンザウイルス(ケンタッキー株1993)、ケンタッキー株2002及びNew Market−2−93)並びに破傷風トキソイド画分を含有する。
ウマに、3から4週を隔てて、ワクチンの2×1mL用量を筋肉内投与した。
第二の予防接種から4週後の時点で、髄腔内経路によって、ウマごとに、西ナイルウイルス(WNV)、5log10PFU/1mL用量を投与した。
実施例1から得られた血清学的結果は、本発明の不活化西ナイルキメラワクチンの予測されない結果を示している。Acambisの生弱毒化YF−WNキメラなどの生ウイルスは、細胞媒介性応答と液性応答(抗体応答)の両方を生成することが知られている。しかしながら、不活化されたウイルスは、液性応答を生成するのみであると一般的に認められている。ここで、不活化されたYF−WNは、血清学的データから明らかであるように、高い液性応答を生成する。従って、予想外のことに、不活化されたYF−WNは、液性応答の惹起において、生YF−WNと同等に優れている。生ワクチンではなく、不活化ワクチンを使用するという上記利点に加えて、本発明の不活化ワクチンの利点は予想できないものである。
動物:ウマ
PRESTIGE(R)V+VEEワクチン(Intervet Inc, Millsboro, DEから入手可能)の不活化されたウイルス成分及び不活化された黄熱病−西ナイル(YF−WN)キメラを含有する組み合わせワクチンを用いて、西ナイルウイルス(WNV)に対して血清陰性である、6匹の雑種の一年子のウマ(雄及び雌の両方)を予防接種した。ワクチンは、ポリアクリル酸アジュバントも含有した。PRESTIGE(R)V+VEEワクチンは、不活化された東部脳髄膜炎ウイルス、不活化された西部脳髄膜炎ウイルス、不活化されたベネズエラ脳髄膜炎ウイルス、不活化されたウマヘルペスウイルス1型及び4型(鼻肺炎)、不活化されたインフルエンザウイルス(ケンタッキー株1993)、ケンタッキー株2002及びNew Market−2−93)並びに破傷風トキソイド画分を含有する。
ウマに、3から4週を隔てて、ワクチンの2×1mL用量を筋肉内投与した。
各ウマの上に、WNVに感染した8から17匹の蚊を置き、10から15分間、蚊に血を吸わせることによって、ウマを攻撃した。
本実験の目的は、PRESTIGE(R)V+VEEワクチンの抗原成分(Intervet Inc,Millsboro,DE;すなわち、不活化された東部脳髄膜炎ウイルス、不活化された西部脳髄膜炎ウイルス、不活化されたベネズエラ脳髄膜炎ウイルス、不活化されたウマヘルペスウイルス1型及び4型(鼻肺炎)、不活化されたインフルエンザウイルス(ケンタッキー株1993)、ケンタッキー株2002及びNew Market−2−93株)並びに破傷風トキソイド画分)(全て、ポリアクリル酸アジュバントと組み合わされる。)を含む組み合わせワクチン中に含有される不活化された西ナイルキメラウイルスの免疫原性を確立することであった。
A.動物
6月齢から9月齢の、雑種の雌雄の馬30匹を使用した。ウマは、フリーズブランドによって特定した。50%プラーク減少中和試験によって測定した場合に、WNVに対して5以下のウイルス中和(VN)抗体力価を有するウマのみを使用した。予防接種期間の間、予防接種及び対照ウマは、虫及びげっ歯類が存在しない施設で一緒に飼育し、病原性WNVでの攻撃のために別の施設に移した。
ワクチンは、東部脳脊髄炎(EE)ウイルス、西部脳脊髄炎(WE)ウイルス、ベネズエラ脳脊髄炎ウイルス、ウマヘルペスウイルス1型(EHV−1)、ウマヘルペスウイルス4型(EHV−4)、ウマインフルエンザウイルス(EIV)株ケンタッキー1993/A2、EIV株ケンタッキー2002/A2及びEIV株ニューマーケット/2/93/A2及び破傷風トキソイド画分と組み合わせて、YF/WNキメラを含有した。ワクチンは、ポリアクリル酸アジュバントを含有した。
ウマは、最初の予防接種の時点で6から9月齢であった。乱数発生器の使用によって、無作為にウマを群に割り当て、最小7日間、環境に適応させた。3週を隔てて、ワクチンの1mL用量を2回、12匹のウマの首に、筋肉内から予防接種した。10匹のウマを、予防接種されていない対照として用いた。ウマの2つの群(それぞれ、10匹のワクチン接種個体と5匹の対照を含有する。)に、順次、予防接種を行った。
臨床的徴候を観察し、臨床試料に対して研究室検査を行うプロジェクト担当者には、ウマが何れの群に属するかを知らされなかった。
直腸体温を測定し、予防接種の−1から10日後に、注射部位反応を観察した。102.5°F以上の体温を、上昇した温度と考える。注射部位反応は、スコア付け法に従って、スコア付けした。全ての全身反応又は異常な健康の観察を記録した。最初の予防接種から0日、7日及び21日後、並びに2回目の予防接種から21日後に、血清用の血液を集めた。ウマから得た血清試料中のWNVに対する中和抗体力価は、50%プラーク減少中和試験の使用によって測定した。
2回目の予防接種から21日後に、病原性WNV株NY99を含有する1mLの髄膜内投与によって、ウマを攻撃した。攻撃材料の5つの反復滴定の結果は、それぞれ、攻撃群1及び2について、5.0、5.1、5.1、5.0及び5.0、平均は5.0であり、並びに5.1、5.1、5.0、5.0及び5.1、平均は5.1log10PFU/mL用量であった。攻撃の−1日から21日後に、直腸体温を記録した。髄腔内経路によるWNVでの非予防接種対照ウマの攻撃は、フィールド条件下でWNVに天然に感染したウマにおいて観察されたものと合致する疾患の臨床徴候をもたらした。以下のカテゴリーで、神経疾患の臨床徴候について、攻撃後の21日の間、ウマを観察した。精神作用、麻痺、繊維束性攣縮及び運動失調/横伏の変化。各カテゴリーに対して、0=なし、1=極めて弱い、気づかない場合がある、2=中度及び3=重度として、臨床徴候にスコアを割り振った。
A.動物及び予防接種
3匹の予防接種ウマについては、最初の予防接種後1日間、1匹の対照ウマについては2日間、102.5°F以上の体温を記録した。2回目の予防接種後には、全ての予防接種したウマ又は対照ウマについて、102.5°F以上の体温を記録しなかった。研究開始の時点では、全てのウマは良好な全般的健康状態であった。予防接種部位の反応は、スコア付け法(0(反応なし)から5(全身反応))に従って評価した。最初の予防接種後、2又はそれ以下のスコアの穏やかな注射部位反応が、3匹のウマに対して、1日目又は2日目に記録された。別の予防接種ウマは、最初の予防接種後10日を通じて持続する穏やかな反応を有していたが、一切の痛みを引き起こさず、又は運動を嫌がることはなかった。予防接種の1日後から6日後にわたって持続する2回目の予防接種後に、2又はそれ以下のスコアの穏やかな注射部位反応も観察された。最初の予防接種又は二回目の予防接種後の注射部位反応は何れも、痛みを伴うものと認められなかった。最初の予防接種又は二回目の予防接種後に、何れのウマにおいても、全身反応は観察されなかった。
予防接種されたウマ及び対照ウマに対する血清学的データは、下表に要約されている。
攻撃後のウマの各体温を観察した。予防接種された20匹のウマのうち6匹が、攻撃後の各1又は2日間、102.5°F以上の体温を示し、これら6匹の予防接種個体のうち3匹が、2日又はそれ以上連続して、102.5°F以上の体温を示した。予防接種されなかった対照ウマ10匹のうち7匹が、攻撃後の何れの日においても、102.5°F以上の体温を示し、これら対照の7匹全てが、2日又はそれ以上連続して、102.5°F以上の体温を示した。治療の効果、日、並びに治療と日の相互作用を含むモデルを用いた反復測定分散分析によって、攻撃後の体温を比較した。攻撃から8から10日後に、予防接種ウマと対照ウマの間に、有意な体温の差(P<0.05)が存在した。疾病の臨床徴候が重度であったために、攻撃後10日までに、10匹の対照のうち4匹を安楽死させた。
攻撃後のウマの血清から単離されたWNVの結果も観察された。攻撃後1から4日目に、20匹の予防接種個体のうち6匹から得た血清から、及び10匹の対照ウマのうち10匹から得た血清からWNVが回収された。予防接種個体に比べて、有意に(P<0.05)より多くの対照がウイルス血症であり、対照は、予防接種個体に比べて、より多くの日数、有意に(P<0.01)ウイルス血症であった。
剖検の時点で、橋、延髄及び視床下部/視床から得た神経組織を集め、ウイルス脳炎による組織病理学について分析した。一般に、対照に比べて、予防接種個体では、減少した組織病理学が存在したが、統計的に有意な差は存在しなかった。
髄腔内経路による病原性WNVでのウマの攻撃は、天然のフィールド条件下で感染されたウマにおいて観察されたものと合致する神経疾患の徴候をもたらし、WNVに対する一価ワクチンを用いた研究で観察された神経疾患と合致する。攻撃後、予防接種されたウマは、予防接種されていない対照に比べて、WNVによって引き起こされた神経疾患の臨床徴候の統計学的に有意な低下を示し、予防接種個体と対照間で、ウイルスの脱粒の統計学的に有意な低下を示した。これらの結果は、PRESTIGE(R)V+VEEワクチン(Intervet Inc,Millsboro,DEから購入;すなわち、東部脳脊髄炎(EE)ウイルス、西部脳脊髄炎(WE)ウイルス、ベネズエラ脳脊髄炎(VE)ウイルス、ウマヘルペスウイルス1型(EHV−1)、ウマヘルペスウイルス4型(EHV−4)、ウマインフルエンザウイルス(EIV)株ケンタッキー1993/A2、EIV株ケンタッキー2002/A2及びEIV株ニューマーケット/2/93/A2及び破傷風トキソイド画分)の成分を含む組み合わせワクチン中に含有される西ナイルウイルス、死菌フラビウイルスキメラ画分の免疫原性の首尾よく実証するための基準に合致する。これらの結果は、死菌フラビウイルスキメラ画分に対して、他のワクチン画分が妨害しないことを確定した。
Claims (20)
- プレメンブレン及び外被タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、第二のフラビウイルスのプレメンブレン及び外被タンパク質をコードするヌクレオチド配列で置換されている第一のフラビウイルスを含む、不活化キメラフラビウイルス。
- 第一のフラビウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項1に記載の不活化キメラウイルス。
- 黄熱病ウイルスが17D株に由来する、請求項2に記載の不活化キメラウイルス。
- キメラウイルスが、プレメンブレンタンパク質のアミノ酸末端に位置するシグナル配列を含み、及び前記シグナル配列が黄熱病ウイルスのシグナル配列である、請求項1に記載の不活化キメラウイルス。
- 第二のフラビウイルスが西ナイルウイルスである、請求項1に記載の不活化キメラウイルス。
- 請求項1に記載の不活化キメラウイルスを含む免疫原性組成物。
- 不活化キメラウイルスが102と108プラーク形成単位(pfu)の間の濃度で存在する、請求項1に記載の不活化キメラウイルス。
- 請求項1に記載の不活化キメラウイルスを含むワクチン。
- 不活化キメラウイルスが102と108プラーク形成単位(pfu)の間の濃度で存在する、請求項8に記載のワクチン。
- プレメンブレン及び外被タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、第二のフラビウイルスのプレメンブレン及び外被タンパク質をコードするヌクレオチド配列で置換されている第一のフラビウイルスを含む不活化キメラフラビウイルスを動物に投与することを含む、動物中のフラビウイルス感染症を予防又は治療する方法。
- 第一のフラビウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項10に記載の方法。
- 黄熱病ウイルスが17D株に由来する、請求項11に記載の方法。
- 第二のフラビウイルスが西ナイルウイルスである、請求項10に記載の方法。
- キメラフラビウイルスが102と108プラーク形成単位(pfu)の間の用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- キメラフラビウイルスが106と107pfuの間の用量で投与される、請求項14に記載の方法。
- 不活化キメラフラビウイルスが、皮下、筋肉内、粘膜下、粘膜又は皮内経路によって投与される、請求項10に記載の方法。
- 不活化キメラフラビウイルスが経口投与される、請求項10に記載の方法。
- i)1つ若しくはそれ以上の改変された生ワクチン;
ii)1つ若しくはそれ以上の不活性なウイルス;又は
iii)1つ若しくはそれ以上の細菌抗原をさらに含む、請求項8に記載のワクチン。 - 不活性な東部脳脊髄炎ウイルス、不活性な西部脳脊髄炎ウイルス、不活性なベネズエラ脳脊髄炎ウイルス、不活性なウマヘルペスウイルス1型、不活性なウマヘルペスウイルス4型、不活性なウマインフルエンザウイルス株KY93/A2、不活性なウマインフルエンザウイルス株KY02/A2、不活性なウマインフルエンザウイルス株NM/2/93/A2及び破傷風トキソイド画分の1つ又はそれ以上をさらに含む、請求項8に記載のワクチン。
- 不活性なキメラフラビウイルスが、不活性な東部脳脊髄炎ウイルス、不活性な西部脳脊髄炎ウイルス、不活性なベネズエラ脳脊髄炎ウイルス、不活性なウマヘルペスウイルス1型、不活性なウマヘルペスウイルス4型、不活性なウマインフルエンザウイルス株KY93/A2、不活性なウマインフルエンザウイルス株KY02/A2、不活性なウマインフルエンザウイルス株NM/2/93/A2及び破傷風トキソイド画分の1つ又はそれ以上も含むワクチン中に与えられる、請求項10に記載の方法。
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