JP2008545719A - Rpn11酵素活性のための新規な基質 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
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Abstract
Description
本願は、2005年8月19日および2005年5月27日付でそれぞれ出願された米国仮特許出願第60/709,659号および第60/685,426号の優先権を主張し、その出願日の便益を主張する。そして、その内容の全体を、本明細書中に引用により援用する。
26Sプロテアソームによるタンパク質分解は、ユビキチン化した基質タンパク質を19S調節粒子に結合させ、それを、分解が行われる20Sコアの内腔に脱ユビキチン化、アンフォールディングおよび転座することによって進行する。近年、プロテアソームは、癌、免疫関連疾患、炎症、虚血性状態、神経変性性障害、および他の疾患における治療的インターベンションにとっての魅力的な標的であることが明らかになってきた。これまで、FDAが承認しているプロテアソームインヒビター(VELCADE(登録商標))の機能は、20Sコアペプチダーゼの活性を阻害することによるものである。それにもかかわらず、プロテアソーム複合体内に存在する他の酵素活性を阻害することも、同じくらい有効な、もしかすると、より有効なプロテアソーム機能コントロール手段となり得るであろう。
Verma, et al. Science 298:611-615 (2002))。この酵母タンパク質のヒトホモログは、POH1である。これまで、Rpn11の組換え形態は生成されていない。しかしながら、Rpn11に関連する脱ユビキチン化活性は、精製された26Sプロテアソーム複合体の状況では、そのATP−γSおよび1,10−フェナントロリン(OPA)に対する感受性、ならびにプロテアーゼインヒビターおよびその古典的DUBインヒビター(ユビキチンアルデヒド(UB−Al)もしくはユビキチンビニルスルホン(UbVS))に対する非感受性によって、識別することができる。
419: 403-407 (2002))などの分解された生成物とを分離することが必要であった。
ATPアーゼのアンフォールディング,脱ユビキチン化したタンパク質のコアペプチダーゼによる分解を含む。
真核生物の細胞の核および細胞質中におけるタンパク質分解の主な経路は、ユビキチン/26Sプロテアソーム経路を介するものである。26Sプロテアソームは、20Sプロテアソームと19S調節粒子といった2つの主なサブ粒子を含む。20Sプロテアソームは、ペプチダーゼ活性部位を含有する内部空間をもつ円柱形構造である。プロテアソームの基質を、20Sプロテアソームのペプチダーゼ活性部位による消化作用を受けやすいシリンダーに挿入する。20Sプロテアソームシリンダーへの挿入は、20Sシリンダーの端部をカバーする19S調節粒子によって制御されている。
Cell 11:3425(2000))。より最近の報告(Verma
et al., Science 298:611-615 (2002))では、ユビキチン化した基質は、精製された26Sプロテアソームによって完全に脱ユビキチン化されて、20Sプロテアソームインヒビター、例えば、VELCADE(登録商標)の存在下で、未結合の基質を産出することが証明されている。
Biol. 14(3): 103-106 (2004))。次いで、ユビキチン化したタンパク質は、26Sプロテアソームによって、あまりよく理解されていないメカニズムによって、認識される。続いて、ユビキチン化したタンパク質が強く結合した結合相手から離れ、脱ユビキチン化し、アンフォールドし、20S複合体の中央部の空洞体に移行し、そこで、この内部の空洞体(コアペプチダーゼ)に存在するタンパク質分解部位によって余すところなく分解される。
活性を調節する物質の同定、およびそれによるユビキチン媒介性のタンパク質分解の調節において有用である。
gi|51701716|sp|O00487|PSDE_HUMAN 26Sプロテアソーム非−ATPアーゼ調整サブユニット14(26Sプロテアソーム調整サブユニットRpn11)(26Sプロテアソーム−関連PAD1ホモログ1)
MDRLLRLGGGMPGLGQGPPTDAPAVDTAEQVYISSLALLKMLKHGRAGVPMEVMGLMLGEFVDDYTVRVIDVFAMPQSGTGVSVEAVDPVFQAKMLDMLKQTGRPEMVVGWYHSHPGFGCWLSGVDINTQQSFEALSERAVAVVVDPIQSVKGKVVIDAFRLINANMMVLGHEPRQTTSNLGHLNKPSIQALIHGLNRHYYSITINYRKNELEQKMLLNLHKKSWMEGLTLQDYSEHCKHNESVVKEMLELAKNYNKAVEEEDKMTPEQLAIKNVGKQDPKRHLEEHVDVLMTSNIVQCLAAMLDTVVFK(配列番号:16)。
HSHPGFCWLSXVD(配列番号:17)、但し、Xは、SまたはG、好ましくはGである。
MVVGWYHSHPGFCWLSXVDINTQQSFEALSERAVA(配列番号:18)。但し、Xは、SまたはG、好ましくはGであり、Iは、QまたはA、好ましくはAであり、Sは、N、TまたはS、好ましくはSであり、そしてEは、S、P、DまたはE、好ましくはEである。
Press, New York, 1988, Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.
W., ed., Academic Press, New York, 1993, Computer Analysis of Sequence Data,
Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey,
1994, Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press,
1987, and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M
Stockton Press, New York, 1991, and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J.
Applied Math., 48: 1073 (1988)に記載されてるものが挙げられる。同一性を判定するための方法は、試験される配列どうしの最も高い整合性が与えられるようにデザインされている。さらに、同一性を判定するための方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムにおいて決められている。2つの配列間の同一性を判定するためのコンピュータプログラム法としては、限定されないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux, J., et al., Nucleic acids Research 12(1): 387 (1984))、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990)およびAltschul et al. Nuc. Acids Res. 25:
3389-3402 (1997))が挙げられる。該BLAST Xプログラムは、NCBIや他のソースから好適に入手可能である(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md.
20894, Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990))。公知のSmith-Watermanアルゴリズムもまた配列同一性を判定するために用いることができる。
Springer-Verlag)。そのような分類によれば、アミノ酸の分類は、グループ内のアミノ酸を互いに優先的に交換することができる場合に定義することができ、したがって、それらがタンパク質全体におよぼす影響において互いに類似している(Schulz, G. E. and R. H. Schirmer, Principles of Protein Structure,
Springer-Verlag)。このように定義されるアミノ酸の分類には以下のものがある。
(i)GluおよびAsp、Lys、ArgおよびHisからなる荷電基。
(ii)Lys、ArgおよびHisからなる陽性荷電基。
(iii)GluおよびAspからなる陰性荷電基。
(iv)Phe、TyrおよびTrpからなる芳香族基。
(v)HisおよびTrpからなる窒素環基。
(vi)Val、LeuおよびIleからなる脂肪族無極性基
(vii)MetおよびCysからなる弱極性基
(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、GlnおよびProからなる小残基。
(ix)Val、Leu、Ile、MetおよびCysからなる脂肪族基。
(x)SerおよびThrからなる小水酸基。
本願のある局面は、下の配列番号1〜15のいずれかを含みうる種々のペプチドまたはタンパク質を提供する。いくつかの態様において、プロテアソーム酵素(例えば、Rpn11)活性のためのペプチド基質は、配列番号:1および3〜15のいずれかのアミノ酸配列を含み、さらにユビキチン部分を含む。「ユビキチン部分」は、単一の、76アミノ酸ユビキチン部分(Ub)もしくはポリユビキチン部分、例えば、9個の繰り返しポリユビキチン(配列番号:2の最初の684アミノ酸によって表される)(Ub9と呼ぶこともある)、または、n個の繰り返しポリユビキチン(Ubnと呼ぶこともある、ここでnはあらゆる整数とすることができる)。好ましい態様においては、ユビキチン部分は、ペプチド基質のN末端にある。したがって、ペプチド基質は、N末端のユビキチン化またはN末端のポリユビキチン化によって修飾されると考えられている。あるいは、ペプチド基質は、「枝分かれした」主用構造を有していてもよい。例えば、ユビキチン部分は、配列番号:1の配列およびユビキチン部分を含むペプチド基質中の配列番号:1のK6に結合している。または、ユビキチン部分は、配列番号:3およびユビキチン部分を含むペプチド基質中の配列番号:3のK6およびK17のいずれか1以上に結合している。配列番号:1および3〜15のいずれかのアミノ酸の第1の(N末端の)14、15または16において、1以上(例えば、3)の残基がAによって置換されていてもよい。配列番号:3〜15のいずれかにおいて、S残基の1以上はCによって置換されていてもよい。
MQIFVKTLRANXXX
Xは、S、CもしくはAであることができる。
ユビキチン(9−コードユニットユビキチンC(UBC)遺伝子産物。下線部は、76アミノ酸単一ユビキチンである)
>gi|340068|gb|AAA36789.1| ユビキチン
MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGV
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAALYHHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSCVXKLAAALYHHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSCSVXKLAAALYHHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANCSSVXKLAAALYHHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANCCCVXKLAAALYHHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAALYHHHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAALYHHH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAALYH
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAALY
Xは、DまたはAとすることができ、Yは、EまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKLAAA
Xは、DまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVXKL
Xは、DまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSSVX
Xは、DまたはAとすることができる。
MQIFVKTLRANSSS
FL N−(2−アミノメチル)マレイミド、テトラメチルローダミン−6−マレイミドおよびテトラメチルローダミン−5−マレイミド、5−ヨードアセトアミドフルオレセイン(5−IAF)、6−ヨードアセトアミドフルオレセイン(6−IAF)、オレゴングリーン(Oregon
Green(登録商標)488ヨードアセトアミドおよびオレゴングリーン(Oregon Green(登録商標)488マレイミドが挙げられる。フルオロホアは、抗フルオロホア抗体による検出を介して、または均質の蛍光性アッセイ、例えば、蛍光偏光アッセイによる検出を介してゲル内で視覚化することができる。
本願はさらに、本明細書に記載のペプチド基質を作製する方法を提供する。
Wiley & Sons: 1992)。
40310 (1995); Miranda et al.,
96 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1181-86 (1999); Liu et al., 91 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 6584-88 (1994)。本開示において好適に用いられるのは、天然に存在するアミノ酸およびヌクレオチド;非天然のアミノ酸およびヌクレオチド;修飾された、もしくは通常ではないアミノ酸;修飾された塩基;翻訳後修飾されたアミノ酸および/または修飾された結合、架橋結合、および末端キャップ、非ペプチジル結合などを含有するアミノ酸配列;および限定されないがWorld Intellectual Documentation. Standard St.
25 (1998)(添付2の表1〜6を含む)に記載の部分を含む。引用によって援用する。当該技術分野に関する知識とルーチンの実験によって当業者は、上記の均等物を理解することができるであろう。
本願はまた、例えば、プロテアソーム活性を修飾する1以上の物質を選択する際の、本明細書に記載のペプチド基質の使用方法を提供する。上記したように、プロテアソーム活性は、種々の成分を含み、ある物質は、特定のプロテアソーム活性、例えば、分解(例えば、ユビキチン化による修飾)のために標的とされるタンパク質のプロテアソームへの導入、Rpn11もしくは他の19S調節粒子のメタロプロテアーゼ活性、ATPアーゼ活性、または20S複合体のコアペプチダーゼ活性の成分を修飾するように選択することができる。
ATPアーゼ活性は、Rpn11酵素活性と結合する。したがって、Rpn11酵素活性に特異的なインヒビター物質もまた、AAA ATPアーゼ活性を調節する。
ATPアーゼのアンフォールディング;コアペプチダーゼによる脱ユビキチン化したタンパク質の分解、を含むことができる。
本願の別の局面は、本願の方法によって選択された物質を採用する方法および組成物を提供する。例えば、いくつかの態様は、被験者において、ユビキチン媒介性のタンパク質分解、またはプロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、被験者にプロテアソーム活性、特に、Rpn11酵素活性を調節する物質を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992)
304:57-60)。APPプロセシング酵素は、Gln15−−Lys16結合を分裂させ、カルシウムイオンの存在下で、該酵素はMet−1−−Asp1結合も分裂させ、Asp1−−Ala2結合は、β−APの細胞外ドメインを放出する。
実施例
1)緩衝液A(50mM
Tris、pH7.4、0.01%NP−40、1mM DTT;7.5μM MgCl2;7.5μM ATP);
2)オレゴングリーン(Oregon
Green)488ヨードアセトアミドと共有結合させ、開始物質から精製したUb4−pep−C14(29)を用いて調製したUb4−pep−C14(29)−オレゴングリーン;
3)Boston Biochemから購入したLLVY−AMC;
4)BioMolから購入した、ヒトから精製した26Sプロテアソーム;
5)Molecular Devicesから購入した384ウェルポリスチレン;
6)ユビスタチンA(化合物92もしくはC92);
7)Boston Biochemから購入した、ウサギから精製したイソペプチダーゼ。
5μlの化合物[緩衝液A+1%DMSOに入った30μMの化合物]、5μlの基質[緩衝液Aに入った30nMのUb4−pep−C14(29)−オレゴングリーンおよび15μMのLLVY−AMC]、ならびに5μlの酵素[1.5nMの26Sプロテアソーム]を384ウェルプレート中で混合し、28℃で75分間混合した。5μlの4μM
20Sインヒビター(PR−171)および4mMのEDTAを添加して反応を止めた。AMCを遊離させるための、20S基質LLVY−AMCのプロセシングを、AMC蛍光性[励起:340nm、発光:465nm]測定することによって測定した。pep−C14(29)−オレゴングリーンを遊離させるための、19S基質Ub4−pep−C14(29)−オレゴングリーンのプロセシングを、オレゴングリーンの蛍光偏光[励起:485nm、発光:535nm]測定することによって測定した。
20Sプロテアソーム活性のモジュレーターは、LLVY−AMC(第2の非ユビキチン化基質)からのAMCの遊離に影響を及ぼし、20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に影響を及ぼす。
2)19SプロテアソームのAAA ATPアーゼ活性を阻害する;
3)19SプロテアソームのRpn11イソペプチダーゼ活性を阻害する。
ATPアーゼ中でのATP部位を占有するであろう。
このアッセイは、試験物質がpep−C14(29)−オレゴングリーンのUb4−pep−C14(29)−オレゴングリーンからの遊離に影響を及ぼすが、上記実施例4および5で同定されたインヒビター物質のカテゴリーに入らないという事実に基づいて設計することができる。
実施例2に記載の方法を用いて、下記の化合物を26Sプロテアソーム活性のインヒビターとして同定した。
本明細書に記載した全ての刊行物および特許を、別個の刊行物または特許が具体的かつ個別に引用によって援用されるように、その全体を引用によってここに援用する。
当業者であれば、ルーチンの実験以上のことをすることなく、ここに解説した本発明の具体的な実施の形態の均等物を数多く、認識し、または確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
Claims (34)
- 配列番号1と少なくとも70%の同一性を示すアミノ酸配列と、配列番号2の最初の76アミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を示す少なくとも1つのユビキチン部分とを含むペプチドであって、プロテアーゼの基質であるペプチド。
- 前記プロテアーゼは、メタロプロテアーゼである、請求項1に記載のペプチド。
- 前記プロテアーゼは、非メタロプロテアーゼである、請求項1に記載のペプチド。
- 前記プロテアーゼは、Rpn11である、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのC末端に少なくとも3つの追加的アミノ酸をさらに含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列は、配列番号:1のアミノ酸配列を有し、少なくとも1つの非Aアミノ酸がAで置換されている、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列は、配列番号:4のアミノ酸配列を有し、少なくとも1つの非Aアミノ酸がAで置換されている、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのN末端に1以上のユビキチン部分をさらに含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ユビキチン部分は、配列番号2の最初の76アミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を示すアミノ酸配列の2以上の繰り返し部分からなる、請求項8に記載のペプチド。
- 前記ユビキチン部分は、75番目のアミノ酸がAとなるように修飾されている配列番号2の最初の76アミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ユビキチン部分は、76番目のアミノ酸がAとなるように修飾されている配列番号2の最初の76アミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドに結合している検出可能な作用物質をさらに含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記検出可能な作用物質は、蛍光標識である、請求項12に記載のペプチド。
- 前記蛍光標識は、ペプチドのC末端にペプチド結合によって結合している蛍光性ペプチドである、請求項13に記載のペプチド。
- 前記検出可能な作用物質は、放射性標識である、請求項12に記載のペプチド。
- 選択物質に特異的に結合する、N末端の標的部分またはC末端の標的部分をさらに含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記選択物質は、抗体である、請求項16に記載のペプチド。
- 前記選択物質は、2価の金属イオンである、請求項16に記載のペプチド。
- プロテアソーム活性を調節する物質を選択する方法であって、
a.配列番号:1のアミノ酸配列を含むペプチドと、該配列のN末端に結合している1以上のユビキチン部分とを含むペプチドを提供すること、
b.ユビキチン部分を分裂させるための条件下で、Rpn11の活性を測定するために好適な反応混合物中で前記ペプチドと試験物質とを結合することを含み、前記Rpn11は、配列番号:16の配列に少なくとも80%の同一性を示すアミノ酸配列、および配列番号:17の配列に少なくとも80%の同一性を示すJAMMモチーフとを含み、試験物質の不存在下でのユビキチン部分のペプチドからの分裂の速度もしくは程度の変化と比較して、前記試験物質の存在下でのユビキチン部分のペプチドからの分裂の速度もしくは程度の変化している場合、前記試験物質がプロテアソーム活性を調節することを示す、方法。 - 前記Rpn11は、19S調節粒子または26Sプロテアソーム中に存在する、請求項19に記載の方法。
- プロテアソームインヒビター物質を選択する方法であって、
a.配列番号:1のアミノ酸配列を含むペプチドと、ユビスタチンとの混合物中の配列のN末端と結合している1以上のユビキチン部分とを含むペプチドを提供すること、
b.混合物中の試験インヒビター物質の存在下におけるユビスタチンの固有の蛍光性と、混合物中の試験インヒビター物質の不存在下におけるユビスタチンの固有の蛍光性とを比較することを含み、
前記試験インヒビター物質の存在下におけるユビスタチンの固有の蛍光性と、前記試験インヒビター物質の不存在下におけるユビスタチンの固有の蛍光性との相違から、前記試験インヒビターがプロテアソームインヒビターであることが示される、方法。 - プロテアソームインヒビター物質を選択する方法であって、
a.配列番号:1のアミノ酸配列を含むペプチドと、当該配列のN末端と結合している1以上のユビキチン部分とを含むペプチドを提供すること、
b.a.のペプチドと、混合物中の固有の蛍光性を有する試験インヒビター物質とを結合すること、および
c.混合物中の前記試験インヒビター物質の固有の蛍光性から蛍光性を測定することを含み、
前記混合物中の前記試験インヒビター物質の測定された蛍光性が、前記固有の蛍光性から変化している場合、前記試験インヒビターがプロテアソームインヒビターであることを示す、方法。 - プロテアソーム活性を調節する物質を選択するための方法であって、
a.配列番号:1のアミノ酸配列と、反応混合物中の前記配列のN末端と結合した1以上のユビキチン部分とを含むペプチド基質を提供すること、および
b.試験物質がペプチド基質の大きさおよび/または分子量に変化をもたらすかどうかを判定することを含み、
ペプチド基質の大きさおよび/または分子量に変化をもたらす試験物質がプロテアソーム活性を調節する、方法。 - 前記ペプチド基質はさらに、蛍光標識を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記ペプチド基質の大きさおよび/または分子量の変化は、蛍光偏光によって判定される、請求項24に記載の方法。
- 前記ぺプチド基質の大きさおよび/または分子量の変化は、未変性ゲル電気泳動、ゲル濾過クロマトグラフィー、または光散乱によって判定される、請求項23に記載の方法。
- プロテアソームの種々の成分の活性を調節する物質を選択する方法であって、該方法は、
a.ユビキチン化したペプチドおよび第1の蛍光標識を含む第1のペプチド基質、ならびにユビキチン化したペプチドおよび第2の蛍光標識を含む第2のペプチド基質を提供し、前記第1および第2の蛍光標識は、異なる波長で検出可能であり、
b.26Sプロテアソームの存在下、試験物質の存在下および不存在下での第1の標識検出可能波長において蛍光性を測定すること、ならびに
c.26Sプロテアソームの存在下で、試験物質の存在下および不存在下での第2の標識検出可能波長において蛍光性を測定することを含み、
前記試験物質の不存在下での蛍光性と比較して、前記試験物質の存在下での第1のペプチド基質の蛍光性が変化している場合に、前記試験物質が19Sに調節粒子に関連する活性を調節することが示され、試験物質の不存在下での蛍光性と比較したとき、前記試験物質の存在下における第2のペプチド基質の蛍光性が変化している場合、試験物質が20Sコアペプチダーゼを調節することが示される、方法。 - 26Sプロテアソーム、第1のペプチド基質、および第2のペプチド基質は、単一の反応混合物中で結合している、請求項27に記載の方法。
- 前記第1のペプチド基質は、配列番号:1に少なくとも70%の同一性を示すアミノ酸配列と、配列番号:2の最初の76アミノ酸配列に少なくとも90%の同一性を示す少なくとも1つのユビキチン部分とを含む、請求項27に記載の方法。
- 被験者において、プロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、前記被験者に請求項19に記載の方法によって選択される作用物質を含む組成物を投与することを含む方法。
- 被験者において、プロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、前記被験者に請求項21に記載の方法によって選択されるプロテアーゼインヒビターを含む組成物を投与することを含む方法。
- 被験者において、プロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、前記被験者に、請求項22に記載の方法によって選択されるプロテアーゼインヒビターを含む組成物を投与することを含む方法。
- 被験者において、プロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、前記被験者に請求項23に記載の方法によって選択される物質を含む組成物を投与することを含む方法。
- 被験者において、プロテアソーム活性と関連する状態を治療または予防するための方法であって、前記被験者に請求項27に記載の方法によって選択される作用物質を含む組成物を投与することを含む方法。
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