JP2008542194A - 多機能または多結合特異性を有する、改善した安定なテザー構造体の規定された組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、多機能または多結合特異性を有する安定なテザー構造体(tethered structures)を定量的に産生するプラットホーム技術を提供する。好ましい実施態様では、そのような安定したテザー構造体は、二つの区別できるペプチド配列であって、一つは二量体形成およびドッキングドメイン(DDD)と呼ばれ他の一つはアンカードメイン(AD)と呼ばれるペプチド配列の間の特異的な相互作用を介して、本明細書ではAおよびBと呼ばれる任意の二成分による、独占的な二成分複合体として製造される。より好ましい実施態様では、該DDD配列(図1ではDDD1およびDDD2として示される)は、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の制御(R)サブユニットに由来し、該AD配列(図2ではAD1およびAD2として示される)は、PKAのRサブユニットとの会合を仲介する種々のA−キナーゼアンカータンパク質(AKAPs)では見出される特異的な領域に由来する。しかしながら、当業者なら、他の二量体形成およびドッキングドメイン(DDD)およびアンカードメイン(AD)が知られており、本請求項の主題の範囲内で、そのような既知のドメインを用いることができることを理解するであろう。他の例として、4−ヘリクス束型DDDドメインを、p53、DcoH(プテリン4アルファカルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子-1α(TCF1)およびHNF−1(幹細胞核因子1)の二量体化コファクター)から得てもよい。S−100タンパク質もまた4−ヘリクス束型DDD配列を示すが、これらのタンパク質は、腫瘍形成のような生物活性を有するため、そのような使用には不適格である。潜在的に使用可能な他のAD配列は、特許出願番号US20003/0232420A1に見出されるが、その全文は本明細書に参照により援用される。
タイプ1:同一のモノクローン抗体(mAb)由来の二つのFabまたはscFvフラグメントおよび異なるmAb由来の一つのFabまたはscFvフラグメントから成る二重特異性三価a2b複合体(例えば表6参照)。
タイプ2A:同一のmAb由来の二つのFabまたはscFvフラグメントおよびひとつの非免疫グロブリンタンパク質またはペプチドから成る多機能a2b複合体(例えば表7A参照)。
タイプ2B:二つの同一の非免疫グロブリンタンパク質またはペプチドおよびmAb由来の一つのFabまたはscFvフラグメントから成る多機能a2b複合体(例えば表7B参
照)。
タイプ3:三つの内二つが同一である、三つの非免疫グロブリンタンパク質またはペプチドから成る多機能a2b複合体(例えば表8参照)。
タイプ4:同一のmAb由来の三つのFabまたはscFbフラグメントから成る三価a3複合体(例えば表9参照)。
タイプ5:三つの同一の非免疫グロブリンタンパク質またはペプチドから成る三価a3複合体(例えば表10参照)
ある特定の実施態様では、a2b型の新規安定なテザー二成分複合体およびこれらの複合体の作成法が提供される。一般的に二成分複合体は、Aまたはa2と呼ばれる、非共有結合で連結したホモ二量体構造とBまたはbと呼ばれる第二構造との部位特異的な会合によりなる。得られたa2b構造体は、AおよびBの非共有または好ましくは共有相互作用(例えばジスルフィド結合)によって安定化され得る。Aは二つの同一のサブユニットから形成され、各サブユニットは、好ましい実施態様ではcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)に由来した二量化およびドッキングドメイン(DDD)と呼ばれるペプチド配列と連結した前駆体よりなる。サブユニットに含まれるDDD領域は、自然に会合して安定したホモ二量体を形成し、この会合は次いで、例えば種々のA−キナーゼアンカータンパク質に見出され(AKAPs)、Bに含まれている、アンカードメイン(AD)と呼ばれるペプチド配列に対して高い親和性を有する結合部位を作成する。従って、BはADに連結した前駆体より成る。
以下の説明では、多くの用語が使用されるが、本明細書の開示の理解を容易にするために、以下の定義を提供する。明確に定義されない用語は、平易な通常の意味に従って使用される。
エフェクターは、治療剤及び/又は診断剤を含む。
開示された方法および組成物は、モジュラーサブユニットの安定したテザー集合体を作成する基盤技術を提供する。一つの実施態様は、好ましくは別々に生産される二つの規定された成分、AおよびBから形成される安定なつながれた二成分複合体に関する。しかしながら、他の実施態様では、AおよびBの両者を一緒に生産でき、例えば一つの細胞株を、AとBの両方をコード化するベクターを用いて、またはAとBを別々にコード化する二つの異なったベクターを用いてトランスフェクトすることにより生産できる。AおよびBが両方ともFabフラグメントである場合、別々の生産が好ましい。その理由は別々に生産しないで、一緒に生産すると、軽鎖のスクランブルにより製造物の不均一化が起こるからである。
開示された方法および組成物は、組み換え抗体に基づく、単特異性または二重特異性多価結合構造体を提供するために有用である。例えばDDD2配列を、a4/a2の型で単特異性結合構造を得るために、単鎖Fvに融合させることができる。より一般的には、DDD配列を、相補的抗体可変ドメインと会合して抗原結合部位を形成することができる、抗体の可変部と融合させることができる。例えば、DDD1またはDDD2配列を、VHドメインおよびCH1ドメインを含む抗体配列と融合させることができ(Fd/DDD)、またはその代わりにVLドメインおよびCLドメインを含む抗体配列と融合させることもできる(L/DDD)。そこでFd/DDDまたはL/DDDは、それぞれ相補的なLまたはFdと会合し、Fab/DDDおよび更にFab/DDD1の二量体またはFab/DDD2の四量体/二量体を形成することができる。
特定のエピトープを認識する抗体フラグメントをコード化する核酸配列は、当該技術分野ではよく知られた技術によって得ることができる。PCRまたは従来のcDNAクローニング技術のような既知の技術よって調製できる、抗体をコード化するDNAを得るために、例えば、欲する特異性の抗体を分泌するハイブリドーマを、使用することができる。その代わりに、Fab’発現ライブラリーまたは抗体ファージディスプレイライブラリーを、欲する特異性を有する抗体フラグメントをスクリーニングするために構築することができる。
追加の成分を上記の安定なテザー構造体にコンジュゲートさせることができる。例えば、薬剤、毒素、放射性化合物、酵素、ホルモン、細胞毒性タンパク質、キレート剤、サイトカインおよび他の機能剤を、安定なテザー構造体のひとつ以上のモジュラーサブユニットにコンジュゲートしてもよい。コンジュゲーションは、たとえば、サブユニットの側鎖のアミン、カルボキシ、チオールまたはヒドロキシ基を含むアミノ酸残基への共有結合を介して行うことができる。種々の従来のリンカーを、この目的のために用いても良く、例えば、ジイソシアネート、ジイソチオシアネート、ビス(ヒドロキシスクシンイミド)エステル、カルボジイミド、マレイミド−ヒドロキシスクシンイミドエステル、グルタルアルデヒド等が挙げられる。安定なテザー構造体へ薬剤のコンジュゲーションは、未修飾の構造体の各サブユニットの活性に、有意には影響しないことが好ましい。a2またはbは、安定なテザー構造体の形成前に化学的コンジュゲーションに供することができる。a2およびbの両者は混合前にコンジュゲーションさせてもよい。コンジュゲーションはまた、安定なテザー構造体a2bの形成後に行うことができる。さらに細胞毒剤は、ポリマー担体に最初に結合させても良く、その後安定なテザー構造体にコンジュゲートさせる。この方法に関しては、Ryser et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75:3867-3870, 1978、U.S. 4,699,784および U.S. 4,046,722を参照されたい。これらは本明細書に参照により援用される。
薬剤組成物
ある実施態様では、安定なテザー構造体および/あるいはひとつ以上の治療剤を、癌を有する被験体のような被験体に投与してもよい。そのような薬剤は薬剤組成物の形で投与してもよい。一般的にこれは、ヒトまたは動物に有害であるかも知れない不純物が本質的に存在しない組成物を調製することを伴う。当業者ならば、薬剤組成物を例えば経口的または静脈内投与のような非経口的経路を含む種々の経路により被験体に投与することができることを知っているであろう。
ある特定の実施態様では、化学療法剤を投与できる。有用な抗癌化学療法剤としては、これらに限られるわけではないが、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン(CDDP)、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、エストロゲンレセプター結合剤、エトポシド(VP16)、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ゲムシタビン、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキセート、マイトマイシン、ナベルビン、ニトロソウレア、プリコマイシン、プロカルバジン、ラロキシフェン、タモキシフェン、タキソール、テマゾロミド(DTICの水性型)、トランスプラチナ、ビンブラスチン、およびメトトレキセート、ビンクリスチンまたはこれらのアナログまたは派生変異物が挙げられる。感染性微生物に対して有用な化学療法剤としては、これらに限定されるわけではないが、アシクロビル、アルベンダゾール、アマンタジン、アミカシン、アモキシリン、アンフォテリシンB、アンピシリン、アズトレオナム、アジトロマイシン、バシトラシン、バクトリム、バトラフェン(Batrafen(登録商標))、ビフォナゾール、カルベニシリン、カスポファンジン、セファクロール、セファゾリン、セファロスポリン、セフェピム、セフトリアキソン、セフォタキシム、クロラムフェニコール、シドフォビル、シプロ(登録商標)、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロトリマゾール、クロキサシリン、ドキシサイクリン、エコナゾール、エリスロサイクリン、エリスロマイシン、フラジル、フルコナゾール、フルシトシン、フォスカルネット、フラゾリドン、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、リンコマイシン、リネゾリド、メロペネム、ミコナゾール、ミノサイクリン、ナフチフィン、ナリジクス酸、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ナイスタチン、オセルタミビル、オキサシリン、パラモマイシン、ペニシリン、ペンタミジン、ピペラシリン−タゾバクタム、リファブチン、リファンピン、リマンタジン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、テトラサイクリン、チオコナゾール、トブラマイシン、トルシクレート、トルナフテート、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、バラシクロビル、バンコマイシン、ザナミールおよびジスロマイシンが挙られる。
コルチコステロイドホルモンは、他の化学療法剤の有効性を増加させることができ、組み合わせ療法にしばしば用いられる。プレドニソンとデキサメタゾンはコルチコステロイドホルモンの例である。カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲステロールのようなプロゲスチンは、子宮内膜および乳癌に用いられてきた。ジエチルスチルベステロールおよびエチニルエストラジオールのようなエストロゲンは、前立腺癌のような癌に用いられてきた。タモキシフェンのような抗エストロゲンは乳癌のような癌に用いられてきた。プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンのようなアンドロゲンは、乳癌の治療において使用されてきた。
ある特定の実施態様では、アンギオスタチン、バキュロスタチン、カンスタチン、マスピン、抗VEGF抗体、抗PIGFペプチドおよび抗体、抗血管増殖因子抗体、抗Flk−1抗体、抗Flt−1抗体およびペプチド、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲン活性化阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン−12、IP−10、Gro−β、トロンボスポンジン、2−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット、ポリ硫酸ペントサン、アンギオポエチン−2、インターフェロンアルファ、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチンフラグメント、リノマイド、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニスタイン、TNP−470、エンドスタチン、パクリタキセル、アキュチン、アンギオスタチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM−1470、血小板第四因子およびミノサイクリン、を用いることができる。
本明細書では、“免疫調節物質”という用語は、インターロイキン、コロニー刺激因子、インターフェロン(例えばインターフェロンーα、−β、−γ)および“S1因子”と呼ばれる幹細胞増殖因子のようなサイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、および造血因子を含む。適切な免疫調節物質成分の例としては、IL−2、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21、インターフェロンーガンマ、TNF−アルファ等が挙げられる。
ある実施態様では、ペオチドおよび/またはタンパク質は放射性核種療法または放射性免疫療法では有用であるかも知れない。(例えば、以下を参照:Govindan et al., 2005, Technology in Cancer Research & Treatment, 4:375-91; Sharkey and Goldenberg, 2005, J. Nucl. Med. 46:115S-127S; Goldenberg et al. ( J Clin Oncol 2006; 24:823-834), "Antibody Pre-targeting Advances Cancer Radioimmunodetection and Radioimmunotherapy," それぞれは参照により本明細書に援用される)。具体的な実施態様では、安定なテザー構造体を、有用な放射性同位体と直接結び付けて、被験体に投与できる。別の実施態様では、放射性同位体を上記のような、プレターゲット法で投与することができる。すなわち放射線標識化されたハプテンペプチドまたはリガンドを用いて、疾患組織において発現が上昇している部位に局在化する二重特異的な安定なテザー構造体を投与した後に、投与する方法である。
キット
製剤および投与
安定なテザー構造体は、それらのコンジュゲートを含め、抗体または免疫コンジュゲートを使用するが、プレターゲット法を必要としない広範囲の種々な診断および治療応用において、使用するのに適している。例えば、三価の構造体は、「裸(naked)」の構築物として、すなわちそのような構造体が更なる機能剤とコンジュゲートしていない実施態様では、裸の抗体を用いる治療法と同じ様式で、治療に用いることができる。その代わりに、安定なテザー構造体は、診断および治療応用を可能にするために、一つ以上の機能剤とともに誘導体を形成することができる。追加の剤は上記のように、安定なテザー構造体に共有結合できる。
プレターゲット法は、直接に標的を定める抗体の緩慢な血中クリアランスを解決するために本来開発された多段階の工程であり、正常組織、特に骨髄への望ましくない毒性に対して効果がある。プレターゲット法により、放射性核種あるいは他の治療剤は、血液から数分以内に除去される低分子化合物に結合する。標的抗原ならびに低分子放射性標識化合物を認識し得るプレターゲット剤が最初に投与され、プレターゲット剤が血液から十分に除去された時に該放射性標識化合物を遅らせて投与する。
一般的に、安定なテザー構造体は、癌または非癌疾患に効力のある抗体ベースの薬剤と代替してもよい。放射性同位体、薬物および毒素は、癌細胞によりあるいは結合して産生されるマーカーに特異的に結合する抗体または抗体フラグメントとコンジュゲートし得ること、ならびにこのような抗体コンジュゲートを使用して、腫瘍部位を放射性同位体、薬物、あるいは毒素の標的にすることができ、治療効果を高め、副作用を最小限にすることは周知である。これらの薬剤および方法の例は、Wawrzynczak and Thorpe(Cellular and Molecular Biology of Cancer、L.M.Franks及びN.M.Teich編、第18章、pp.378-410、オックスフォード大学出版、オックスフォード、1986年)、Immunoconjugates.Antibody Conjugates in Radioimaging and Therapy of Cancer(C.W.Vogel編、3-300、オックスフォード大学出版、N.Y.、1987年)およびDillman、R.O.(CRC Critical Reviews in Oncology/Hematology 1:357、CRC出版社、1984年)において再考されている。また、Pastanら、Cell(1986年)、47:641;Vitettaら、Science(1987年)、238:1098-1104;及びBradyら、Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.(1987年)、13:1535-1544を参照されたい。
安定なテザー構造体の標的に関連する別の開示は、米国仮出願60/634,076号「Method and Compositions for Immunotherapy and Detection of Inflammatory and Immune−dysregulator Disease, Infectious Disease, Pathologic Angiogenesis and Cancer」Goldenbergら、2004年12月9日出願、に開示され、全本文は参照により本明細書に援用される。
いくつかの代替的実施態様では、DDDおよび/またはADドメインを構築するための結合ペプチドは、当技術分野で公知のファージ提示法によって決定できる。例えば、DDDドメインに結合し、およびそのため天然に存在するAD配列と置換し得るペプチドは、DDD二量体に対してパニングし結合親和性が高いファージを選択するファージ提示法によって同定できる。特定の標的分子に選択的であり特異的である他タイプの結合ペプチドは、選択された標的に対してパニングするファージ提示によって検出できる。
特定の実施態様では、構築物形成のための前駆体はアプタマーを含むことができる。アプタマーの結合特性を構築および決定する方法は当該技術分野で公知である。例えば、このような技術は米国特許5,582,981号、5,595,877号および5,637,459号に記載されており、各々は参照により本明細書に援用される。
特定の実施態様では、本明細書記載の前駆体、成分および/または複合体は1つ以上のアビマー配列を含むことができる。アビマーは、様々な標的分子に対する親和性および特異性が抗体と多少類似している結合タンパク質のクラスである。それは、インビトロでのエキソン混合(shuffling)およびファージ提示(display)によってヒト細胞外受容体ドメインから開発された(Silvermanら、2005年、Nat.Biotechnol.23:1493-94;Silvermanら、2006年、Nat.Biotechnol.24:220)。得られた多ドメインタンパク質は、単エピトープ結合タンパク質と比較して、改善された親和性(いくつかのケースではナノモル以下である)および特異性を示し得る多独立型結合ドメインを含んでもよい(同書)。様々な実施態様にでは、アビマーは例えば、請求された方法および組成への使用目的でADおよび/またはDDD配列に結合してもよい。アビマーの構築および使用の方法に関係するさらなる詳細は、例えば米国特許出願公開20040175756号、20050048512号、20050053973号、20050089932号および20050221384号に開示されており、これらの各実施例の部分は参照により本明細書に援用される。
様々なポリペプチドまたはタンパク質は請求された方法および組成の範囲内で使用できる。特定の実施態様では、タンパク質は抗原結合部位を含む抗体または抗体フラグメントを含んでいてもよい。他の実施態様では、タンパク質またはペプチドは、酵素、ホルモン、サイトカイン、結合タンパク質または毒素などのエフェクター分子であり得る。
ポリペプチド調製物の他の実施態様はペプチド模倣薬を使用することである。模倣薬は、タンパク質二次構造の要素を模倣するペプチド含有分子である。例えば、Johnsonら、BIOTECHNOLOGY AND PHARMACYの「Peptide Turn Mimetics」、Pezzutoら編、ChapmanおよびHall、ニューヨーク(1993年)を参照されたい。これは参照により本明細書に援用される。ペプチド模倣薬の使用の背後にある論拠は、タンパク質のペプチド骨格は主にアミノ酸側鎖を配向するために存在し、それによって抗体抗原相互作用のような分子間相互作用を促すことにある。ペプチド模倣薬は、天然分子に類似の分子間相互作用を可能にすると期待されている。本明細書に開示されている結合ペプチドの自然特性を多く持つが、胃や腸による吸収の増加および/またはインビボでの安定性や活性の改善といった改変または改善された性質も持つ第二世代分子を設計するために、これらの原則は利用される。
様々な実施態様は融合タンパク質に関連している可能性がある。これらの分子は概して、NまたはC末端で第二ポリペプチドまたはタンパク質のすべてあるいは一部に連結したペプチドのすべてあるいは実質部分を有する。例えば、融合は他の種由来のリーダー配列を使用し、異種宿主におけるタンパク質の組み換え発現を可能にする。他の有用な融合には、抗体エピトープなどの免疫学的に活性なドメインの添加がある。さらに、融合の他の形態には、FLAGエピトープなどの、精製に使用する部分の結合もある(Prickettら、1989年、Biotechniques 7:580-589;Castrucciら、1992年、J Virol 66:4647-4653)。融合タンパク質の他の用途は、本明細書で請求したつながれた複合体の成分の構築に関連しており、例えば第一単量体に結合したDDD配列および第二単量体に結合したAD配列を提供するものである。
合成ペプチド
請求された方法および/または組成の様々な実施態様は、ペプチドをベースにした、被験体に投与する一つ以上の安定なテザー構造体に関連している可能性がある。投与は、当技術分野に公知のどのようなルートからでも可能であり、経口、経鼻、口腔、吸入、直腸、膣、局所、同所、内皮、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内あるいは静脈注射の投与を含むがこれらに限定されるものではない。
いくつかの実施態様では、タンパク質、ペプチドまたは他の高分子は、ホモ二官能性、ヘテロ二官能性および/または光活性化可能な架橋剤などの当該技術分野で公知の様々な架橋剤を使用して共有的に架橋できる。このような試薬の非限定的な例として、ビスイミデート;1,5−ジフロロ−2,4−(ジニトロベンゼン);スベリン酸のN−ヒドロキシサクシンイミドエステル;酒石酸ジサクシンイミジル;ジメチル−3,3’−ジチオ−ビス−プロピオンイミデート;N−サクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート;4−(ブロモアミノエチル)−2−ニトロフェニルアジド;および4−アジドグリオキサルがある。好適な実施形態では、DCCDまたはEDCなどのカルボジイミド架橋剤は酸性残基とアミノ基または他の基を架橋するために使用できる。このような試薬を修飾し、蛍光標識などの多種の標識と結合できる。
様々な実施態様が標的に対する抗体リガンドに関係している可能性がある。本明細書で使用の用語「抗体」は、抗原結合領域を有する任意の抗体様分子を意味し、Fab’、Fab、F(ab’)2、単ドメイン抗体(DAB)、Fv、scFv(単鎖Fv)等の抗体フラグメントを含む。様々な抗体をベースにした構築物およびフラグメントを調製および使用する技術は、当技術分野で公知である。抗体を調製および特徴化する手段もまた当技術分野で公知である(例えば、Harlowe及びLane、1988年、Antibodies:A Laboratory Manual、コールド・スプリング・ハーバー研究所を参照)。使用の抗体は既知の広範な販売元からも市販されている。例えば、様々な抗体分泌ハイブリドーマ系がアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手できる(ATCC、マナッサス、バージニア)。
請求された方法および/または組成のいくつかの実施態様は、抗体フラグメントに関係している可能性がある。このような抗体フラグメントは、従来の方法によって、抗体全体をペプシンまたはパパイン消化で得ることができる。例えば、抗体フラグメントはペプシンで抗体を酵素切断して産生し、F(ab’)2で表される5Sフラグメントを産生できる。このフラグメントはさらに、チオール還元剤および、場合によりジスルフィド結合の切断に起因するスルフヒドリル基に対する保護基を使用して切断し、3.5S Fab’一価フラグメントを産生できる。あるいは、ペプシンを使用して酵素切断すると、2つの一価FabフラグメントおよびFcフラグメントを産生できる。抗体フラグメントを産生する方法の好適な例が、米国特許4,036,945号;米国特許4,331,647号;Nisonoff ら、1960年、Arch. Biochem. Biophys., 89;230;Porter,1959年、Biochem.J.、73:119;Edelmanら、1967年、METHODS IN ENZYMOLOGY、422ページ(Academic Press)、およびColiganら(編)、1991年、CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY(John Wiley & Sons)に開示されている。
キメラ抗体は組み替えタンパク質であり、ここではヒト抗体の可変領域が、例えばマウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域に置換されている。被験体に投与したときにキメラ抗体は、免疫原性の減少および安定性の増加を示す。キメラ抗体の構築法は当該技術分野で公知である(例えばLeungら、1994年、Hybridoma 13:469)。
コンビナトリアルアプローチあるいはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物のいずれかを利用して完全ヒト抗体を産生する方法は当技術分野で公知である(例えば、Manciniら、2004年、New Microbiol.27:315-28;ConradおよびScheller、2005年、Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117-26;BrekkeおよびLoset、2003年、Curr.Opin.Phamacol.3:544-50:各々は参照により本明細書に組み入れられる)。このような完全ヒト抗体は、キメラまたはヒト化抗体よりもさらに副作用が少ないこと、および本質的に内因性ヒト抗体としてインビボで機能することが期待される。特定の実施態様にでは、請求された方法および手法はこのような技術によって産生されたヒト抗体を利用してよい。
特定の実施態様では、発現ベクターは、ペプチドまたは融合タンパク質などのタンパク質を発現するために選択され、その後精製され使用される。発現には、適切なシグナルがベクターに付与され、それが宿主細胞の目的遺伝子の発現を操作するウイルスまたは哺乳動物源由来のエンハンサー/プロモーターなどの様々な調節要素を含むことが必要である。宿主細胞においてはメッセンジャーRNA安定性および翻訳可能性を最適化するように設計された要素も公知である。
用語「発現構築物」あるいは「発現ベクター」は、核酸コーディング配列の一部またはすべてが転写可能である遺伝子産物をコード化する核酸を含むあらゆるタイプの遺伝子構築物を含むことを意味する。好ましい実施態様では、遺伝子産物をコード化する核酸は、プロモーターの転写制御下にある。「プロモーター」は細胞の合成機構あるいは導入された合成機構によって認識されるDNA配列を意味し、遺伝子の特異的転写を開始するのに必要とされる。「転写制御下」のフレーズは、RNAポリメラーゼ開始および遺伝子の発現を制御する核酸に関してプロモーターが正しい位置と配向にあることを意味する。
特定の実施態様では、核酸構築物を含む細胞は、発現構築物中のマーカーを含むことでインビトロまたはインビボで同定できる。このようなマーカーは、発現構築物を含む細胞を簡単に同定できるようにする細胞に同定可能な変化を付与するものである。通常、薬物選択マーカーを含有すると形質転換体のクローニングおよび選択が助けられる。例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、DHFR、GPT、ゼオシンおよびヒスチジノールに耐性を付与する遺伝子は有用な選択可能マーカーである。あるいは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(tk)またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)などの酵素を使用してもよい。免疫学的マーカーもまた使用し得る。使用された選択可能マーカーは、それが遺伝子産物をコード化する核酸と同時に発現することさえできるのであれば重要ではないと考えられる。選択可能マーカーの別の例は当業者に公知である。
以下の実施例は説明のために提供されたものであるが、請求された発明を限定するものではない。
3つのFab−サブユニットから成る非共有a2b複合体を生成する方法
Fabモジュールは、DDDまたはAD配列のいずれかを含む融合タンパク質として産生される。独立したトランスジェニック細胞系は各Fab融合タンパク質に対して作成する。いったん産生すると、モジュールは必要であれば精製、あるいは細胞培養上清液中で維持することが可能である。産生に続いて、任意の(Fab−DDD)2モジュールはFab−ADモジュールと結合し、二重特異性三価Fab(bsTF)が生成できる。
CH1ドメインは、pdHL2プラスミドベクターをテンプレートにしたPCRで増幅した。左のPCRプライマーは、CH1をコード化する配列の5’であるCH1ドメインの上流(5’)およびSacII制限エンドヌクレアーゼ部位から成る。右のプライマーは、Bam HI制限部位を含む最後の2つのコドン(GS)を有するGGGGSの前にあるヒンジ部(PKSC)の最初の4残基をコード化する配列から成る。
二本鎖オリゴヌクレオチド、指定(G4S)2DDD1は、BamHI制限部位を含む最初の2つのコドンを有するリンカーペプチドの11残基に先立つDDD1のアミノ酸配列をコード化するようにSigma Genosys(Haverhill、UK)で合成された。停止コドンおよびEagI制限部位は3’末端に付加される。コード化したポリペプチド配列は以下に示す。
二本鎖オリゴヌクレオチド、指定(G4S)2−AD1は、BamHI制限部位を含む最初の2つのコドンを有するリンカーペプチドの11残基に先立つAD1のアミノ酸配列をコード化するように合成された(Sigma Genosys)。停止コドンおよびEagI制限部位は3’末端に付加される。コード化したポリペプチド配列は以下に示す。
DDD1配列をコード化する190bpのフラグメントを、BamHIおよびNotI制限酵素でpGemTから切り離し、その後CH1−pGemT中の同じ部位にライゲーションしシャトルベクターCH1−DDD1−pGemTを生成した。
AD1配列を含む110bpのフラグメントを、BamHIおよびNotIでpGemTから切り離し、その後CH1−pGemT中の同じ部位にライゲーションしシャトルベクターCH1−AD1−pGemTを生成した。
このモジュラー設計を利用して、CH1−DDD1またはCH1−AD1のいずれかを、pdHL2ベクター中の任意のIgG構築物に組み込むことが可能である。SacII/EagI制限フラグメント(CH1−CH3)をpdHL2から除去し、それをCH1−DDD1またはCH1−AD1のSacII/EagIフラグメントで置換することによって、全重鎖定常ドメインを上記構築物の1つと置換し、それぞれのpGemTシャトルベクターから切り離す。
DDDまたはADの位置はCH1のカルボキシル末端に限定されるものではない。設計された構築物の中で、DDD1配列はVHドメインのアミノ末端に結合された。
h679−Fd−AD1−pdHL2の構築
h679−Fd−AD1−pdHL2は、14アミノ酸残基から成る柔軟なGly/Serペプチドスペーサーを介してFdのCH1ドメインのカルボキシル末端にカップリングされたAD1を有するh679Fabを産生するための発現ベクターである。SacII/EagIフラグメントをCH1−AD1フラグメントで置換することによって、h679の可変ドメインを含むpdHL2をベースにしたベクターを、h679−Fd−AD1−pdHL2に変換し、これをSacIIおよびEagIでCH1−AD1−SV3シャトルベクターから切り離した。
C−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2は、融合タンパク質C−DDD1−Fab−hMN−14の2つのコピーを含む安定した二量体を産生するための発現ベクターであり、ここではDDD1は、CH1のカルボキシル末端で柔軟なペプチドスペーサーを介してhMN−14Fabに連結している。SacIIおよびEagI制限エンドヌクレアーゼで消化してCH1−CH3ドメインを除去し、またCH1−DDD1フラグメントを挿入することによって、hMN−14IgGの産生に使用されるプラスミドベクターhMN14(I)−pdHL2を、C−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2に変換した。これをSacIIおよびEagIでCH1−DDD1−SV3シャトルベクターから切り離した。
N−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2は、融合プロテインN−DDD1−Fab−hMN−14の2つのコピーを含む安定した二量体を産生するための発現ベクターであり、ここではDDD1は、VHのアミノ末端で柔軟なペプチドスペーサーを介してhMN−14Fabに連結している。
h679−Fd−AD1−pdHL2ベクターはSalI制限エンドヌクレアーゼで消化することで直線化し、Sp/EEEミエローマ細胞にエレクトロポレーションでトランスフェクトした。ジシストロン発現ベクターは、結合してh679Fab−AD1を形成するH679カッパ軽鎖およびh679Fd−AD1の両方の合成および分泌を目的にするものである。エレクトロポレーションに続いて、細胞は96ウェル組織培養プレートに播種し、形質移入体クローンは0.05μMのメトトレキサート(MTX)で選択した。BSA−IMP−260(HSG)コンジュゲートで被覆したマイクロタイタープレートを使用したELISA、およびHRPコンジュゲートヤギ抗ヒトFabでの検出によって、クローンはタンパク質発現に関してスクリーニングした。HSG(IMP−239)センサーチップを使用したBIAcore分析を利用し、希釈培養液試料の注入から得られた初期傾斜を測定することによって生産性を判定した。最も生産性の高いクローンでは、初期生産率は約30mg/Lであった。総量230mgのh679−Fab−AD1は、一段階のIMP−291アフィニティークロマトグラフィーにより4.5リットルのローラーボトル培養液から精製した。培地は、限外ろ過で約10倍に濃縮し、その後IMP−291−アフィゲルカラムに添加した。PBSでカラムを基準線まで洗浄し、1Mのイミダゾール、1mMのEDTA、0.1MのNaAc、pH4.5でh679−Fab−AD1を溶出した。溶出液のSE−HPLC分析では、1つのシャープなピークが得られ、保持時間(9.63分)は、50kDaのタンパク質と一致している。還元SDS−PAGE分析によりh679−AD1のポリペプチド成分を示す2つのバンドのみが明らかになる。
C−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2およびN−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2ベクターをSp2/0由来ミエローマ細胞にエレクトロポレーションでトランスフェクトした。C−DDD1−Fd−hMN−14−pdHL2はジシストロン発現ベクターであり、結合してC−DDD1−hMN−14Fabを形成するhMN−14カッパ軽鎖およびhMN−14Fd−DDD1の両方の合成および分泌を目的にするものである。N−DDD1−hMN−14−pdHL2はジシストロン発現ベクターであり、結合してN−DDD1−Fab−hMN−14を形成するhMN−14カッパ軽鎖およびN−DDD1−Fd−hMN−14の両方の合成および分泌を目的にするものである。各融合タンパク質は、DDD1ドメインの相互作用を介して安定したホモ二量体を形成する。
DDD/AD相互作用を利用し、DDD1含有構築物を親和性精製した。AD1−Cは、スルフヒドリル基をクロロ酢酸無水物と反応させた後、ペプチドをアフィゲルとカップリングさせるのに使用したAD1配列およびカルボキシル末端システイン残基(実施例6を参照)からなる合成的に作られたペプチドである。DDD含有a2構造体は、中性pHでAD1−C−アフィゲル樹脂に特異的に結合し、低pH(例えばpH2.5)で溶出できる。
a2b複合体の形成は、等モル量で(a2として)C−DDD1−Fab−hMN−14および(bとして)h679−Fab−AD1を含む混合物をSE−HPLC分析して最初に証明された。このような試料を分析したとき、1つのピークが観察され、保持時間は8.40分であり、h679−Fab−AD1(9.55分)あるいはC−DDD1−Fab−hMN−14(8.73分の)単独のいずれかよりも大きい新規なタンパク質の形成と一致していた。hMN−14F(ab’)2をh679−Fab−AD1と混合、あるいはC−DDD1−Fab−hMN−14を679−Fab−NEMと混合したとき、アップフィールドシフト(upfield shift)は観察されず、このことは相互作用がDDD1およびAD1ドメインで特異的に媒介されていることを証明している。h679−Fab−AD1およびN−DDD1−Fab−hMN−14を用いて非常に似通った結果が得られた。
実施例6.ジ−AD1の産生
本実施例では、下記のアミノ酸配列を有する低分子ポリペプチド(AD1−C)が合成的に作成された。
本発明の方法は、それ自体で新規のプレターゲット手法に役立つ。以下のものは、親和性促進システムを使用するプレターゲットシステムの例を提供するものであり(Le Doussalら、J Nucl Med(1989年)、30:1358〜66)、ハプテン結合抗体を必要としない。実施例4の記載のとおりに産生したC−DDD1−Fab−hMN−14またはN−Fab−DDD2−hMN−14の二量体は、腫瘍をプレターゲットするために使用してよい。最初に107kDaのタンパク質を患者に静脈投与し、血液および正常組織から除去しながら、腫瘍上のCEAに結合させる。その後、治療用放射性同位体(例えば90Y)または診断用放射性同位体(例えば111In)を担持するジ−AD1のDOTAコンジュゲートなどの二価ペプチドを静脈投与する。低分子ペプチド(〜5000Da)は、血液および正常組織から除去するときに、腫瘍にすでに保持されているC−DDD1−Fab−hMN−14と特異的に相互作用すると見込まれている2つのAD配列を含むので、腫瘍に局在化する。
一般的な親和性精製システムは、低親和性ドッキングを示すDDDまたはADタンパク質を産生して開発することが可能である。RIα二量体で形成されるDDDは、RIIαと比較して500倍弱い(225nM)親和性でAKAP−IS(AD1)に結合する。したがって、最初の44アミノ酸残基から形成されたRIα二量体を産生し樹脂とカップリングし、どんなAD1含有融合タンパク質の精製にも対応する魅力的なアフィニティーマトリックスを作成することができる。
実施例9.3つのFabフラグメントから成るジスルフィド安定化構造を産生するベクター
N−DDD2−Fd−hMN−14−pdHL2
N−DDD2−hMN−14−pdHL2はN−DDD2−Fab−hMN−14を産生するための発現ベクターであり、Fdのアミノ末端に付加されたDDD2の二量化およびドッキングドメイン配列を持っている(図4A)。DDD2は、15アミノ酸残基Gly/Serペプチドリンカーを介してVHドメインにカップリングする。DDD2は、二量化配列およびドッキング配列の前にあるシステイン残基を有し、それはDDD1のものと同一である。分泌された融合タンパク質は、DDD2ドメインの非共有的相互作用によって一緒に保有されているhMN−14Fabの2つの同一のコピーからなる(図4B)。
C−DDD2−Fd−hMN−14−pdHL2はC−DDD2−Fab−hMN−14を産生するための発現ベクターであり、14アミノ酸残基Gly/Serペプチドリンカーを介してFdのカルボキシル末端に付加されたDDD2の二量化およびドッキングドメイン配列を持っている(図6A)。分泌された融合タンパク質は、DDD2ドメインの非共有的相互作用によって一緒に保有されているhMN−14Fabの2つの同一のコピーから成る(図6B)。
h679−Fab−AD2を、BとしてN−DDD2−Fab−hMN−14またはC−DDD2−Fab−hMN−14と対をなすように設計した。h679−Fd−AD2−pdHL2はh679−Fab−AD2を産生するための発現ベクターであり、14アミノ酸残基Gly/Serペプチドリンカーを介してCH1ドメインのカルボキシル末端に付加されたAD2のアンカードメイン配列を持っている(図8)。AD2は、AD1のアンカードメイン配列の前にある1個のシステイン残基、およびAD1のアンカードメイン配列の後方のもう1個のシステイン残基を有している。
h679−Fd−AD2−pdHL2ベクターをSp/EEEミエローマ細胞にエレクトロポレーションでトランスフェクトした。ジシストロン発現ベクターは、結合してh679−Fab−AD2を形成するh679カッパ軽鎖およびh679 Fd−AD2の両方の合成および分泌を目的にするものである。ADのいずれかの末端にあるシステイン残基は、反応する可能性をもつ2つのスルフヒドリル基をもたらす。エレクトロポレーションに続いて、細胞は96ウェル組織培養プレートに播種し、形質移入体クローンは0.05μMのメトトレキサート(MTX)で選択した。BSA−IMP−260(HSG)コンジュゲートで被覆したマイクロタイタープレートを使用したELISA、およびヤギ抗ヒトFab−HRPでの検出によって、クローンはタンパク質発現に関してスクリーニングした。HSG(IMP−239)センサーチップを使用したBIAcore分析を利用し、希釈培養液試料の注入から得られた初期傾斜を測定することによって生産性を判定した。最も生産性の高いクローンでは、初期生産率は約50mg/Lであった。総量160mgのh679−Fab−AD2は、一段階のIMP−291アフィニティークロマトグラフィーにより2.9リットルのローラーボトル培養液から精製した。培地は、限外ろ過し約10倍に濃縮し、その後IMP−291−アフィゲルカラムに添加した。PBSでカラムを基準線まで洗浄し、1Mのイミダゾール、1mMのEDTA、0.1MのNaAc(pH4.5)でh679−AD2を溶出した。SE−HPLC分析では、1つのシャープなピークが得られ、保持時間(〜10分)は、50kDaのタンパク質と一致している(図10)。この物質をhMN14−Fab−DDD1と混合した場合、二成分複合体に起因すると思われる新しいピークのSE−HPLC軌跡における観察によって明らかなように、1/3のみが反応性であった。しかしながら、TCEPによりh679−Fab−AD2を還元すると100%が活性的となった。このことは、(1)細胞内ジスルフィド結合が、AD2の2つのシステイン残基の間に生じ、DDDとの結合を防止し、しかもスルフヒドリル基を他の物質との反応から防御すること;および(2)分子内ジスルフィド架橋は還元により破壊され、2つの遊離スルフヒドリル基を有するDDD反応性アンカードメインが生じる、ことを示唆している(図11B)。
C−DDD2−Fd−hMN−14−pdHL2ベクターをSp/EEEミエローマ細胞にエレクトロポレーションでトランスフェクトした。ジシストロン発現ベクターは、結合してC−DDD2−Fab−hMN14を形成するhMN−14カッパ軽鎖およびC−DDD2−Fd−hMN−14の両方の合成および分泌を目的にするものである。N−DDD2−Fab−hMN−14のように、a2構造はDDD2を介した二量化により生じ、各DDD2のシステイン残基から得られる反応する可能性がある2つのスルフヒドリル基をもたらすと考えられている。エレクトロポレーションに続いて、細胞は96ウェル組織培養プレートに播種し、形質移入体クローンは0.05μMのメトトレキサート(MTX)で選択した。
h679−Fab−AD2は、B成分としてN−DDD2−hMN−Fab−14またはC−DDD2−hMN−14などのa2成分と対をなすように設計された。それは、混合したときに簡単に会合し、ジスルフィド結合を介して共有結合するためにさらに導入される可能性があるa2b構造(図17A)を形成するものである(図17B)。N−DDD2構造物およびAD2構造物を特徴付けると、各還元が完全DDD/AD相互作用を可能にするのに必要であることが明らかになったので、還元ステップを工程に組み入れた。最初に、還元剤の除去に要する時間を省略するために固定化TCEPを還元剤として使用した。1時間室温で還元した後、TCEPアガロースを遠心分離で除去し、DMSOを反応液に添加し、最終濃度を10%にした。以降TF1と称する共有結合したa2b複合体が存在することの最初の裏付けは、BIAcore分析で明らかになった(下記参照)。
TF1を首尾よく作成した後、アナログに指定されたTF2(図23)もまた、h679−Fab−AD2とC−DDD2−Fab−hMN−14を反応させることによって得られた。TF1よりもTF2は、可能性ある2つの利点を有している。第一に、C−DDD2−Fab−hMN−14はN−DDD2−Fab−hMN−14よりも10倍高いレベルで産出される。第二に、C末端DDDドメインを有する融合タンパク質は、N末端DDDドメインを有する融合タンパク質よりも顕著に強いCEA結合活性を示す。このことはおそらく、N−DDD変異体の結合が立体的干渉によって損なわれることがあるドメインの配列に起因していると思われる。
ヒト結腸直腸腺癌異種移植片を皮下に担持する雌の無胸腺ヌードマウス(LS 174T)において、TF2の体内分布試験を行った。細胞は組織培養で増殖し、その後十分量の細胞が成長し、50匹のマウスの皮下に1x107細胞個/匹の割合で注入した。1週間後、腫瘍を測定し、マウスを時点ごと5匹ずつのグループに割り当てた。この試験の開始時の平均腫瘍サイズは0.141±0.044cm3であった。すべてのマウスに40μgの125I−TF2(250ピコモル、2μCi)を注入した。マウスはその後屠殺し、注入の0.5、2、4、16、24、48および72時間後に剖検した。35匹の全マウスを試験に使用した。腫瘍ならびに様々な組織を除去し、γ線カウンターに設置し、各時点での組織1グラム当たりの注入量パーセンテージ(%ID/g)を決定した。
ヒト結腸直腸腺癌異種移植片を皮下に担持する雌の無胸腺ヌードマウス(LS 174T)において、TF2でのプレターゲット試験を行った。細胞は組織培養で増殖し、その後十分量の細胞が成長し、55匹のマウスの皮下に1x107細胞個/匹の割合で注入した。1週間後、腫瘍を測定し、マウスを時点ごと5匹ずつのグループに割り当てた。この試験の開始時の平均腫瘍サイズは0.105±0.068cm3であった。20匹のマウスに80μgの125I−TF2(500ピコモル、2μCi)を注入し、さらに16時間後に99mTc−IMP−245(40μCi、92ng、50ピコモル)を投与した。マウスはその後屠殺し、ペプチド注入の0.5、1、4および24時間後に剖検した。さらに、24時間時点のグループの3匹のマウスを、注入の1、4および24時間後にγカメラで造影した。コントロールとして、3匹の付加的マウスに99mTc−IMP−245(プレターゲット法なし)のみを投与し、注入の1、4および24時間後に造影し、24時間にわたる造影時間の後、剖検した。腫瘍ならびに様々な組織を除去し、γ線カウンターに設置し、各時点での組織中%ID/gを決定した。
上記実施例13および14に開示された方法への代替的態様として、TF1またはTF2などの安定なテザー構造体はグルタチオン酸化還元系を利用して生成し、安定なテザー構造体を一緒に連結する特異的ジスルフィド結合を形成してもよい。
組み換えヒトGM−CSF(14kDa)を、様々な血液疾患を治療するため臨床的に使用する。現在のGM−SCF産物の限界は、血液循環中の半減期が短いことであり、したがって効果を最適にするために患者に毎日注射投与する必要がある。タンパク質治療の循環中半減期を延長するために用いられてきた1つのアプローチは、ポリエチレングリコール(PEG)でタンパク質を修飾し有効なサイズを増加させることである。しかしながら、PEGをタンパク質とコンジュゲートさせることで公知の既存方法はすべてに最適というわけではなく、通常目的のタンパク質を改変して部位特異的カップリングを可能にすることを必要とする(Dohertyら、Bioconjugate Chem.2005年、16:1291-1298)。このような修飾を利用しても、コンジュゲートの収率は不規則であり、得られた産物は均質でないことがある。
共有結合性DNA標識抗体は、PCRでのアッセイ応答の増幅に有用である(Nucl.Acid Res.1995年、23:522-529;Nicl.Acid Res.1999年、27:4553-4561)。このようなキメラは共役化学によって調製することが可能であり、未知のライゲーション部位による不確定な化学量論の産物が得られ、定量が好ましくない結果になることがよくある。最近、明確なDNA−タンパク質キメラ(オタマジャクシと称する)を産生する方法を開発し(Burbulisら、Nat.Methods 2005年、2:31-37)、分子が少数でも検出し計数することが可能であることが分かった。オタマジャクシ法は、二本鎖DNAフラグメントを目的のタンパク質に部位特異的に共有結合させるインテイン化学を含む複雑なスキームを使用している。本方法および組成もまた部位特異的方法でDNAをタンパク質に共有結合させることに適用することが可能であり、明確な組成の均質な産物が得られ、しかもオタマジャクシ法よりもかなり簡単である。結合するDNAを変えることによって、免疫PCR、LANP(ループ媒介等温増幅):Nucl.Acid Res.2000年、28:e63を参照;またはIDAT(T7 RNAにより増幅した免疫検出):Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2001年、98:5497-5502を参照;を利用して、本発明によって生成したDNA−タンパク質キメラは非常に少数(100〜1000)の分子を検出および定量することに用いることができる。
(i) DDD2を目的の結合構造体(例えばhMN−14Fab、hA20Fab等)に融合させて成分Aを調製する。
(ii) スペーサー基を介してAD2を選択の二本鎖DNAに化学的にコンジュゲートさせて成分Bを調製する。コンジュゲーションに即対応できるこのようなDNAフラグメントの多くが市販されている。他のものは化学的に合成してもよい。
(iii) チオール還元剤の存在下でAとBを結合し、その後酸化し最終産物を得る。この最終産物は、2つの同一サブユニットを含むAの1つのコピーからなる。各サブユニットは標的分子の結合部位および適切なPCR技術で増幅されたBの1つのコピーを有している。
本開示は、特異的生物学的機能を持つ不活性の生体適合性材料をもたらす一般的および効率的な方法を提供する。相当の尽力がナノ粒子の理論的表面修飾および被覆に向けられ、薬物動態学的性質、毒性、免疫原性および標的能が調節されてきた。例えば、抗体またはペプチドとコンジュゲートすることで標的を定めるナノ粒子がインビトロにおける検知に成功したことが報告されている。しかしながら、インビボ応用では依然として多くの障害がある(Weissleder Rら、Nat.Biotechnol.2005年;23:1418-1423)。これら課題の1つとして、今まで入手できた化学物質が、特に部位特異的カップリング、急速表面修飾およびコスト削減に関して最適化されてない。このことは以下に概説するように実現可能である。
目的の細胞毒性薬のコンジュゲーションを可能にすることが知られているB成分としての融合タンパク質は、A成分として産生されたターゲティングタンパク質とカップリングするために産生および使用することが可能であり、以下で概説するような新しいタイプの免疫薬が得られる。初めに、良好に発現した免疫グロブリンヒト軽鎖は骨格または担体タンパク質として選択され、C末端のAD2配列に融合する。軽鎖二量体の形成を防止するため、(Fd鎖とのジスルフィド結合を形成する)末端システインは、セリンと置換する。さらに、少なくとも1つのN−グリコシル化部位(トリペプチド配列N−X−T)を軽鎖へと設計して高収率で組み換え技術によって産生できるオリゴ糖の付加を可能にし、均質になるように精製し、適切な化学物質を介した薬物コンジュゲーションのための基質として使用した。これは例えばShihらがアミノデキストランとのアントラサイクリンのコンジュゲーションについて記述している(Cancer Res.1991年;51:4192-4198)。このような薬物を含むB成分は、ターゲティングおよび内在化機能を有する結合構造体に連結したDDD2を含む様々なA成分と結合が可能である。あるいは、AD2で誘導体化された薬物含有アミノデキストランを好適なA成分と結合し、標的特異的薬物療法を可能にする。他の良好に発現した組み換え分子もまた、薬物コンジュゲーションのための骨格または担体タンパク質として選択することができる。
インフルエンザAウイルス、カンジダ菌(Candida albicans)および大腸菌(E. coli)を含む様々な病原から引き起こされる疾患の治療に有用である可能性がある広範な抗感染薬は近年、組み換えヒトサーファクタントタンパク質フラグメントD(rfhSP−D)および抗CD89抗体のFabについて報告されている(Tackenら、J.Immunol.2004年、172:4934-4940)。DNL技術は、死滅させるため病原を好中球に向けることもできる安定なテザーコンジュゲートを産生するのに使用が可能である。α−ヘリックスのコイルドコイルネックドメイン(α-helical coiled coil neck domain)およびC末端炭水化物認識ドメイン(CRD)を含むhSP−Dの切断されたフラグメントは、N末端DDD2に融合し、CRDを介して病原に多面的に結合するA構造体を生成する。好中球にあるFcRsに対して標的を定めるために、A構造体を抗CD89FabおよびAD2の融合タンパク質から成るB成分に連結し、hSP−Dの2つのCRDおよび抗CD89の1つのFabから成る安定した複合体を得る。類似した抗感染薬類は、ヒトサーファクタントタンパク質A(hSP−A)をhSP−DならびにCD3およびCD64の抗体などの他の抗体と置換することで調製が可能である。
タンパク質マイクロアレイ技術における差し迫った問題は、その生物学的機能を維持しながらタンパク質をガラス表面に効率的に固定する着実な方法の開発を成功させることにある。タンパク質は好適な表面に適切にまた安定的に結合していない場合、活性を失う可能性があるので、マイクロアレイにおいてタンパク質の均一で安定した固定化を生む効果について多くの方策がなされてきた。例えば、Zhuらは酵母マイクロアレイのセミナーで、(His)6標識タンパク質の部位特異的結合のためにNi−NTAで被覆したガラススライドを使用した(Science 2001年;293:2101-2105)。しかしながら、(His)6標識とNi−NTAの間の非共有的相互作用は、このタイプのマイクロアレイと適合する可能性があるごく限られた数のダウンストリームスクリーニング技術を可能にする。
2つの基本的方策が想定される。第一の方策は、DDDおよびADの代役をするのに適している可能性がある他の天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用ドメインを調査および評価することに依存している。例えば、HNF−1αのN末端二量化ドメインはDDDに代わってもよく、HFN−1に対する二量化補因子はADに代わってもよい。2つ目の方策を以下に概説する。
スキームI
GEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQA(配列番号28)
Claims (79)
- 安定なテザー構造体を含む組成物であって、該構造体は
a)ホモ二量体のそれぞれの第一単量体が、二量化および第一前駆体に結合するドッキングドメイン(DDD)を含む該ホモ二量体;
b)第二前駆体に結合するアンカードメイン(AD)を含み、該ADが共有結合であるいは非共有結合で該DDDに結合する第二単量体
を含む組成物。 - 該ADがジスルフィド結合でDDDに結合している、請求項1記載の組成物。
- 該DDDが該第一前駆体に共有結合しており、該ADが該第二前駆体に共有結合している、請求項1記載の組成物。
- 該第一単量体が、該第一前駆体とDDDを含む融合タンパク質であり、および該第二単量体が該第二前駆体とADを含む融合タンパク質である、請求項3記載の組成物。
- 該第一前駆体がDDDに化学的に架橋しており、該第二前駆体がADに化学的に架橋している、請求項3記載の組成物。
- 該第一および第二前駆体が、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、ポリヌクレオチド、RNAi、オリゴ糖、天然または合成重合物質、ナノ粒子、量子ドット、有機あるいは無機化合物からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該タンパク質が、バクテリア毒素、植物毒素、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシンーA、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、シュードモナス菌体内毒素、ランピルナーゼ(Rap)、Rap(N69Q)、PE38、dgA、DT390、PLC、tPA、サイトカイン、増殖因子、可溶性レセプター成分、界面活性タンパク質D、IL−4、sIL−4R、sIL−13R、VEGF121、TPO、EPO、血栓溶解剤、酵素、蛍光タンパク質、sTNFα−R、アビマー、scFv、dsFvおよびナノボディからなる群から選択される、請求項6記載の組成物。
- 該第一および第二前駆体が、抗体、IgG抗体、抗体フラグメント、モノクローン抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、抗体の抗原結合領域、ナノボディ、scFv、scFv−Fc融合体、Fab、Fab’、dsFv、単鎖抗体およびF(ab’)2からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該抗体フラグメントが、hMN−14、L19、hA20、hLL2、L243、hCC49、7E3、hLL1、hPAM4、hRS7、rH1、L49、抗−CD14、抗−CD111、Humira(登録商標)、REMICADE(登録商標)、Xolair(登録商標)、Synagis(登録商標)およびhMN−15の該抗体フラグメントからなる群から選択される、請求項8記載の組成物。
- 該DDDの配列が、cAMP依存プロテインキナーゼ(PKA)の調節サブユニットに由来する、請求項1記載の組成物。
- 該ADの配列が、Aキナーゼアンカータンパク質(AKAP)の配列に由来する、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体および第二前駆体が抗原に対して結合親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第一および第二前駆体が同じ抗原に対して親和性を有する、請求項12記載の組成物。
- 該第一および第二前駆体が二つの別の抗原に対して親和性を有する、請求項12記載の組成物。
- 該抗原が、カルボニックアンヒドラーゼIX、アルファフェトプロテイン、A3、A33抗体に対する特異的抗原、Ba733、BrE3−抗原、CA125、CDl、CD1a、CD3、CD5、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD74、CD79a、CD80、CD138、結腸特異的抗原タンパク質−P(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、CSAp、EGFR、EGP−I、EGP−2、Ep−CAM、FIt−I、Flt−3、葉酸レセプター、HLA−DR、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)およびそのサブユニット、HER2/neu、低酸素誘導因子(HIF−1)、Ia、IL−2、IL−6、IL−8、インスリン増殖因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)、MAGE、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、NCA66、NCA95、NCA90、PAM−4抗体に対する特異的抗原、胎盤増殖因子、p53、前立腺酸性ホスファターゼ、PSA、PSMA、RS5、S100、TAC、TAG−72、テナスシン、TRAILレセプター、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、ED−Bフィブロネクチン、17−lA−抗原、血管新生マーカー、発癌遺伝子マーカーまたは発癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項12記載の組成物。
- 該第一前駆体が、免疫グロブリンCH1配列に結合している免疫グロブリンVH配列を含む、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が免疫グロブリンの軽鎖に結合している、請求項16記載の組成物。
- 該軽鎖が、CKまたはCL配列に結合しているVL配列を含む、請求項17記載の組成物。
- 該第一前駆体が、該軽鎖にジスルフィド結合により結合している、請求項17記載の組成物。
- 該第一前駆体が、腫瘍関連抗原に対する結合部位を有する、請求項1記載の組成物。
- 該腫瘍関連抗原が、カルボニックアンヒドラーゼIX、アルファフェトプロテイン、A3、A33抗体に対する特異的抗原、Ba733、BrE3−抗原、CA125、CDl、CDIa、CD3、CD5、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD74、CD79a、CD80、CD138、結腸特異的抗原タンパク質−P(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、CSAp、EGFR、EGP−1、EGP−2、Ep−CAM、FIt−1、Flt−3、葉酸レセプター、HLA−DR、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)およびそのサブユニット、HER2/neu、低酸素誘導因子(HIF−1)、Ia、IL−2、IL−6、IL−8、インスリン増殖因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)、MAGE、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、NCA66、NCA95、NCA90、PAM−4抗体に対する特異的抗原、胎盤増殖因子、p53、前立腺酸性ホスファターゼ、PSA、PSMA、RS5、S100、TAC、TAG−72、テナスシン、TRAILレセプター、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、ED−Bフィブロネクチン、17−lA−抗原、血管新生マーカー、発癌遺伝子マーカーまたは発癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項20記載の組成物。
- 該第二前駆体が、ハプテンに対する結合部位を有する、請求項1記載の組成物。
- 該ハプテンが治療剤と結合している、請求項22記載の組成物。
- 該治療剤が、アブリン、アマンタジン、アモキシリン、アンフォテリシンB、アンピシリン、アプリジン、アザリビン、アナストロゾール、アザシチジン、アズトレオナム、アジスロマイシン、バシトラシン、バクトリム、バトラフェン(登録商標)、ビフォナゾール、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチンー1、ブスルファン、カリケアマイシン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、カルベニシリン、カスポファンジン、カルムスチン、セファクロール、セファゾリン、セファロスポリン、 セフェピム、 セフトリアキソン、セフォタキシム、セレブレックス、 クロラムブシル、クロラムフェニコール、シプロ(登録商標)、シスプラチン、イリノテカン(CPT−11)、SN-38、カルボプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノマイシン、グルクロニド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジエチルスチルベステロール、ジフテリア毒素、DNアーゼI、ドクソルビシン、2−ピロリノドクソルビシン(2P−DOX)、ドキシサイクリン、シアノモルホリノドクソルビシン、ドクソルビシングルクロニド、エピルビシングルクロニド、エチニルエストラジオール、エストラムスチン、エストロゲンレセプター結合剤、エトポシド、エトポシドグルクロニド、リン酸エトポシド、エリスロサイクリン、エリスロマイシン、フラギル、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、フロクスウリジン(FUdR)、3’,5’−O−ジオレオイル−FudR(FUdR−dO)、フルダラビン、フルタミド、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、ゲロニン、ゲムシタビン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イソニアジド、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、L−アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトタン、ミノサイクリン、ナフチフィン、ナリジキシン酸、ネオマイシン、ナベルビン、ニトロソウレア、ナイスタチン、オンコナーゼ、オキサシリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペンタミジン、ピペラシリンータゾバクタム、フェニル酪酸、プレドニソン、プロカルバジン、パクリタキセル、ペントスタチン、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、PSI−341、シュードモナス菌体外毒素、シュードモナス菌体内毒素、ラロキシフェン、rapLR1、リボヌクレアーゼ、リシン、セムスチン、リファブチン、リファンピン、リマンタジン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、ブドウ球菌エンテロトキシン−A、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキサン、タキソール、プロピオン酸テストステロン、テトラサイクリン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、トランスプラチナ、トリメトプリムスルファメトキサゾール、ウラシルマスタード、バラシクロビル、バンコマイシン、ベルケイド、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ザナミル、ジスロマイシン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉RNA、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項23記載の組成物。
- 該ハプテンが造影剤に結合している、請求項22記載の組成物。
- 該造影剤が、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジミウム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、ランタン(III)、金(III)、鉛(II)およびビスマス(III)からなる群から選択される、請求項25記載の組成物。
- 該ハプテンが造影または治療用の放射性同位体に結合している、請求項22記載の組成物。
- 該放射性同位体が、225Ac、211At、212Bi、213Bi、14C、51Cr、36Cl、45Ti、57Co、58Co、62Cu、64Cu、67Cu、166Dy、152Eu、18F、67Ga、68Ga、195mHg、166Ho、3H、111In、123I、124I、125I、131I、52Fe、59Fe、177Lu、191Os、212Pb、32P、33P、142Pr、195mPt、223Ra、186Re、188Re、189Re、47Sc、75Se、111Ag、153Sm、89Sr、35S、161Tb、94mTc、99mTc、86Y、90Y、および89Zrからなる群から選択される、請求項27記載の組成物。
- 該ハプテンが、抗血管新生剤に結合している、請求項22記載の組成物。
- 該抗血管新生剤が、アンギオスタチン、バキュロスタチン、カンスタチン、マスピン、抗−VEGF抗体またはペプチド、抗−胎盤増殖因子抗体またはペプチド、抗Flk−1抗体、抗−Flt−1抗体またはペプチド、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲン活性化阻害剤、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン12、IP−10、Gro−β、トロンボスポンジン、2−メトキシエステラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット、ペントサンポリ硫酸、アンギオポイエチン2、インターフェロンーアルファ、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチンフラグメント、リノミド、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニステイン、TNP−470、エンドスタチン、パクリタキセル、アキュチン、アンギオスタチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM−1470、血小板第四因子およびミノサイクリン、からなる群から選択される、請求項29記載の組成物。
- 該ハプテンが光検出標識と結合している、請求項22記載の組成物。
- 該第一前駆体が、バクテリア毒素、植物毒素、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシン−A、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、シュードモナス菌体内毒素、抗−gp120、抗−PIGF、抗−ベータアミロイド、hMN−14、L19、hA20、hLL2、L243、hCC49、7E3、hLLl、hPAM4、hRS7、rH1、L49、ランピルナーゼ(Rap)、Rap(N69Q)、PE38、dgA、DT390、PLC、tPA、サイトカイン、増殖因子、可溶性レセプター成分、界面活性タンパク質D、IL−4、sIL−4R、sIL−13R、抗−VEGF121、抗−CD14、抗−CD111、HUMIRA(登録商標)、REMICADE(登録商標)、XOLAIR(登録商標)、SYNAGIS(登録商標)、hMN−15、TPO、EPO、血栓溶解剤、酵素、蛍光タンパク質およびsTNFα−R、からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該第二前駆体が、バクテリア毒素、植物毒素、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシン−A、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、シュードモナス菌体内毒素、血栓溶解タンパク質、ウロキナーゼ、ヒルジン、h679、h734、hA20、S11、P4B6、Rap、Rap(N69Q)、PE38、dgA、DT390、PLC、ストレプトアビジン、アビジン、HRP、AP、GFP、tPA、サイトカイン、増殖因子、可溶性レセプター成分、カルボキシペプチダーゼG2、ペニシリナミダーゼ、β−ラクタマーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、E.coliベータガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ストレプトアビジン、ヒトカルボキシエステラーゼ2、抗−gpl20、抗−PlGF、抗−VEGF121、hLLl、hLL2、hPAM4、hRS7、hRl、7E3、α−CD89、IL−4、sIL−13R、sIL−4R、シガ様毒素、ジフテリア毒素、抗−CD14、抗−CD111、HUMIRA(登録商標)、REMICADE(登録商標)、XOLAIR(登録商標)、SYNAGIS(登録商標)、hMN−15、TPO、EPO、血栓溶解剤、酵素、蛍光タンパク質およびsTNFα−R、からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、細胞表面レセプター、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、tpA、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、ウロキナーゼ、CAl9−9、CEA、CEACAM6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD74、ED−B フィブロネクチン、EGFR、EpCAM/17−lA、GD2、G250、HER2/neu、hTR、HLAクラスII、HMWMAA、HN/NDV、IGFlR、IL−2R/Tac、IL−17、MUCl、PSMA、M13コートタンパク質、GpIIb/IIIa、CD74、EGP−I、IGFlR、CD25/Tac、Leγ、メソテリン、Erb−B2、EpCAM、GP240、GPIIb/IIIa、p97、CD3、IL−4R、IL−4、IL−13、VEGFR−2、CD14、CD111/ネクチン−1、葉酸レセプターα、Gpl20、IL−6、IL−5、IL−8、CD154、IgE、LFA−I、β−トリプターゼ、CD105/エンドグリン、TNFα、RSV F−タンパク質、CEAのAlBl、CEAのNドメイン、PfMSP−1、TAG−72、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、VEFGRl/Fltl、VEGFR2/KDRまたはVEGRF3/Flt−4、に対する結合親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第二前駆体がIL−17、ヒスタミン−サクシニル−グリシン(HSG)、インジウム−DTPA、CD22、CD20、EGFR、IGF1R、VEFGR1/Flt1、VEGFR2/KDR、VEGRF3/Flt−4、CD3、CD16、CD64、CD89、CD2、アデノウイルスファイバーノブ、M13コートタンパク質、GpIIb/IIIa、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、tpA、ストレプトキナーゼ、ヒルジンまたはウロキナーゼ、に対する結合親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、CEA、ED−Bフィブロネクチン、CD20、CD22、CD19、EGFR、IGF1R、VEFGRl/Flt1、VEGFR2/KDR、VEGRF3/Flt−4、HER2/neu、CD30、CD33、PfMSP−1、HN/NDV、EpCAM/17−lA、hTR、IL−2R/Tac、CA19−9、MUC1、HLAクラスII、GD2、G250、TAG−72、PSMA、CEACAM6、HMWMAA、CD40、Ml3コートタンパク質、およびGPIIb/IIIaからなる群から選択される細胞表面抗原に対して親和性を有し、該第二前駆体が、ヒスタミン−サクシニル−グリシン(HSG)およびインジウム−DTPAからなる群から選択されるハプテン、またはCD22、CD20、EGFR、IGF1R、VEFGR1/Flt1、VEGFR2/KDR、VEGRF3/Flt−4、CD3、CD16、CD64、CD89、CD2およびアデノウイルスファイバーノブからなる群から選択される細胞表面抗原のいずれかと親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、M13コートタンパク質およびGpIIb/IIIaからなる群から選択される細胞表面抗原に対して、または、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、tpA、ストレプトキナーゼ、ヒルジンまたはウロキナーゼからなる群から選択される生体分子に対して親和性を有し、該第二前駆体が、M13コートタンパク質およびGpIIb/IIIaからなる群から選択される細胞表面抗原に対して、または、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、tpA、ストレプトキナーゼ、ヒルジンまたはウロキナーゼからなる群から選択される生体分子に対して親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、CD3、CD74、CD19、CD22、MUC1、EGP−1、IGFlR CD30、CD25/Tac、LeY、ベーターアミロイド、メソテリン、Erb−B2、EpCAM、GP240、GPIIb/IIIaまたはp97に対して親和性を有し、該第二前駆体が、リボヌクレアーゼ、ランピルナーゼ、遺伝子改変ランピルナーゼ、バクテリア毒素、植物毒素、PE38、dgA、DT390、ホスフォリパーゼC(PLC)、ゲロニン、血栓溶解タンパク質、tPA、ウロキナーゼまたはヒルジンである、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、疾患または病状と関連する細胞表面抗原に対して親和性を有し、該第二前駆体が、サイトカイン、増殖因子、カルボキシペプチダーゼG2、ペニシリアミダーゼ、β−ラクタミナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼおよびストレプトアビジンからなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、リボヌクレアーゼ、バクテリア毒素、植物毒素、サイトカイン、増殖因子および界面活性タンパク質D(Sp−D)からなる群から選択され、該第二前駆体が、疾患または病状と関連する細胞表面抗原に対して親和性を有する、請求項1記載の組成物。
- 該第一前駆体が、細胞表面レセプター、IL−4、VEGF121、可溶性レセプター成分、sIL−4R、sIL−13R、毒素、PE38、シガ様毒素、およびジフテリア毒素、に対するリガンドからなる群から選択され、該第二前駆体が、細胞表面レセプター、IL−4、VEGF121、可溶性レセプター成分、sIL−4R、sIL−13R、毒素、PE38、シガ様毒素、およびジフテリア毒素、に対するリガンドからなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該第一と該第二前駆体が同一であって、CD14、CD11/ネクチン−1、葉酸レセプターα、gpl20、IL−6、IL−5、IL−8、CD154、IgE、LFA−1、β−トリプターゼ、CD105/エンドグリン、GpIIb/IIIa、TNFα、RSV F−タンパク質、CEAのAlB1およびCEAのN−ドメインに対する結合分子からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 該第一と該第二前駆体が同一であって、サイトカイン、増殖因子、可溶性レセプター成分、tPA、TPO、EPOおよびsTNFα−R、からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 共有結合または非共有結合によって、安定なテザー構造体にコンジュゲートした一つ以上のエフェクターまたは担体を更に含む、請求項1記載の組成物。
- 該エフェクターが、診断剤、治療剤、化学療法、放射性同位体、造影剤、抗血管新生剤剤、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、薬剤、プロドラッグ、酵素、結合分子、細胞表面レセプターに対するリガンド、キレート剤、免疫調節物質、オリゴヌクレオチド、ホルモン、光検出標識、色素、ペプチド、毒素、コントラスト剤、常磁性標識、超音波標識、アポトーシス促進剤、リポソーム、ナノ粒子またはそれらの組み合わせである、請求項44記載の組成物。
- 該エフェクターまたは担体が、安定なテザー構造体に化学的に架橋された、請求項44記載の組成物。
- 該安定なテザー構造体が、二つ以上のエフェクターまたは二つ以上の担体に結合している請求項44記載の組成物。
- 該二つ以上の担体または二つ以上のエフェクターが、同一であるかまたは異なっている、請求項47記載の組成物。
- 該一つ以上の担体が少なくとも一つの診断または治療剤を含む、請求項44記載の組成物。
- a)請求項1記載の安定なテザー構造体を得ること;および
b)状態を有する被験体に該安定なテザー構造体を投与すること
からなる方法であって、該安定なテザー構造体は、該状態に対して治療効果を有する、方法。 - 該状態が、癌、過形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ性関節炎、サルコイドーシス、喘息、浮腫、肺高血圧症、若年性糖尿病、乾癬、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、Osler-Webber症候群、心筋血管新生、プラーク新血管形成、再狭窄、血管外傷後新生内膜形成、毛細血管拡張症、血友病性関節、血管線維腫、慢性炎症関連線維症、肺線維症、深静脈血栓症または創傷肉芽形成である、請求項50記載の方法。
- 該状態が癌であって、該第一前駆体が、腫瘍関連抗原に対して結合親和性を有する請求項51記載の方法。
- 該安定なテザー構造体と組み合わせて、一つ以上の抗癌治療を行う事を更に含む、請求項52記載の方法。
- 該治療が、化学治療剤、サイトカイン、ペプチド、免疫調節物質、放射線治療、免疫療法、放射免疫療法、局所温熱療法、レーザー放射、抗血管新生剤または外科的摘出である、請求項53記載の方法。
- 該第二前駆体に結合するハプテンを被験体に投与する事を更に含む、請求項51記載の方法。
- 該安定なテザー構造体が該状態に関連した組織に局在化した後、該ハプテンが投与される、請求項55記載の方法。
- 該ハプテンが、抗血管新生剤、化学療法剤、サイトカイン、薬剤、プロドラッグ、毒素、酵素、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、免疫調節物質、ホルモン、結合分子、脂質、ポリマー、ミセル、リポソーム、ナノ粒子またはこれらの組み合わせ、からなる群から選択される薬剤と結合している、請求項56記載の方法。
- 該状態が、真菌に起因する、請求項50記載の方法。
- 該状態が、ウイルスに起因する、請求項50記載の方法。
- 該状態が、細菌に起因する、請求項50記載の方法。
- 該状態が、自己免疫疾患に起因する、請求項50記載の方法。
- 該状態が、神経変性疾患に起因する、請求項50記載の方法。
- 該状態が、アルツハイマー病に起因する、請求項62記載の方法。
- 安定なテザー構造体が、ベーターアミロイドに対し少なくとも一つの結合部位を有する、請求項63記載の方法。
- 該状態が、心筋梗塞、虚血性心疾患、粥状硬化プラーク、血管炎、移殖拒絶、アトピー性の組織または、活性化した顆粒球、単球、リンパ球、NK細胞またはマクロファージの付着に起因する炎症である、請求項50記載の方法。
- 該安定したテザー構造体の投与が標的細胞群にアポトーシスを誘導する、請求項50記載の方法。
- 該安定したテザー構造体が、抗−CD74X 抗−CD20、抗−CD74X 抗−CD22、抗−CD22X 抗−CD20、抗−CD20X 抗−HLA−DR、抗−CD19X 抗−CD20、抗−CD20X 抗−CD80、抗−CD2X 抗−CD25、抗−CD8X 抗−CD25、および抗−CD2X 抗−CD147、からなる群から選択される抗体または抗体フラグメントの組合わせを含む、請求項66記載の方法。
- 該第一および/または該第二前駆体が、CD2、CD3、CD8、CD10、CD21、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD48、CD52、CD55、CD59、CD70、CD74、CD80、CD86、CD138、CD147、HLA−DR、CEA、CSAp、CA−125、TAG−72、EFGR、HER2、HER3、HER4、IGF−1R、c−Met、PDGFR、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、TNFRl、TNFR2、NGFR、Fas(CD95)、DR3、DR4、DR5、DR6、VEGF、PIGF、ED−Bフィブロネクチン、テネイシン、PSMA、PSA、カルボニックアンヒドラーゼIXおよびIL−6からなる群から選択される抗原に対して結合親和性を有する、請求項66記載の方法。
- 状態を診断する方法であって、
a)ホモ二量体を含む安定したテザー構造体であって、二量化およびドッキングドメイン(DDD)を含む該ホモ二量体のそれぞれの第一単量体が第一前駆体に結合しており、アンカードメイン(AD)を含む該第二単量体をさらに含む該二成分複合体が第二前駆体に結合しており、該ADがDDDに共有結合しており、該第一前駆体が該状態と関連した抗原と結合し、また該第二前駆体が診断ハプテンと結合する、安定したテザー構造体を
得ること;
b)状態を有すると疑われる被験体に複合体を投与すること;
c)同じ被験体に二成分複合体と結合する診断ハプテンを投与すること;および
d)該二成分複合体と結合する該ハプテンの存在を検出すること;
を含み、該状態と関連する組織にハプテンが局在化することが該被験体における該状態の存在の診断である、方法。 - 該ハプテンが、放射性核種にコンジュゲートしている、請求項69記載の方法。
- 該放射性核種が、同位元素検出装置を用いて検出される、または単光子放射型コンピュータ断層撮影法もしくは陽電子放射断層撮影法を用いて造影される、請求項69記載の方法。
- 該状態が癌であり、該第一前駆体が腫瘍関連抗原と結合する、請求項69記載の方法。
- 該ハプテンが、磁気共鳴画像法(MRI)造影剤とコンジュゲートし、二成分複合体と結合した該ハプテンをMRIによって検出する、請求項69記載の方法。
- 該ハプテンが、超音波画像造影剤とコンジュゲートし、二成分複合体と結合した該ハプテンを超音波画像によって検出する、請求項69記載の方法。
- 該該超音波画像造影剤がリポソームである、請求項74記載の方法。
- 該第一前駆体または該第二前駆体のいずれかが、CD19、CD20、CD22またはIL−17に対して結合親和性を有する、請求項69記載の方法。
- 該結合したハプテンを、生体内内視鏡検査、手術中検出または手術中検出および治療を用いて検出すことを更に含む、請求項69記載の方法。
- インビトロ診断法であって:
a)ホモ二量体を含む二成分複合体であって、二量化およびドッキングドメイン(DDD)を含む該ホモ二量体のそれぞれの第一単量体が第一前駆体に結合しており、アンカードメイン(AD)を含む第二単量体を更に含む該二成分複合体が第二前駆体に結合しており、該ADが該DDDに共有結合しており、該第一前駆体が該状態と関連した抗原と結合し、また該第二前駆体が診断ハプテンと結合する、二成分複合体を得ること;
b)状態を有すると疑われる対象からのサンプルに該複合体を投与すること;
c)該二成分複合体に結合する診断ハプテンを投与すること;および
d)該二成分複合体に結合した該ハプテンの存在を検出すること;
を含み、該ハプテンの該サンプルへの結合が、被験体における該状態の存在を診断することである、診断法。 - 状態の診断法であって:
a)ホモ二量体を含む二成分複合体であって、二量化およびドッキングドメイン(DDD)を含む該ホモ二量体のそれぞれの第一単量体が第一前駆体に結合しており、アンカードメイン(AD)を含む第二単量体を更に含む該二成分複合体が第二前駆体に結合しており、該ADが該DDDに共有結合しており、該第一前駆体が該状態と関連した抗原と結合し、また該第二前駆体が検出可能な部分を含む、二成分複合体を得ること;
b)状態を有すると疑われる被験体に該複合体を投与すること;および
c)該診断成分の存在を検出すること;
を含み、該状態と関連した組織に該診断部分が局在化することが該被験体における該状態の存在の診断である、診断法。
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