JP2008541742A - 改変された活性化特性を有する第x凝固因子ポリペプチド - Google Patents
改変された活性化特性を有する第x凝固因子ポリペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008541742A JP2008541742A JP2008514002A JP2008514002A JP2008541742A JP 2008541742 A JP2008541742 A JP 2008541742A JP 2008514002 A JP2008514002 A JP 2008514002A JP 2008514002 A JP2008514002 A JP 2008514002A JP 2008541742 A JP2008541742 A JP 2008541742A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor
- variant
- modified
- biologically active
- cleaved
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6432—Coagulation factor Xa (3.4.21.6)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21006—Coagulation factor Xa (3.4.21.6)
Abstract
Description
Wolf等,1991(JBC,266,第21巻,13726〜13730頁)は、第X因子の活性化ペプチドを欠失させ、その代わりに、ジペプチドArg−Lysで置換することによって、第X因子の活性化ペプチドの領域内に2個の新規なフューリン切断コンセンサス部位の導入が起こる。このような第X因子変異体は細胞内プロセシングの際に活性化され、それによって活性化された第X因子が分泌される。
−R1−P−R2−
R1は、化学結合、または1個もしくはそれ以上のアミノ酸(例えば、1〜10個のアミノ酸)を示し、および
R2は、化学結合、または1個もしくはそれ以上のアミノ酸(例えば、1〜5個のアミノ酸)を示す。
a)本発明の宿主細胞を、ヒト第X因子の改変された相同体が発現されるような条件下で培養すること;および
b)場合により、該宿主細胞または培地からヒト第X因子の改変された相同体を回収すること。
適切な宿主細胞における高レベルでの組換えタンパク質生産は、上述の改変cDNAを、組換え発現ベクター中の適切な調節因子を共に含む効率的な転写単位へ構築することを必要とし、このような転写単位は、当業者既知の方法に従って様々な発現系で増殖させることができる。効率的な転写調節因子の構成要素は、それらの天然の宿主としてウイルスを有する動物細胞から、または動物細胞の染色体DNAから誘導することができる。好ましくは、シミアンウイルス40、アデノウイルス、BKポリオーマウイルス、ヒトサイトメガロウイルスから誘導されたプロモーター−エンハンサーの組み合わせ、またはラウス肉腫ウイルスのロングターミナルリピート、または例えばベータ−アクチンもしくはGRP78のような動物細胞中で構成的に強く転写された遺伝子を含むプロモーター−エンハンサーの組み合わせを用いることができる。cDNAから転写された安定な高レベルのmRNAを達成するために、転写単位は、その3’近位部分に転写終結ポリアデニル化配列をコードするDNA領域を含む方がよい。好ましくは、この配列は、シミアンウイルス40初期転写領域、ウサギベータ−グロビン遺伝子、またはヒト組織プラスミノゲン活性化因子遺伝子から誘導される。
図1:
実施例1で説明されているような、コンストラクトpFX619によってコードされたFX変異体の挿入されたプロテアーゼによって切断される部位をコードする核酸配列の概略図である。
図2:
FX野生型、および新たに導入されたプロテアーゼによって切断される部位を有するFX変異体の概略図である。番号は、配列番号2のアミノ酸の番号付けを参考にしており、活性化ペプチドは、Arg182〜Ile235のアミノ酸配列と定義される。第IX因子から誘導された外来の活性化配列は、太字で図示した。下線で示したアミノ酸は点突然変異を意味し、このような点突然変異は、それぞれの第X因子の分子の、それぞれテナーゼ複合体および第VIIa因子/組織因子による活性化を不可能にする。コンストラクト「pFX−532」は、野生型の第X因子配列に相当する。
図3:
野生型第X因子のヌクレオチド配列およびタンパク質配列である。
第X因子のコード配列を、PCRによって、プライマーWe1292およびWe1293(配列番号3および4)を用いて、ヒト肝臓cDNAライブラリー(アンビオン(Ambion))から増幅した。プライマーWe1354およびWe1355(配列番号5および6)を用いた二回目のPCRサイクルにおいて、制限エンドヌクレアーゼNheIのための切断部位を5’末端に導入し、制限エンドヌクレアーゼNotIのための切断部位をフラグメントの3’末端に導入した。次に、PCRフラグメントを、pIRESpuro3(BDバイオサイエンス(BD Biosciences))のNheI/NotI部位に挿入した。得られたプラスミドを、pFX−445と命名した。
このプラスミドを、E.coliTOP10(インビトロジェン(Invitrogeusing))中で増殖させ、標準的なプロトコール(キアゲン(Qiagen))を用いて精製した。HEK293細胞を、リポフェクトアミン2000試薬(インビトロジェン)を用いてトランスフェクションし、無血清培地(インビトロジェンの293エクスプレス(293 Express))中で、50ng/mlビタミンKおよび4μg/mlピューロマイシンの存在下で増殖させた。トランスフェクションから約4週間後に、生化学的な特徴付けのために上清を回収した。
第X因子変異体の発現を、第X因子に対するモノクローナル抗体を用いた定量ELISAによって制御した。その後、組換えタンパク質の完全性を、SDS−PAGEとウェスタンブロッティングによって解析した。サンプルを、還元条件下と非還元条件下で解析した。血漿の第X因子を、天然型の分子量コントロールとして利用した。Xa因子を用いて、自己活性化の場合におけるあらゆる活性化された組換え第X因子変異体を検出し、比較した。ウェスタンブロットで目視で観察して、全ての組換え第X因子変異体が、正しい分子量の約58kDaで発現し、血漿の第X因子の相当する位置に移動した。還元した場合、組換え第X因子変異体は、約40kDaの重鎖(HC)と、約20kDaの軽鎖(LC)に分解する。58kDaのバンドは、プロセシングされていない一つの鎖(one−chain:OC)の第X因子を示す。ウェスタンブロットでは、Xa因子も第X因子の凝集体も検出されなかった。
外因性の凝固経路の活性を測定するプロトロンビン時間(PT)分析で、第X因子の活性を決定した。第X因子を欠いた血漿100μlを、第X因子変異体の細胞培養上清100μlまたは精製したタンパク質と混合した。37℃で60秒インキュベートした後、この混合物に、ヒト血漿由来のトロンボプラスチン、CaCl2およびリン脂質を含むトロンボレル(Thromborel;デイド・ベーリング(Dade Behring))200μlを添加し、シュニットガー&グロス(Schnittger&Gross)の凝固タイマーを用いることによって凝固時間を秒で測定した。第X因子の活性を決定するために、この分析を血漿の第X因子標準を用いて較正した。突然変異した第X因子pFX−641の細胞培養上清は、この分析のネガティブコントロールとしての機能を果たすことができる。この突然変異体は、野生型の第X因子活性化ペプチド内に機能しない切断部位を包含し、これはpFX635中のものと同様である。予想通りに、この突然変異体を、216.4U/mlの第X因子に相当する抗原レベルで試験したところ、凝固活性は、0.5mU/mlにしかならなかった。
thromptin,デイド・ベーリング)100μl、ならびに25mMのCaCl2(100μl)を添加して、凝固反応を開始させた。シュニットガー&グロスの凝固タイマーを用いることによって、凝固時間を秒で測定した。活性を、標準的なヒト血漿と比較して、それぞれの凝固するFXの等量として表した。
(表2)。
組換え第X因子変異体pFX635の精製で精製したあらゆる第X因子変異体の実施例に代えた。第X因子に特異的なモノクローナル抗体FX−13(ZLBベーリング)を、CNBr活性化セファロースにカップリングした。得られた親和性樹脂をファルマシア(Pharmacia)XK16クロマトグラフィーカラムに注入し、直径1.6cm、高さ1.8cmの親和性マトリックスを形成し、ゲル3.6mlを得た。この親和性マトリックスを、2.5MのNaCl、10mMのリン酸水素二ナトリウム塩中で保存した。使用前に、このゲルを、ゲル体積の10倍の20mMのトリ−クエン酸ナトリウム、0.15MのNaCl(HClでpH7.0にした)で平衡化した。
Claims (24)
- 改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体であって、改変の一つは、プロテアーゼによって切断される部位が追加で挿入されることからなり、追加の切断部位は、第X因子の重鎖中のIle235のC末端側に挿入される、上記変異体。
- プロテアーゼによって追加の切断部位が切断されると、活性化が起こる、請求項1に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- プロテアーゼは、天然には第X因子を活性化しない、請求項1または2に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 天然で第X因子を活性化するプロテアーゼによって第X因子変異体をもはや切断および活性化ができなくなるように、天然の第X因子活性化ペプチドが改変される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 挿入されたプロテアーゼによって切断される部位によって、セリンプロテアーゼによる改変された第X因子変異体の活性化が可能になる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 挿入されたプロテアーゼによって切断される配列は、第IIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、第XIIa因子、活性化されたプロテインC、エラスターゼ、またはカリクレインによる改変された第X因子変異体の活性化を可能にする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 挿入された切断される部位は、少なくとも3個のアミノ酸を包含する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 第X因子変異体は、天然に存在する第X因子の切断される活性化ペプチド配列内に改変を含む第X因子変異体と比較して、増強された止血バイパス活性を有しており、この改変は、天然には第X因子配列のこの領域を切断しないプロテアーゼのプロセシング部位を表し、追加の切断部位が切断されると第X因子変異体が活性化される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の改変された生物学的に活性な組換え第X因子変異体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物学的に活性な組換え第X因子変異体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項9に記載の核酸を含むプラスミドまたはベクター。
- 発現ベクターである、請求項10に記載のプラスミドまたはベクター。
- ヒトの遺伝子治療に使用するためのトランスファーベクターである、請求項10に記載のプラスミドまたはベクター。
- 請求項9に記載のポリヌクレオチド、または請求項10〜12のいずれか一項に記載のプラスミドもしくはベクターを含む宿主細胞。
- 請求項13に記載の宿主細胞を、改変された組換え第X因子変異体を発現するような条件下で培養すること;および、
場合により、該宿主細胞または培地から改変された組換え第X因子変異体を回収すること、
を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物学的に活性な組換え第X因子変異体の生産方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物学的に活性な組換え第X因子変異体、請求項9に記載のポリヌクレオチド、または請求項10〜12のいずれか一項に記載のプラスミドまたはベクターを含む医薬組成物。
- 血液凝固障害を治療または予防する医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物学的に活性な組換え第X因子変異体、請求項9に記載のポリヌクレオチド、請求項10〜12のいずれか一項に記載のプラスミドもしくはベクター、または請求項14に記載の宿主細胞の使用。
- 血液凝固障害は、血友病Aである、請求項16に記載の使用。
- 血友病Aは、FVIIIに対する自己抗体によって引き起こされるか、または悪化する、請求項17に記載の使用。
- 血液凝固障害は、血友病Bである、請求項16に記載の使用。
- 血友病Bは、FIXに対する自己抗体によって引き起こされるか、または、悪化する、請求項19に記載の使用。
- 血液凝固障害は、FVIIおよび/またはFVIIa欠損症である、請求項16に記載の使用。
- FVIIおよび/またはFVIIa欠損症は、FVIIおよび/またはFVIIaに対する自己抗体によって引き起こされるか、または悪化する、請求項21に記載の使用。
- 治療は、ヒトの遺伝子治療を含む、請求項16〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 凝血を促進する特性を有する医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物学的に活性な組換え第X因子変異体、請求項9に記載のポリヌクレオチド、請求項10〜12のいずれか一項に記載のプラスミドもしくはベクター、または請求項13に記載の宿主細胞の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05011773.8 | 2005-06-01 | ||
EP05011773A EP1728798A1 (en) | 2005-06-01 | 2005-06-01 | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
US68870405P | 2005-06-09 | 2005-06-09 | |
US60/688,704 | 2005-06-09 | ||
PCT/EP2006/005131 WO2006128668A2 (en) | 2005-06-01 | 2006-05-30 | Coagulation factor x polypeptides with modified activation properties |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008541742A true JP2008541742A (ja) | 2008-11-27 |
JP5049271B2 JP5049271B2 (ja) | 2012-10-17 |
Family
ID=34937115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008514002A Expired - Fee Related JP5049271B2 (ja) | 2005-06-01 | 2006-05-30 | 改変された活性化特性を有する第x凝固因子ポリペプチド |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9249404B2 (ja) |
EP (2) | EP1728798A1 (ja) |
JP (1) | JP5049271B2 (ja) |
KR (1) | KR101273229B1 (ja) |
AU (1) | AU2006254311B2 (ja) |
CA (1) | CA2609226C (ja) |
DK (1) | DK1891091T3 (ja) |
ES (1) | ES2445394T3 (ja) |
WO (1) | WO2006128668A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015501137A (ja) * | 2011-09-30 | 2015-01-15 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアThe Children’S Hospital Of Philadelphia | 止血を調節するための組成物および方法 |
JP2016506945A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-07 | ラボラトワール・フランセ・デュ・フラクシオンマン・エ・デ・ビョテクノロジーLaboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | 第x因子変異体 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1728798A1 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-06 | ZLB Behring GmbH | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
MX2008006313A (es) | 2005-11-15 | 2008-11-06 | Philadelphia Children Hospital | Metodos y composiciones para modular la hemostasia. |
US8759292B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-06-24 | Prolor Biotech, Llc | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8450269B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US8476234B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-07-02 | Prolor Biotech Inc. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
US8048848B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof |
US7553941B2 (en) | 2006-02-03 | 2009-06-30 | Modigene Inc | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
EP1820508A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | CSL Behring GmbH | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
US8173777B2 (en) | 2007-10-09 | 2012-05-08 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Recombinant Factor X with no glycosylation and method for preparing the same |
US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
CN104254603A (zh) * | 2012-02-14 | 2014-12-31 | 博尔托拉制药公司 | 用于制备xa因子抑制剂的重组解毒剂的方法 |
CN104487082A (zh) | 2012-04-19 | 2015-04-01 | 奥普科生物制品有限公司 | 长效胃泌酸调节素变体及其生产方法 |
MX365612B (es) | 2012-07-25 | 2019-06-07 | Catalyst Biosciences Inc | Polipeptidos de factor x modificados y usos de los mismos. |
BR122020018510B1 (pt) | 2012-11-20 | 2023-03-14 | Opko Biologics Ltd | Método para aumentar incrementalmente o tamanho hidrodinâmico de um fator de coagulação ativado viia |
AU2014210830A1 (en) | 2013-01-31 | 2015-07-16 | Pfizer Inc. | Compositions and methods for counteracting Factor Xa inhibition |
WO2015044836A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Pfizer Inc. | Compositions comprising heterogeneous populations of recombinant human clotting factor xa proteins |
US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
BR112016027649A2 (pt) | 2014-05-26 | 2017-08-15 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Proteínas prohemostáticas para o tratamento de hemorragia |
US10676731B2 (en) | 2014-08-19 | 2020-06-09 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating factor IX function |
WO2016110510A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mutated factor x polypeptides and uses thereof for the treatment of haemophilia |
WO2016203482A2 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
HUE064463T2 (hu) | 2016-07-11 | 2024-03-28 | Opko Biologics Ltd | Hosszantartó hatású VII. koagulációs faktor és az elõállítására vonatkozó eljárások |
JP2022543302A (ja) * | 2019-08-08 | 2022-10-11 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 第xa因子及び誘導体を調製するための組成物及び方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001010896A2 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Baxter Aktiengesellschaft | Factor x analog with an improved ability to be activated |
JP2001513631A (ja) * | 1997-02-27 | 2001-09-04 | バクスター・アクチエンゲゼルシャフト | 修飾されたプロテアーゼ切断部位を有するx因子類似体 |
WO2004005347A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Thrombin-cleavable factor x analogues |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501731A (en) | 1983-06-27 | 1985-02-26 | Tishkoff Garson H | Treatment of disparate bleeding disorders with factor X zymogen |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
AT405517B (de) | 1997-02-27 | 1999-09-27 | Immuno Ag | Faktor x-deletionsmutanten und analoge davon |
AU6673898A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Washington University | Factor x variant |
US5955594A (en) * | 1997-04-30 | 1999-09-21 | Mishra; Lopa | Nucleic acids encoding proteins for early liver development |
US7329724B2 (en) * | 2001-07-10 | 2008-02-12 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Pharmaceutically stable hemostatic compositions |
FR2831170B1 (fr) | 2001-10-19 | 2004-03-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Proteines c modifiees activables directement par la thrombine |
EP1728798A1 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-06 | ZLB Behring GmbH | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
-
2005
- 2005-06-01 EP EP05011773A patent/EP1728798A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-05-30 EP EP06753967.6A patent/EP1891091B1/en not_active Not-in-force
- 2006-05-30 CA CA2609226A patent/CA2609226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-30 ES ES06753967.6T patent/ES2445394T3/es active Active
- 2006-05-30 DK DK06753967.6T patent/DK1891091T3/en active
- 2006-05-30 WO PCT/EP2006/005131 patent/WO2006128668A2/en active Application Filing
- 2006-05-30 KR KR1020077028129A patent/KR101273229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-05-30 JP JP2008514002A patent/JP5049271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-30 AU AU2006254311A patent/AU2006254311B2/en not_active Ceased
- 2006-05-30 US US11/921,399 patent/US9249404B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001513631A (ja) * | 1997-02-27 | 2001-09-04 | バクスター・アクチエンゲゼルシャフト | 修飾されたプロテアーゼ切断部位を有するx因子類似体 |
WO2001010896A2 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Baxter Aktiengesellschaft | Factor x analog with an improved ability to be activated |
WO2004005347A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Thrombin-cleavable factor x analogues |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015501137A (ja) * | 2011-09-30 | 2015-01-15 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアThe Children’S Hospital Of Philadelphia | 止血を調節するための組成物および方法 |
JP2016506945A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-07 | ラボラトワール・フランセ・デュ・フラクシオンマン・エ・デ・ビョテクノロジーLaboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | 第x因子変異体 |
JP2019050819A (ja) * | 2013-02-04 | 2019-04-04 | ラボラトワール・フランセ・デュ・フラクシオンマン・エ・デ・ビョテクノロジーLaboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | 第x因子変異体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1891091A2 (en) | 2008-02-27 |
WO2006128668A2 (en) | 2006-12-07 |
JP5049271B2 (ja) | 2012-10-17 |
ES2445394T3 (es) | 2014-03-03 |
WO2006128668A3 (en) | 2007-02-22 |
DK1891091T3 (en) | 2014-02-17 |
US9249404B2 (en) | 2016-02-02 |
KR101273229B1 (ko) | 2013-06-11 |
EP1728798A1 (en) | 2006-12-06 |
AU2006254311A1 (en) | 2006-12-07 |
CA2609226C (en) | 2015-03-31 |
CA2609226A1 (en) | 2006-12-07 |
US20090053185A1 (en) | 2009-02-26 |
KR20080022086A (ko) | 2008-03-10 |
EP1891091B1 (en) | 2013-11-20 |
AU2006254311B2 (en) | 2011-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5049271B2 (ja) | 改変された活性化特性を有する第x凝固因子ポリペプチド | |
CA2642910C (en) | Coagulation factor x polypeptides with modified activation properties | |
AU2005274406B2 (en) | Modified vitamin K dependent polypeptides | |
JP5726404B2 (ja) | 半減期が延長された改変凝固第VIIa因子 | |
JP2009533364A (ja) | 治療用ポリペプチドのインビボでの回収を増大させる方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110809 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111017 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120626 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120720 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150727 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |