JP2008540510A - 口腔粘膜炎及び胃腸粘膜炎の症状を緩和させる方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
から成る群から選択され、ここで、J、K及びQの各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C15アルキルであり;Lは、O、NH、又はCH2であり;Mは、O又はNHであり;GはNH、O、S、SO、又はSO2であり、
R2は、直鎖若しくは分岐鎖のC5〜C15アルキルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖のC5〜C18アルキル、
から成る群から選択され、ここで、Eは、NH、O、S、SO、又はSO2であり;A、B及びDの各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C15アルキルであり、
R4は、直鎖若しくは分岐鎖のC4〜C20アルキル、
から成る群から選択され、ここで、U及びVの各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC2〜C15アルキルであり、Wは、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C5アルキルであり、
RAは、R5又はR5-O-CH2-であり、R5は、水素、J'、-J'-OH、-J'-O-K'、-J'-O-K'-OH、及び-J'-O-PO(OH)2から成る群から選択され、ここで、J'及びK'の各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C5アルキルであり、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシ及びC1〜C5アシルオキシから成る群から選択され、
A1及びA2は、個々独立して、
から成る群から選択され、ここで、Zは、直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C10アルキルである。本発明の一態様には、上記の式のリン酸エステルが包含され、そこでは、A1又はA2の少なくとも1つのヒドロキシ基が置換されてリン酸エステルを形成している。
又はその製薬的に許容し得る塩又はリン酸エステルである。この化合物は、eritoranとして知られており(化合物E5564、化合物1287、及びSGEAとしても知られる)、米国特許第5,935,938号に記載されている。
1.イントロダクション
1.1 原理
2系統のC3Hマウス(C3H/HeJ及びC3H/HeOuJ)は、LPSレセプターTLR4(C3H/HeOuJ系統に存在)が存在するか存在しないかの点で互いに相違する。C3H/HeJマウスは、全身放射による致死効果に対しより敏感であるが、鼻への局所的な急速放射の後には、C3H/HeOuJマウスほどは口腔粘膜炎を発症しない。この相違に関するメカニズム原理は、解明されていない。
実験化合物の放射線防護特性を判定するために、マウスの鼻への急速放射モデルを利用した。当該モデルにおける口腔粘膜炎の経過を精査したところ、放射後10〜12日に粘膜炎のピークを迎えた。当該急速モデルにはほとんど全身毒性はなく、放射線による動物死はほとんどおこらなかった。本実験では、口腔粘膜炎を惹起させるために30Gyの線量を用いた。
2.1 実験目的
後述する実験の目的は、2系統のマウスに関し、口腔粘膜炎の重篤性及び期間への局所的な急速放射の影響を評価することであった。野生型C3H/HeOuJマウスを、エンドトキシン耐性系統のC3H/HeJと比較した。30Gyの急速放射線量をマウスの鼻に誘導して粘膜炎を引き起こした。放射後幾つかの時点において、各系統の4匹のマウスのグループを殺した。殺した際、舌を除去し、3つの断片へと切断した。各舌の前1/3を、後続の組織分析のためにホルマリン中に置いた。各舌の中央1/3を、サイトカイン発現濃度の分析のためにmRNAをもたらすべく抽出処理した。各舌の後部は、後の分析のために液体窒素中で瞬間冷凍した。殺した際に、各動物から血液を採取し、後続のサイトカイン分析のために血清を準備した。この実験では、炎症誘発性サイトカインTNF-α及びIL-6に着目した。
合計64匹のマウスを用いた。0日目に、56匹のマウス(28匹がC3H/HeOuJ、28匹がC3H/HeJ)に、線量30Gyの放射線を当てた。また、8匹のマウス(4匹がC3H/HeOuJ、4匹がC3H/HeJ)を、放射線を当てない対照用動物として用いた。動物を殺し、表1記載のスケジュールに従って血液及び組織を採取した。
64匹のマウス(32匹がC3H/HeOuJ、32匹がC3H/HeJ)を用いた。マウスは、表2記載のように、放射線処理される各28匹のグループ(グループ1及び2)と、放射線処理されない対照用の各4匹のグループ(グループ3及び4)とに任意抽出した。
4.1 動物
生後5〜6週の、体重22.3gのC3H/HeOuJ及びC3H/HeJマウス(Jackson Laboratories)を用いた。動物は、耳パンチを用いて個々に番号を付し、1ケージ当たり約5匹の小グループを配した。動物は、試験開始前に、場に順応させた。この少なくとも2日の間は、欠陥のある状態を呈する動物を除外するために、規則的に動物を観察した。
実験は、温度70°F+/−5°F及び相対湿度50%のろ過処理された空気が提供される動物ルームにて行った。動物ルームは、1時間当たり最低12〜15回の換気を維持するように設定した。当該ルームは、衰退期を設けず、オン12時間オフ12時間から成る明/暗周期をもたらす自動タイマーが設けられていた。Bed-O-Cobs(登録商標)下地を用い、1週間に最低1度は取り替えた。ケージ、表面、ボトル等は、市販の洗浄剤で洗浄し、空気乾燥させた。使用する前に、これらの品は、ラップし、オートクレーブにかけた。フードに導入される表面や素材を市販の消毒剤を用いて消毒した。床は規則的に掃き、市販の洗浄剤を用いて週に最低2度はモップで掃除した。壁及びケージ台は、希釈した漂白剤溶液を用いて月に最低1回はスポンジで掃除した。実験、投与量、動物番号、及び治療グループを識別するのに必要な情報の付されたケージカード若しくはラベルを、全てのケージに配した。実験中、温度及び相対湿度を記録し、当該記録を維持した。
動物には、Labdiet(登録商標)5001食材を与え、任意に水を与えた。
放射前に、マウスを、4つの治療グループへと無作為に分けた。個体番号に対応する耳パッチを用いて、各動物を識別した。ケージカード、即ち、実験番号、治療グループ番号及び動物番号のマークされたラベルを用いて、各ケージを識別した。
実験開始2週以内は、装置の校正を検証した。グループ1及び2の全ての動物に、0日目に放射線を1回(30Gy/1回)当てた。放射線は、0.35mmCuフィルタ装置を備えた、焦点距離50cm、電位160キロボルト(15ma)の線源を用いて生成した。照射は、121.5 cGy/分の速度にて行った。放射前に、麻酔を用いて動物を麻痺させ、鼻だけが露出するように鉛シールド下に配した。
4.6.1 動物の殺処理及び組織採取
グループ3及び4の動物は、放射処理しない対照用の動物であった。これらの動物から得た測定値によって、本実験における放射処理された全サンプルについての対照ベースラインを得た。グループ3及び4の4匹の動物は、1日目に殺した。
酵素結合免疫吸着法(ELISA)は、R and D systemsから販売されているキットを用いて、サイトカインTNF-α及びIL-6について行った。これらのキットは、製造者の説明書に従って用いた。全ての測定は、−80℃にて保存した血清サンプルについて、2度行った。IL-6及びTNF-αの両方を試験するには十分でない量の血清しか採取されなかった場合には、サンプルを1:2若しくは1:4に希釈し、両アッセイについて2度行った。全てのアッセイは、1ウェル当たりサンプル50μLを用いた。
組織サンプルは、10%ホルムアルデヒド/生理食塩水中に置き、標準的な技術を用いてパラフィン組織について処理した。スライドをヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色し、病理専門家が検査した。
一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いて、治療グループ間の統計学的な差異を評価した。治療グループ間の差異として、体重を評価した。
5.1 生存
10日目、合計6匹が死んだ。これらは、C3H/HeOuJ及びC3H/HeJグループに等しく分散(各グループ、3匹が死んだ)しており、この結果、14日目には各グループ1匹のみを殺した。14日目の時点に関するデータをもたらす追加の動物をもたらすために、追加の動物を放射処理した。
各グループの体重変化の平均パーセントを図1に示す。この体重変化データから、両グループとも放射後およそ5%体重が減少し、次いで6日目までは体重が増加したことが分かる。6日目から13日目までは、C3H/HeJマウスは、開始体重比較で、増加なし〜5%増加の間を維持した。C3H/HeOuJマウスは、7〜9日目の間におよそ10%体重が減少し、13日目まで体重は増加しなかった。この2つのグループの相違を評価するために、各個体に関する曲線下部面積(AUC)を計算し、一元配置分散分析を用いて差異を評価した。平均AUCデータを図2に示す。一元配置分散分析から、当該グループ間には統計学的な差異(P=0.008)のあることが分かった。
血清のサイトカインIL-6及びTNF-α濃度をELISAによって評価した。
放射線処理されないC3H/HeOuJマウスでは、血清の平均サイトカインIL-6濃度は1.0 pg/mLであった。この濃度は、放射6時間後には88.8 pg/mLまで増加し、放射3日目には12.0 pg/mLに低下し、6日目には122.7 pg/mLのピーク濃度にまで増加した。10日目及び14日目には、6日目でみられたピーク濃度から徐々に減少していた。放射処理されないC3H/HeJマウスに関しては、血清の平均IL-6濃度は13.8 pg/mLであった。血清のIL-6濃度が69.4 pg/mLまで増加した10日目の時点を除いて、他の全ての読み値は25〜42 pg/mLであった。これらのデータは、図3に示す。
放射処理されないC3H/HeOuJマウスの血清のTNF-α平均濃度は、48.0 pg/mLであった。これらのマウスに関しては、2時間後(168.7 pg/mL)と10日目(410.2 pg/mL)に、血清TNF-α濃度のピークが2つあった。これら2つのピークの間の時点においては、血清TNF-α濃度は、放射処理されないC3H/HeOuJマウスの場合の濃度に近かった(31.6 pg/mL〜87.2 pg/mL)。10日目及び14日目には、放射処理されない対照よりも濃度は低かった(それぞれ5.7 pg/mL及び6.6 pg/mL)。C3H/HeJマウスに関しては、放射処理されない対照用マウスは、109.3 pg/mLという血清TNF-α濃度を有した。放射後の読み値は概してこれよりも低く、放射後6時間にて14.2 pg/mLから10日目にて133.8 pg/mLの範囲であった。これらのデータは、図4に示す。
各舌の部分を、通常のヘマトキシリン及びエオシン(H&E)組織に関して処理した。次いで、これらのスライドを病理専門家が検査し、0〜3のスケールにて上皮組織及び結合組織の病理状態を、また、上皮組織の有糸分裂、潰瘍パーセント、骨格筋の損傷、高倍率領域(high powered fields)10箇所当たりの炎症細胞数(特異的細胞タイプ分析(differential cell type analysis)を含む)、及び小血管、中血管及び大血管の数を評価した。
各サンプルの上皮組織及び結合組織領域は各々、別個に評価した。上皮組織に関する評価は図5に示している。放射処理されていないC3H/HeOuJマウスに関する上皮組織の平均スコアは0であり、平均スコアが0.25であった1日目、平均スコアが2であった6日目及び10日目を除く全ての放射後時点においてもそうであった。C3H/HeJマウスに関しては、スコアが0.75であった6日目を除き、全ての時点において、上皮組織の平均スコアは0であった。結合組織に関する平均スコアのデータは図6に示している。放射処理を受けていないC3H/HeOuJマウスの結合組織の平均組織スコアは2であった。このスコアは、放射後2時間において0に低下し、放射後1日目には1へと増加し、3日目には0に低下し、10日目及び14日目には1.5へと増加した。C3H/HeJマウスに関しては、放射処理を受けていないマウスの上皮組織の平均組織スコアは1.25であり、放射後2時間において0.25に低下し、10日目には1.25へと徐々に増加した。結合組織に関しては、C3H/HeOuJ及びC3H/HeJマウスの両方について、放射後のどの時点よりも、放射処理を受けていない対照用マウスの方が、組織スコアは高かった。この理由は、現在のところ、不明である。
各時点における、各系統のマウスについて、高倍率領域10箇所当たりの炎症細胞の平均数を計算し、その結果を図7に示している。放射処理されていない動物の結合組織においてみられた細胞数は、両系統のマウスに関し、予測されたよりも多く、C3H/HeJマウスに関しては、照射後のどの時点においてもそれより少なかった。C3H/HeOuJマウスに関しても、照射処理されていない対照よりも約2倍も細胞数の多い(2時間及び6時間の時点よりも約10倍多い)10日目と、放射処理されていない対照よりも数が約50%多い14日目を除けば、ほとんどの時点において、炎症細胞の数は、放射処理されていない対照において確認されたものよりも少なかった。結合組織の病理学スコアに関しては、放射処理されていない動物においてみられた予期せぬ高い数値の理由は不明である。全ての場合において、浸潤物の大半はリンパ細胞から構成されており、リンパ細胞以外のほぼ全てがモノサイト及びマクロファージである。有意数のpolymorphonucleocyte(PMN又は好中球)は、10日目の時点から、3匹(1匹のOuJ及び2匹のHeJ)においてしか見られなかった。
上皮細胞層でみられた有糸分裂像の数を数えた。各時点における各系統に関して高倍率領域10箇所当たりの有糸分裂の平均数を図8に示している。C3H/HeOuJマウスの舌の上皮細胞層における有糸分裂像の数は概して低く、放射処理されていないマウスでは平均0.4であり、平均2.75が確認された6日目を除いて、全ての時点においてこれよりも低かった。C3H/HeJマウスに関しては、放射処理していないマウスで見られた有糸分裂数は平均0.1であり、C3H/HeOuJマウスの場合よりも低かった。しかしながら、放射後10日目までに0.4にまで上昇した。
高倍率領域10箇所当たりの血管数を各サンプルに関し数え、各時点における各系統のマウスに関して平均数を算出した。これらのデータは、図9に示している。高倍率領域10箇所当たりの血管数は、放射処理していないC3H/HeOuJマウスでは26.6であり、放射処理していないC3H/HeJマウスでは27.2であった。C3H/HeOuJマウスに関しては、血管数は、放射後2時間で4.5へと明らかに低下し、1日目に20.6へと上昇し、3日目に8.5へと下がり、6日目及び10日目に上昇し、14日目には33.7のピーク値に達した。これは、放射処理していない対照に関して27%の、2時間の時点に関して648%の増加を示している。1日目に殺した、放射処理していない対照動物が、1日目の時点と同等のレベルを有することが興味深い。C3H/HeJマウスに関しては、血管数は、放射処理していない対照とほぼ近く、放射後2時間において最小値18.3になり、放射後6日目には最大値33.1となった。血管の質的変化を評価するために、高倍率領域10箇所当たりの大血管の数を評価し、得られた数を、同高倍率領域10箇所において見られた血管総数のパーセンテージとして表した。この分析結果は図10に示している。そこでは、C3H/HeOuJマウス中の大血管の数は、放射処理していない対照マウスの平均9.2%から1日目(放射後24時間)の26.5%のピークまで増加し、実験の残りの期間では低下したことが分かる。C3H/HeJマウスは、放射処理していないマウスに関しては13.2%とわずかに高い対照レベルを有し、放射後6日目には18.7%のピークに増加し、そして放射後10日目及び14日目には対照以下のレベルへと低下した。
1.この実験期間中、C3H/HeOuJマウスはC3H/HeJマウスよりも体重の低下が大きく、一元配置分散分析試験を用いて評価した際、確認された差異は統計学的に有意であった(P=0.008)。
1.イントロダクション
1.1 原理
例Iで述べたように、2系統のC3Hマウス(C3H/HeJ及びC3H/HeOuJ)は、LPSレセプターTLR4(C3H/HeOuJ系統に存在)が存在するか存在しないかの点で互いに相違する。上述の実験では、C3H/HeOuJ系統は鼻への放射線照射により口腔粘膜炎に感染しやすいのに対し、C3H/HeJ系統は放射線誘導性粘膜炎に比較的耐性のあることが照明された。これらの動物についての炎症誘発性サイトカインの評価では、C3H/HeOuJマウスにおけるLPSレセプターTLR4を介した当該サイトカインの惹起が口腔粘膜炎の発症に或る役割を果たす可能性のあることが示された。以下に述べる実験の目的は、口腔粘膜炎のネズミ科モデルにおいてTLR4の刺激を阻害する化合物(eritoran)を評価することである。
実験化合物の放射線防護特性を判定するために、マウスの鼻への急速放射モデルを利用した。当該モデルにおける口腔粘膜炎の経過を精査したところ、放射後10〜12日に粘膜炎のピークを迎えた。当該急速モデルにはほとんど全身毒性はなく、放射線による動物死はほとんどおこらなかった。本実験では、口腔粘膜炎を惹起させるために30Gyの線量を用いた。
2.1 実験目的
後述する実験の目的は、放射線により惹起された口腔粘膜炎の重篤性及び期間への、皮下投与されたeritoranの効果を検証することであった。30Gyの急速放射線量をマウスの鼻に誘導して粘膜炎を引き起こした。放射後幾つかの時点において、各系統の4匹のマウスのグループを殺した。殺した際、舌を除去し、3つの断片へと切断した。各舌の前1/3を、後続の組織分析のためにホルマリン中に置いた。各舌の中央1/3を、サイトカイン発現濃度の分析のためにmRNAをもたらすべく抽出処理した。各舌の後部は、後の分析のために液体窒素中で瞬間冷凍し保存した。殺した際に、各動物から血液を採取し、後続のサイトカイン分析のために血清を準備した。
合計54匹のマウスを用いた。48匹のC3H/HeOuJマウスを1グループ当たり16匹から成る3グループ(グループ1−3)へと分けた。残りの6匹は、表2記載のように、別個の対照グループ(グループ4)とした。
体重約22gの、生後6〜7週の54匹の雄のC3H/HeOuJマウスを用いた。それぞれ16匹から成る3つの治療グループと、放射線を受けない6匹から成る対照グループとした。全ての動物は、3日目に、左頸静脈に挿入された頸部カニューレを有していた。0日目に、グループ1及び4の動物に、カニューレを介してプラシーボを日に2度注入した。グループ2の動物には、0日目に、放射前に2時間以下、1mg/kgにて規則的にeritoranの2IV注入物を投与し、10日目まで続けた。グループ3の動物には、0日目に、放射前に2時間以下、10mg/kgにて規則的にeritoranの2IV注入物を投与し、10日目まで続けた。グループ1、2及び3の動物には、0日目に、鼻に線量30Gyの放射線を当てた。グループ4の6匹は、放射処理しない対照用動物として用いた(表2参照)。グループ1、2及び3の各々から8匹を殺し、表2記載のスケジュールに従って血液及び組織を採取した。
4.1 動物
生後5〜6週の、体重21.3gのC3H/HeOuJマウス(Jackson Laboratories)を用いた。動物は、耳パンチを用いて個々に番号を付し、個々に住まわせた。動物は、試験開始前に、場に順応させた。この少なくとも2日の間は、欠陥のある状態を呈する動物を除外するために、規則的に動物を観察した。
実験は、例Iのセクション4.2において先述した動物ルームにおいて行った。
動物には、無菌照射されたネズミ用Labdiet(登録商標)5061食材を与え、任意に水を与えた。
放射前に、マウスを、3つの治療グループへと無作為に分けた。個体番号に対応する耳パッチを用いて、各動物を識別した。ケージカード、即ち、実験番号、治療グループ番号及び動物番号のマークされたラベルを用いて、各ケージを識別した。
実験開始2週以内は、装置の校正を検証した。グループ1及び2の全ての動物に、0日目に放射線を1回(30Gy/1回)当てた。放射線は、0.35mmCuフィルタ装置を備えた、焦点距離50cm、電位160キロボルト(15ma)の線源を用いて生成した。照射は、121.5 cGy/分の速度にて行った。放射前に、麻酔を用いて動物を麻痺させ、鼻だけが露出するように鉛シールド下に配した。
4.6.1 組織構造
組織サンプルは、10%ホルムアルデヒド/生理食塩水中に置き、標準的な技術を用いてパラフィン病理組織について処理した。スライドをヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。
一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いて、治療グループ間の統計学的な差異を評価した。治療グループ間の差異として、体重を評価した。
5.1 体重(図11及び12)
実験各日における各グループの体重増加の平均パーセントを図11に示す。放射線を受けていない対照グループは実験中に平均8.1%増加したのに対し、プラシーボグループでは平均0.8%低下した。eritoranを受容したグループに関しては、10mg/kg受容したグループが正味0.2%低下したのに比べて、1mg/kg受容したグループでは平均4.0%体重が増加した。放射線を受容した3グループについてのこの分析結果は、図12に示している。これら3グループ間には有意な差はなかった(P=0.261)。放射線を受けていない対照と比較すると、放射線を受けていないグループと、プラシーボ(P<0.001)及び10mg/kgのeritoran(P<0.001)を受容した放射線処理したグループとの間には有意の差があった。
各舌を、通常のヘマトキシリン及びエオシン病理組織に関して処理した。幾つかの技術的理由のため、合計44サンプルを評価した。これら44サンプルのうち、6個は放射線を受けていない対照グループであり、12個はプラシーボグループ(6日目及び10日目についてそれぞれ6つ)であり、14個はeritoran 1 mg/kgで処理したグループ(6日目及び10日目についてそれぞれ7つ)、12個はeritoran 10 mg/kgで処理したグループ(6日目について7個、10日目について5個)であった。
各サンプルを、舌の背面及び前面の上皮細胞層の最小数及び最大数について評価した。これらの数から、各時点における各グループについて、平均最小厚さ及び平均最大厚さを算出した。舌の背面について、放射処理しなかった対照の細胞の層数は6細胞層であった。プラシーボ対照治療グループに関しては、細胞の平均層数は、6日目に2.7であり、10日目に2.0であった。eritoran処理したグループに関しては、細胞の平均最小層数は、1mg/kgグループについて2.8(6日目)及び3.8(10日目)であり、10mg/kgグループについて3.8(6日目)及び3.3(10日目)であった。これらのデータは図13に示している。放射処理していない対照の背面の上皮細胞の平均最大層数は、8であった。プラシーボ処理した対照グループに関しては、細胞の平均層数は、6日目に4.8であり、10日目に3.5であった。eritoran処理したグループに関しては、細胞の平均最大層数は、1mg/kgグループについて5.3(6日目)及び6.4(10日目)であり、10mg/kgグループについて6.2(6日目)及び6.1(10日目)であった。これらのデータは図14に示している。前面に関しては、放射処理していない対照の細胞の平均最大層数は、4細胞層であった。プラシーボ処理した対照治療グループに関しては、細胞の平均最大層数は、6日目に1.7であり、10日目に0.9であった。eritoran処理したグループに関しては、細胞の平均最大層数は、1mg/kgのグループについて2.0(6日目)及び2.8(10日目)であり、10mg/kgのグループについて3.0(6日目及び10日目)であった。これらのデータは図15に示している。放射処理していない対照の前面の上皮細胞の平均最大層数は6であった。プラシーボ処理した対照治療グループに関しては、細胞の平均層数は、6日目に4.2であり、10日目に2.4であった。eritoran処理したグループに関しては、細胞の平均最小層数は、1mg/kgのグループについて3.7(6日目)及び4.6(10日目)であり、10mg/kgのグループについて5.8(6日目)及び5.9(10日目)であった。これらのデータは図16に示している。これらの結果から、eritoranは、上皮細胞層を保護することが示され、10mg/kgのグループは、特に前面に関して1mg/kgのグループよりも僅かに高い保護能を示した。
1.この実験では著しい死亡率がみられたが、この過度の死亡率は1つの治療グループに関連するものではなかった。
1.イントロダクション
1.1 原理
上述のように、2系統のC3Hマウス(C3H/HeJ及びC3H/HeOuJ)は、LPSレセプターTLR4(C3H/HeOuJ系統に存在)が存在するか存在しないかの点で互いに相違し、そして、C3H/HeOuJ系統は鼻への放射線照射により口腔粘膜炎に感染しやすいのに対し、C3H/HeJ系統は放射線誘導性粘膜炎に比較的耐性がある。さらに上述のように、これらの動物についての炎症誘発性サイトカインの評価では、C3H/HeOuJマウスにおけるLPSレセプターTLR4を介した当該サイトカインの惹起が口腔粘膜炎の発症に或る役割を果たす可能性のあることが示された。例IIに記載の実験では、口腔粘膜炎のモデルにおいてeritoranの有効性が実証された。以下に述べる実験では、eritoranの最適な投薬スケジュールを決定する。
実験化合物の放射線防護特性を判定するために、マウスの鼻への急速放射モデルを利用した。当該モデルにおける口腔粘膜炎の経過を精査したところ、放射後10〜12日に粘膜炎のピークを迎えた。当該急速モデルにはほとんど全身毒性はなく、放射線による動物死はほとんどおこらなかった。本実験では、口腔粘膜炎を惹起させるために30Gyの線量を用いた。
2.1 実験目的
この実験の目的は、放射線により惹起された口腔粘膜炎の重篤性及び期間への、静脈投与されたeritoranのスケジュールの影響を検証することである。30Gyの急速放射線量をマウスの鼻に誘導して粘膜炎を引き起こした。放射後10日目に、各治療グループから4匹のマウスのグループを殺した。殺した際、各動物から血液を採取し、後続のサイトカイン分析のために血清を準備した。これらのサンプルは、血清腫瘍壊死因子(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び血清アミロイドA(SAA)濃度の測定のために用いた。
60匹のC3H/HeOuJマウスをJackson Laboratoriesから入手した。これらの動物は、頸部カニューレを既に取り付けらた状態で出荷されたものであった。それらの動物を、表4記載のように、グループ当たり10匹から成る6つのグループへと無作為に分けた。
体重約22gの、生後6〜7週の60匹の雄のC3H/HeOuJマウスを用いた。それぞれ10匹から成る5つの治療グループと、放射線を受けない10匹から成る対照グループとした。0日目に、グループ1−6の動物に、放射前に2時間以下、プラシーボ又は10mg/kgのeritoranの何れかを投与した。投与は、放射処理日(0日目)から9日目まで、日に2度続けた。グループ1及び2の動物には、投与期間中ずっとプラシーボを与えた。グループ3の動物には、投与期間の全体にわたって、10mg/kgにてeritoranを与えた。グループ4の動物には、0日目から3日目まで日に2度10mg/kgにてeritoranを与え、次いで投与期間の終わりまで日に2度プラシーボを与えた。グループ5の動物には、0日目から2日目まで日に2度プラシーボを与え、次いで3日目から6日目まで日に2度10mg/kgにてeritoranを与え、次いで投与期間の終わりまで日に2度プラシーボを与えた。グループ6の動物には0日目から5日目まで日に2度プラシーボを与え、次いで投与期間の終わりまで日に2度10mg/kgにてeritoranを与えた。薬剤及びプラシーボの投与の全ては、頸部カニューレを介して静脈注入であった。
4.1 動物
生後5〜6週の、体重23.2gのC3H/HeOuJマウス(Jackson Laboratories)を用いた。動物は、出荷前にJackson Laboratoriesによって頸部カニューレを取り付けられ、そして耳パンチを用いて個々に番号を付し、個々に住まわせた。動物は、試験開始前に、場に順応させた。この少なくとも2日の間は、欠陥のある状態を呈する動物を除外するために、規則的に動物を観察した。
実験は、例Iのセクション4.2において先述した動物ルームにおいて行った。
動物には、無菌照射されたネズミ用Labdiet(登録商標)5061食材を与え、任意に水を与えた。
放射前に、マウスを、3つの治療グループへと無作為に分けた。個体番号に対応する耳パッチを用いて、各動物を識別した。ケージカード、即ち、実験番号、治療グループ番号及び動物番号のマークされたラベルを用いて、各ケージを識別した。
実験開始2週以内は、装置の校正を検証した。グループ1及び2の全ての動物に、0日目に放射線を1回(30Gy/1回)当てた。放射線は、0.35mmCuフィルタ装置を備えた、焦点距離50cm、電位160キロボルト(15ma)の線源を用いて生成した。照射は、121.5 cGy/分の速度にて行った。放射前に、麻酔を用いて動物を麻痺させ、鼻だけが露出するように鉛シールド下に配した。
4.6.1 組織構造
組織サンプルは、10%ホルムアルデヒド/生理食塩水中に置き、標準的な技術を用いてパラフィン病理組織について処理した。スライドはヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。
酵素結合免疫吸着法(ELISA)は、R and D systemsから販売されているキットを用いて、サイトカインTNF-α及びIL-6について行った。血清アミロイドAの判定は、Biosource InternationalからのELISAキットを用いて行った。これらのキットは、製造者の説明書に従って用いた。全ての測定は、−80℃にて保存した血清サンプルについて、2度行った。サンプルは3つのアッセイの全てにおいて2度試験し、IL-6、SAA及びTNF-αアッセイを行うには十分でない量の血清しか採取されなかった場合には、サンプルを1:4に希釈した。全てのアッセイは、1ウェル当たりサンプル50μLを用いた。
一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いて、治療グループ間の統計学的な差異を評価した。治療グループ間の差異として、体重を評価した。
5.1 生存
この実験では、合計108匹のカニューレを挿入された動物を用いた。当該C3H/HeOuJマウスの利用は限られているため、これらの動物は、6週間かけて3グループに処理した。これらのマウスのうち57匹は、10日目まで生きていた。10日目まで生きなかった51匹のマウスのうち、21匹は0日目に死亡するか又は安楽死させた。このうち、11匹は麻酔や放射線によるものであり、10匹はカニューレの問題によるものであった(初期注入後、凝血塊、カニューレ不通、又はカニューレ脱落により死亡)。実験期間中に死亡するか又は安楽死させた残り30匹のうち、2匹は1日目に、5匹は2日目に、4匹は3日目に、7匹は4日目に、3匹ずつ5日目及び6日目に、1匹ずつ7日目及び8日目に、2匹ずつ9日目及び10日目に死んだ。死亡率はグループ間でほぼ等しかった。放射処理しない対照グループ並びに賦形剤対照グループの各々について、9匹の死亡が確認された。0〜10日目又は0〜3日目に10mg/kgのeritoranで処理したグループの各々について、7匹の死亡が確認された。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは9匹の死亡が確認され、また、6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは10匹の死亡が確認された。
実験各日における各グループの体重増加の平均パーセントを図17に示す。放射線を受けていない対照グループは実験中に平均3.2%増加したのに対し、プラシーボグループでは平均12.1%低下した。10mg/kg にてeritoranを受容したグループに関しては、0−10日目に処理したグループが平均7.8%の体重低下を示したのに比べて、0−3日目に処理したグループでは正味2.2%低下し、3−6日目に処理したグループでは正味7.3%低下し、6−9日目に処理したグループでは正味8.9%低下した。確認された体重変化の差異が有意であるか否かを判定するために、平均の曲線下面積(AUC)データについて一元配置分散分析を実施した。当該分析の結果を図18に示す。放射線を受けた3つのグループは放射線を受けていない対照とは著しく異なり、プラシーボグループ(P<0.001)、0日目から10日目までeritoranで処理したグループ(P=0.014)、及び6日目から9日目までeritoranで処理したグループ(P=0.025)であった。0日目から3日目まで又は3日目から6日目までeritoranで処理したグループは、放射処理しない対照とさほど差異はなかった。しかしながら、0日目から3日目までeritoranで処理したグループは、プラシーボ対照よりも体重低下は著しく少なかった(P=0.030)。実験中に死亡した全ての動物からのデータを除去して、体重データを再分析した。この分析結果は図19及び20に示している。この実験では0日目から9日目までeritoranで処理したグループが放射処理していない対照とさほど差異がなかったことを除いて、一元分散分析の結果とほどんど差異はなかった。
各舌を、通常のヘマトキシリン及びエオシン病理組織に関して処理し、盲検法によってスライドを検査した。合計57サンプルを評価した。このうち、9個は放射処理しない対照グループのものであり、9個はプラシーボグループのものであり、11個は0日目から9日目まで10mg/kgにてeritoranで処理したグループのものであり、11個は0日目から3日目まで10mg/kgにてeritoranで処理したグループのものであり、9個は3日目から6日目まで10mg/kgにてeritoranで処理したグループのものであり、そして9個は6日目から9日目まで10mg/kgにてeritoranで処理したグループのものであった。各サンプルからの3つの部分を以下のパラメータについて評価した:上皮スコア、結合組織スコア、炎症スコア、高倍率領域(hpf)10箇所当たりの有糸分裂、潰瘍パーセント、hpf10箇所当たりの炎症細胞の数(好中球、リンパ球、及びモノサイト/マクロファージのパーセント)、hpf10箇所当たりの小血管、中血管及び大血管の数、並びにhpf10箇所当たりのマスト細胞の数。
セクション4.7.1で概説したように、上皮組織を、0〜3の4点についてスコア付けした。これらのスコアは図21に示している。放射処理しない動物は全て、スコア0であった。プラシーボ対照グループの平均スコアは、0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループと同様に、1.1であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.45であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.89であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.75であった。
セクション4.7.1で概説したように、結合組織を、0〜3の4点についてスコア付けした。これらのスコアは図22に示している。放射処理しない動物は全て、スコア0であった。プラシーボ対照グループの平均スコアは0.4であり、0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.6であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.4であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.6であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.8であった。
セクション4.7.1で概説したように、炎症を、0〜3の4点についてスコア付けした。これらのスコアは図23に示している。放射処理しない動物は全て、スコア0であった。プラシーボ対照グループの平均スコアは0.4であり、0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.5であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.4であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.6であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均スコアは0.8であった。
有糸分裂の数を、高倍率領域(hpf)10箇所当たりについて数えた。これらのデータは図24に示している。放射処理しない動物では、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均1.2であった。プラシーボ対照グループでは、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均3.9であった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均2.3であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均1.5であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均1.6であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループでは、hpf10箇所当たりの有糸分裂数は平均1.5であった。
各グループについて、潰瘍パーセントを評価した。これらのデータは図25に示している。放射処理していない動物に潰瘍はなかった。プラシーボ対照グループは、平均13.3%の潰瘍を有した。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、平均13.2%の潰瘍を有した。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、平均2.7%の潰瘍を有した。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、平均16.7%の潰瘍を有した。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、平均10.0%の潰瘍を有した。
hpf10箇所当たりの炎症細胞の合計数を数えることによって各サンプルに存在する炎症細胞浸潤物を評価し、そして浸潤物中の好中球、リンパ球、又はモノサイト/マクロファージといった細胞の割合を評価することによって細胞タイプについて評価した。炎症細胞数のデータは図26に、好中球パーセントは図27に、リンパ球パーセントは図28に、そしてモノサイト/マクロファージパーセントは図29に示している。放射処理しない動物は、10hpf当たり平均9.3の細胞を有し、平均組成はリンパ球98.9%及びモノサイト/マクロファージ1.1%であり、好中球は見られなかった。プラシーボ対照グループは、10hpf当たり平均44.9の細胞を有し、平均組成は好中球10.6%、リンパ球86.7%及びモノサイト/マクロファージ2.8%であった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均43.6の細胞を有し、平均組成は好中球13.6%、リンパ球82.7%及びモノサイト/マクロファージ4.5%であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均33.3の細胞を有し、平均組成は好中球6.4%、リンパ球93.2%及びモノサイト/マクロファージ0.5%であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均31.5の細胞を有し、平均組成は好中球7.2%、リンパ球91.1%及びモノサイト/マクロファージ1.15%であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均52.1の細胞を有し、平均組成は好中球8%、リンパ球91.0%及びモノサイト/マクロファージ1.0%であった。
10hpf当たりの血管の合計数を数えることによって各サンプル中に存在する血管の数を評価し、当該サンプル中の小血管、中血管及び大血管の数を数えることによって血管サイズを評価した。これらのデータは図30〜32に示している。放射処理していない動物は10hpf当たり平均5.6の血管を有し、その平均組成は小血管63.3%、中血管20.7%及び大血管16.0%であった。プラシーボ対照グループは10hpf当たり平均8.8の血管を有し、その平均組成は小血管63.9%、中血管22.3%及び大血管13.9%であった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均9.4の血管を有し、平均組成は小血管74.6%、中血管16.1%及び大血管9.3%であった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均9.4の血管を有し、平均組成は小血管74.6%、中血管16.1%及び大血管9.3%であった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均8.2の血管を有し、平均組成は小血管72.5%、中血管14.9%及び大血管12.6%であった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均7.0の血管を有し、平均組成は小血管67.9%、中血管20.5%及び大血管11.6%であった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり平均7.5の血管を有し、平均組成は小血管72.1%、中血管17.3%及び大血管10.6%であった。
10hpf当たりの細胞数を数えることによって各サンプル中に存在するマスト細胞の数を決定した。これらのデータは図33に示している。放射処理していない動物は10hpf当たり23.7のマスト細胞を有した。プラシーボ対照グループは10hpf当たり26のマスト細胞を有した。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり18.4のマスト細胞を有した。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり24.4のマスト細胞を有した。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり24.2のマスト細胞を有した。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループは、10hpf当たり24.5のマスト細胞を有した。
TNF-α、IL-6及びSAAの血清濃度は、市販のELISAキットを用いて測定した。
放射処理しない動物の血清TNF-α濃度は43.0pg/mLであった。プラシーボ対照グループの平均血清TNF-α濃度は63.8pg/mLであった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均TNF-α濃度は62.0pg/mLであった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均TNF-α濃度は20.3pg/mLであった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均TNF-α濃度は40.2pg/mLであった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均TNF-α濃度は119.1pg/mLであった。これらのデータは図34に示している。
放射処理しない動物の血清IL-6濃度は48.7pg/mLであった。プラシーボ対照グループの平均血清IL-6濃度は154.2pg/mLであった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均IL-6濃度は85.6pg/mLであった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均IL-6濃度は19.7pg/mLであった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均IL-6濃度は50.4pg/mLであった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均IL-6濃度は119.3pg/mLであった。これらのデータは図35に示している。
放射処理しない動物の血清SAA濃度は597μg/mLであった。プラシーボ対照グループの平均血清SAA濃度は427μg/mLであった。0日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均SAA濃度は344μg/mLであった。0日目から3日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均SAA濃度は279μg/mLであった。3日目から6日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均SAA濃度は475μg/mLであった。6日目から9日目まで10mg/kgのeritoranで処理したグループの平均SAA濃度は652μg/mLであった。これらのデータは図36に示している。
1.本実験からの死亡率や体重減少データにおいて、eritoranによる毒性の証拠はなかった。先の実験と同様に、死亡率は高かったが、グループ間に均一に分布していた。
Claims (26)
- 患者の口腔粘膜炎又は胃腸粘膜炎の重篤性を低減させる方法であって、toll-like receptor 4の活性化を阻害する化合物を含む組成物を前記患者に投与するステップを包含する、方法。
- 前記化合物が、リピッドAアナログである、請求項1に記載の方法。
- 前記リピッドAアナログが、以下の式:
であるか、又は製薬的に許容し得る塩若しくはそのリン酸エステルである、請求項2に記載の方法。
式中、R1は、以下の群:
から選択され、ここでJ、K及びQの各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-C15アルキルであり;Lは、O、NH、又はCH2であり;Mは、O又はNHであり;Gは、NH、O、S、SO、又はSO2であり、
R2は、直鎖若しくは分岐鎖のC5-C15アルキルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖のC5-C18アルキル、
から成る群から選択され、ここでEは、NH、O、S、SO、又はSO2であり;A、B
及びDの各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-C15アルキルであり、
R4は、直鎖若しくは分岐鎖のC4-C20アルキル及び
から成る群から選択され、ここでU及びVの各々は、個々独立して、直裁若しくは分岐鎖のC2-C15アルキルであり、Wは水素又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-C5アルキルであり、
RAは、R5又はR5-O-CH2-であり、R5は、水素、J'、-J'-OH、-J'-O-K'、-J'-O-K'-OH、及び-J'-O-PO(OH)2から成る群から選択され、ここでJ'及びK'の各々は、個々独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-C5アルキルであり、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C5アルコキシ及びC1-C5アシルオキシから成る群から選択され、
A1及びA2は、個々独立して、OH、
から成る群から選択され、ここでZは直鎖若しくは分岐鎖のC1-C10アルキルである。 - 前記粘膜炎が、口腔粘膜炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記粘膜炎が、胃腸管のものである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が粘膜炎を患っている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が粘膜炎を患ってはいないものの、発症するリスクを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の投与によって、前記患者において、粘膜炎の発症が阻害される、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物の投与によって、前記患者において、粘膜炎の発症が予防される、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、癌患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、頭部若しくは頸部の放射線療法、又は幹細胞若しくは骨髄の移植を既に受けているか、まもなく受けるか、又は現在受けている、請求項1に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す治療の前に、それと同時に、その後に、又はそれらの組み合わせにて実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す治療の前に行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す治療と同時に行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す治療の後に行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す治療と同時に行われ、さらに、前記患者に粘膜炎を発症するリスクをかす前記治療の後0〜3日の間に少なくとも1回、前記組成物を投与するステップを包含する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す前記治療が、放射線療法を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に粘膜炎を発症するリスクを課す前記治療が、化学療法を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物が、前記患者に局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、前記患者に静脈注入によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に抗菌療法を施すステップをさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗菌療法が、抗生物質療法である、請求項23に記載の方法。
- 患者の口腔粘膜炎又は胃腸粘膜炎の重篤性を低減させる薬剤の調製における、toll-like receptor 4の活性化を阻害する化合物の使用。
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