JP2008540418A - 有糸分裂キネシンおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年5月2日に出願された米国仮特許出願第60/676,890号の優先権を主張しており、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンKSPの新規な抑制剤、および該抑制剤を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、たとえば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大症、免疫障害、真菌類感染症および炎症の治療に有用である。また、本発明は、これらの抑制剤を製造する方法に関する。
癌を治療するために使用される治療剤のうち、タキサンおよびビンカアルカロイドがあり、これらは微小管に作用する。微小管は、細胞分裂の結果生じる2個の娘細胞のそれぞれへのゲノムの複製コピーの分布に応答し得る有糸分裂紡錐体の第1構造要素である。これらの薬剤による有糸分裂紡錐体の破壊は、癌細胞分裂の抑制および癌細胞死の誘引の結果となると想定される。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための走路を含む別のタイプの細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬剤は、有糸分裂紡錐体を特異的に標的としないので、それらの有用性を限定する副作用を有する。
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンKSPを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、有糸分裂紡錐体を含む微小管構造の組立ておよび機能を阻害することによって治療することができる疾患用の治療剤として有用である。
式Iの化合物は、有糸分裂紡錐体形成などの、有糸分裂キネシンおよび微小管介在事象を抑制するのに有用である。そのような化合物は、ヒトまたは動物における微小管介在状態を治療または抑制するのに有用である。
WはS(O)mであり;
mは0、1または2であり;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−C(=O)R10、−OC(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、−NR10C(O)OR13、−NR10C(=O)(CH2)0−2R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(O)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチド、トリペプチドまたは−NR10CR22R23NR11R12から独立して選択される1個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−C(=O)OR10基を末端とせず、あるいは
R1は、Z−NR17−C(=NR18)R19、Z−NR17−C(=NR18)NR20R21、Z−C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17−C(=NR18)R20、Z−NR22−NR23−C(=NR18)R19またはZ−NR22−NR23−C(=NR18)NR20R21であり、ここで、Zは、必要に応じて1個以上のハロゲンで置換されるアルキレンであり;
Ar1およびAr2は、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するフェニルまたは5あるいは6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−NR10C(H)NR11R12、−NR10C(R13)NR11R12、−OP(=O)(OR10)2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R4は、N、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和あるいは完全に不飽和の5員複素環であり、または
R4は、N、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の6員複素環であり、または
R4は、N、OまたはSから独立して選択される2個以上のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の7〜12員二環式複素環であり、
ここで、R4は、不飽和炭素結合を介して、式Iの環窒素に結合し、R4は、必要に応じて、オキソ(ただし、これは窒素、酸素または不飽和炭素上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O))R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11(OR12)、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−NR10C(H)NR11R12、−NR10C(R13)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R13は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され、または
R10、R11、R12およびR13のいずれか2つが、それらが結合する原子と一緒になって、4〜10員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、必要に応じて、オキソ(ただし、該ヘテロアリール環上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され;
R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択され、または
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R17、R22およびR23は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R18は、必要に応じて、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される、H、OH、O−アルキル、CN、C(=O)NH2、C(=O)NH(アルキル)、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)アルキルまたはアルキルであり;
R19は、必要に応じて、ハロゲン、NO2、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される、Hまたはアルキルであり;および
R20およびR21は、独立して、必要に応じて、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される、H、C(=O)アルキルまたはアルキルであり、あるいは
R20およびR21は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成し、あるいは
R18およびR20は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環を形成し、あるいは
R17およびR20は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成する。)
の化合物、およびそその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグに関する。
WはS(O)mであり;
mは0、1または2であり;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−C(=O)R10、−OC(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、−NR10C(O)OR13、−NR10C(O)R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される1個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−C(=O)OR10基を末端とせず;
Ar1およびAr2は、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するフェニルまたは5あるいは6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R4は、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し;
D1は、N、NR6、CR5、CR5R5aまたはC(=O)であり;
D2は、CR5、CR5R5a、NまたはNR6であり;
D3は、S、O、N、NR6またはCR5R5aであり;
Eは、O、SまたはNR6であり;
Aは、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜8炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R5およびR5aは、それぞれ、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R13は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され、または
R10、R11、R12およびR13のいずれか2つが、それらが結合する原子と一緒になって、4〜10員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールおよび複素環は、必要に応じて、オキソ(ただし、該ヘテロアリール環上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され;
R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択される。)
の化合物、およびその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩ならびにプロドラッグが提供される。
点線は、必要に応じて、二重結合を示し;
D1は、N、NR6、O、CR5、CR5R5aまたはC(=O)であり;
D2は、CR5、CR5R5a、N、NR6、O、SまたはC(=O)であり、ここで、D1およびD2の1個だけがC(=O)であり;
D3は、S、O、N、NR6、CR5またはCR5R5aであり;
D4およびD5は、独立して、N、NR6、SまたはOであり;
Eは、O、SまたはNR6であり;
Y1およびY2は、CH2、C=OまたはSO2であり;
Y3は、CH2またはNR6であり;
X1は、OまたはSであり;
X2は、C=OまたはSO2であり;
―――で表される結合が存在しない場合、X3およびX4は、独立して、CH2またはCMe2であり、―――で表される結合が存在する場合、X3およびX4は、独立して、CHまたはCMeであり;
X5は、S、O、NR6、SO、SO2またはCR5CR5aであり;
Z1、Z2およびZ3は、独立して、NまたはCR5であり、ここで、Z1、Z2およびZ3の1個または2個はNであり;
Z4およびZ5の1個はN、他はCR5であり;
Aは、N、O、SまたはSO2から独立して選択される、1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜8炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、1個以上のR7基で独立して置換され;
Gは、N、S、O、SOおよびSO2から独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5員複素環であり、ここで、Gは、必要に応じて、1個以上のR7基で独立して置換され;
Kは、ベンゼン環またはN、S、O、SOおよびSO2から独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な5〜6員複素環であり、ここで、Kは、必要に応じて、1個以上のR7基で置換され;
R5およびR5aは、それぞれ、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11(OR12)、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10(C=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R6aは、独立して、Hまたはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ(ただし、これは窒素、酸素または不飽和炭素上にはない)、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10OR11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10−NR10C(=O)NR11R12、C(=NH)NH(CN)、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、NR10C(=O)NR1OR12、−NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
Rcは、HまたはMeであり;および
nは0、1または2である。)
から選択される化合物が提供される。
(ii)細胞増殖抑制剤、たとえば、抗エストロゲン(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえば、フルベスタートラント(fulvestratrant))、抗アンドロゲン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロキセロンアセテート(cyproxerone acetate)およびCasodex(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド))、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえば、ゴセリン、リューポレリン(leuporelin)およびブセリレン)、黄体ホルモン(たとえば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼ抑制剤(たとえば、アサナストロゾール(asanastrozole)、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および5α−還元酵素の抑制剤、たとえば、フィナステリド;
(iii)癌細胞の侵入を抑制する薬剤(たとえば、メタロプロティナーゼ抑制剤、たとえばマリマスタット、およびウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の抑制剤);
(iv)成長因子機能の抑制剤、たとえば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(たとえば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastumuzab)[Herceptin(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシル転移酵素抑制剤、チロシンキナーゼ抑制剤およびセリン−スレオニンキナーゼ抑制剤(たとえば、表皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの抑制剤、たとえば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZDI839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、血小板由来成長因子ファミリーの抑制剤および環細胞成長因子ファミリーの抑制剤;
(v)反脈管形成物質、たとえば、血管内皮成長因子の効果を抑制する物質(たとえば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシツマブ[Avastin(商標)]、PCT公報の国際公開第97/22596号、第97/30035号、第97/32856号および第98/13354号に記載される化合物)、および他の機構により作用する化合物(たとえば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の抑制剤、MMP抑制剤、COX−2抑制剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンA4およびPCT公報の国際公開第99/02166号、第0/40529号、第00/41669号、第01/92224号、第02/04434号および第02/08213号で公開された化合物;
(vii)アンチセンスDNAまたはRNA治療(たとえば、先に挙げた標的に関するもの、たとえば、ISIS2503、および抗rasアンチセンス);
(viii)たとえば、GVAX(商標)を含む遺伝子治療アプローチ、迷走性p53、迷走性BRCA1またはBRCA2などの迷走性遺伝子を置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ、たとえば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するアプローチ、および化学療法または放射線治療に対する患者の忍容性を増加するアプローチ、たとえば、多剤耐性遺伝子治療;
(ix)インターフェロン;
(x)免疫療法アプローチ、たとえば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、たとえば、インターロイキン2、インターロイキン4ままた顆粒球マクロファージ結腸刺激因子などのサイトカインでの形質転換、T細胞性アレルギーを減らすアプローチ、サイトカイン感染樹状細胞などの感染免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン感染腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ;および
(xi)その他の薬剤、たとえば、挿入抗生物質、シグナル伝達抑制剤、細胞サイクル抑制剤、酵素抑制剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム抑制剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、標的抗体、HMG−CoA還元酵素抑制剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ抑制剤
本発明のこの態様によれば、本明細書で規定される式Iの化合物と、異常な細胞成長の合同治療のための本明細書で規定される追加の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物も提供される。このような合同治療は、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって達成され得る。そのような組成物は、本発明の化合物を、本明細書で記載する用量範囲内で、および追加の抗腫瘍剤をその許容される用量範囲内で使用する。
ステップA:ジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート:2,4−ジフルオロベンゾチオヒドラジド(1.57g、8.32mmol)およびジ−tert−ブチル4−オキソ−4−フェニルブチルアミノジカルボキシレート(3.32g、9.15mmol)の混合物を、EtOH/DCM(20mL/20mL)中、室温で48時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理(20:1ヘキサン/EtOAc)し、生成物を得た(3.12g、70%)。
ステップA:ジ−tert−ブチル3−(3−カルバモチオイル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート:ジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート(0.029g、0.054mmol)およびジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(0.019g、0.11mmol)の混合物を、DMF(0.5mL)中、95℃に17時間で加熱し、所望のジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1H−イミダゾール−1−カルボノチオイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレートを含む粗混合物を得た。この混合物に、アンモニア(0.1mLの0.5Mジオキサン溶液)を加えた。13時間で40℃に加熱し、濃縮水酸化アンモニウム水溶液(5滴)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理(ヘキサン中15%酢酸エチル)し、生成物(5.8mg)を褐色フィルムとして得た。
MS ESI(+)m/z431(M+1)検出;
MS ESI(+)m/z445(M+1)検出;
5−エトキシ−3,4−ジヒドロピロール−2−オン(0.16g、1.3mmol)のIPA/THF(2mL/2mL)溶液に、tert−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(0.052g、0.13mmol)および酢酸(0.1mL)を加えた。密閉チューブ中、5時間で90℃に加熱した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理(1:6〜1:4酢酸エチル/ヘキサン)し、Boc保護生成物(0.026g、42%)を得た。ジクロロメタン(1mL)に溶解したこの生成物に、TFA(1mL)を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物を高真空下、16時間濃縮し、最終生成物をジTFA塩として得た。MS ESI(+)m/z391(M+1)検出;
ジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート(0.182g、0.34mmol)のTHF(3mL)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(0.091g、0.51mmol)を加えた。2時間で70℃に加熱した後、混合物を室温まで冷却し、2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(0.69g、3.4mmol)、次いで酢酸(0.061g、1.0mmol)を加えた。8時間で88℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー処理(1:20〜1:10酢酸エチル/ヘキサン)し、Boc保護生成物(21mg、10%)を得た。この生成物に、ギ酸(1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮し、最終生成物をギ酸塩として得た。MS ESI(+)m/z419(M+1)検出;
ステップA:(5−2,5−ジフルオロフェニル)−2−3−ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)イル)(1H−3−メチルイミダゾリウム−1−イル)メタノンヨージド:ジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート(0.335g、0.628mmol)のTHF(3mL)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(0.122g、0.753mmol)を加えた。2時間で70℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、水(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。この残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解し、ヨウ化メチル(0.446g、3.14mmol)で24時間処理した。次いで、混合部を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
MS ESI(+)m/z430(M+1)検出;
MS ESI(+)m/z488(M+1)検出;
ステップA:1−(2−(3−ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−3−カルボニル)−4−エチルチオセミカルバジド:tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1H−3−メチルイミダゾリウム−1−カルボニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートヨージド(0.396g、0.591mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、N2下で、トリエチルアミン(0.206mL、1.48mmol)、次いで4−エチルチオセミカルバジド(0.141g、1.18mmol)を加えた。30分撹拌した後、混合物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO3で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理(2:1ヘキサン/酢酸エチル)して、生成物(0.167g、49%)を白色泡状物として得た。
ステップA:2−(メトキシメトキシ)−1−フェニルエタノン:2−ヒドロキシ−1−フェニルエタノン(1.0g、7.3mmol)の無水DMF(50mL)冷却(0℃)溶液に、水素化リチウム(74mg、95%、8.8mmol)を加えた。褐色の混合物を30分撹拌した後、MOM−Cl(0.73mL、9.5mmol)をシリンジで、ゆっくり加えた。混合物をゆっくり室温に暖め、16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL)で処理し、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を水(6×50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。褐色の残渣をクロマトグラフィー処理(9:1〜4:1ヘキサン/酢酸エチル)して、生成物(0.60g、45%)を無色油状物として得た。
ステップA:2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオヒドラジド:tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(0.123g、0.284mmol)のTHF(2mL)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(0.061g、0.340mmol)を加えた。2時間で70℃に加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ヒドラジン(0.027g、0.851mmol)で処理した。1時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー処理(10:1ヘキサン/酢酸エチル)して、生成物を得た(0.036g、25%)。
ステップA:N’−アセチル−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオヒドラジン:2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオヒドラジド(0.016g、0.032mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、無水酢酸(0.032g、0.32mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理(10:1ヘキサン/酢酸エチル)して、生成物を得た。
ステップA:ジ−tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((1(アセトキシイミノ)エチル)カルバモイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノジカルボキシレート:(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(1H−3−メチルイミダゾリウム−1−イル)メタノンヨージド(0.101g、0.131mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した溶液に、N’−ヒドロキシアセタミジン(0.009g、0.131mmol)、次いでトリエチルアミン(0.016g、0.157mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィー処理(10:1ヘキサン/酢酸エチル)して、オキシム生成物を得た。この生成物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、無水酢酸(0.080g、0.787mmol)で処理した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。
ステップA:tert−ブチル3−(3−(ベンゾイルカルバモチオイル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート:tert−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(1.60g、3.69mmol)のTHF(37mL)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(0.595mL、4.43mmol)を加えた。還流温度で5時間、および60℃で16時間加熱した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理(ヘキサン中30%酢酸エチル)して、生成物(1.84g、84%)をオレンジ−黄色泡状物として得た。
MS ESI(+)m/z491(M+1)検出;
MS ESI(+)m/z485(M+1)検出;
MS ESI(+)m/z522(M−17[NH3])検出;
MS ESI(+)m/z522(M−17[NH3])検出;
ステップA:N−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−3−カルボノチオイル)ベンズアミドの生成:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(1.00g、2.79mmol)の20mL無水THF溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(0.45mL、3.34mmol)を加えた。反応混合物を一晩、還流温度で撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を黄色ゴム状物として得た(1.45g、54%)。
2−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(実施例16、ステップA〜Dのように生成した)(0.050g、0.100mmol)の2mLメタノール溶液に、1NのHCl/MeOH(0.30mL、0.30mmol)、次いで10%Pd/C(10mg)を加えた。混合物をフラスコ雰囲気下で1時間水素化し、次いでGF紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を明黄色固体として得た。0.018g、31%、MS ESI(+)m/z472(M+1)検出;
ステップA:5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾールの生成:アセトフェノン(0.600g、5.00mmol)のEtOH/DCM3:1混合物(20mL)溶液に、2,5−ジフルオロベンゾチオヒドラジド(0.941g、5.00mmol)を加えた。反応系を一晩室温で撹拌した。次いで反応系を14時間で45℃に加熱した。次いで、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を直接Biotage(45)に載せ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)に供し、5−(2,5−所望の生成物(1.021g、収率:70%)を黄色半固体として得た。
ステップA:tert−ブチル3−(2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートの生成:tert−ブチル4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−4−オキソブチルカルバメート(1.400g、3.55mmol)のEtOH/DCM3:1混合物(20mL)溶液に、2,5−ジフルオロベンゾチオヒドラジド(0.704g、3.74mmol)を加えた。反応系を室温で一晩撹拌し、10時間で45℃に加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、直接Biotage(45)に載せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)に供し、所望の生成物を黄色半固体として得た(1.742g、82%)。
ステップA:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオヒドラジドの生成:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(577mg、1.61mmol)を8mLのTHFに溶解し、次いでチオカルボニルジイミダゾール(458mg、2.57mmol)を加え、1時間で還流温度に加熱した。反応混合物を23℃に冷却し、ヒドラジン(257mg、8.03mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、4:1(ヘキサン/酢酸エチル)で溶離し、所望の生成物(135mg、20%)を得た。
ステップA:N−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−3−カルボノチオイル)ベンズアミドの生成:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(1.00g、2.79mmol)の20mL無水THF溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(0.45mL、3.34mmol)を加えた。反応系を、還流温度で一晩撹拌し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を黄色ガム状物として得た。1.45g、54%。
2−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(実施例21、ステップA〜Dに従って生成した;0.050g、0.100mmol)の2mLメタノール溶液に、1NのHCl/MeOH(0.30mL、0.30mmol)、次いで10%Pd/C(10mg)を加えた。混合物をフラスコ雰囲気下で1時間水素化し、次いでGF紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を黄褐色固体として得た。0.018g、31%。MS ESI(+)m/z472(M+1)検出;
2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾールを、tert−ブチル3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートに代えて3−クロロブタン−2−オンを利用し、実施例21、ステップCのようにして生成した。実施例21、ステップFのように、アジドを還元し、所望の生成物を黄色粉末として得た。25%。MS ESI(+)m/z445(M+1)検出;
ステップA:エチル2−(2−(3−アジドプロピル)5−(2,5−ジフルオロフェニル)2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)チアゾール−4−カルボキシレートの生成:tert−ブチル3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートに代えてエチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエートを利用し、2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオアミドから、実施例21、ステップCのようにして生成した。57%。
実施例24に類似の方法で生成し、ステップBにおいてジメチルアミンに代えてメチルアミンを利用して、所望の生成物を黄色固体として得た。80%。MS ESI(+)m/z474(M+1)検出;
ステップA:メチル2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボイミドチオエートの生成:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボチオアミド(0.120g,0.29mmol)のDCM:MeOHの4:1混合物(2mL)溶液に、メチルヨージド(0.022mL、0.34mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、メチルヨージド(0.050mL)を加え、混合物をさらに4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得た。0.124g,59%。
ステップA:2−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)2−フェニル−2,3−ジヒドロ−l,3,4−チアジアゾールの生成:3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−フェニルプロパン−1−オン(1.98g、5.10mmol)のEtOH:DCM3:1混合物(20mL)溶液に、2,5−ジフルオロベンゾチオヒドラジド(0.800g、4.25mmol)を加えた。混合物に、フタをして室温で60時間撹拌し、フタをはずして48時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、所望の生成物をオレンジの油状物として得た。2.19g、92%。これには、3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−フェニルプロパン−1−オンが混入していた。化合物をさらに精製することなく、次のステップに繰り越した。
tert−ブチル2−(2−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(実施例26、ステップA〜Dに従って生成した;0.090g、0.113mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、4MのHCl/ジオキサン(1mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで4MのHCl/ジオキサン(2mL)で処理し、さらに3時間撹拌した。水(1mL)を加え、混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮し、真空乾燥した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物をオレンジ/黄色固体として得た。0.023g、38%。MS ESI(+)m/z459(M+1)検出;
生化学的アッセイ
(実施例A)
酵素アッセイ
本発明の化合物の活性を、以下の手順で測定した。アッセイは、30℃で、Costar3695(96ウェル、ポリスチレン、1/2エリア、透明)プレートを用い、最終容積50μLで行った。ATPの加水分解は、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを使用して、生成物ADPをNADHの酸化に結合したシステムでモニターした。アッセイ混合物は、以下を含んでいた。20mMのK+Pipes、pH7.0、0.01%のトリトンX−100、2%のDMSO、25mMのKCl、2mMのMgCl2、1mMのDTT、25μMのATP、1mMのホスホノ(エノール)ピルビン酸塩、200μMのNADH、7.9U/mLのピルビン酸キナーゼ、9U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.25μMのウシ微小管、20μMのパクリタキセルおよび20nMのEg5。抑制剤の濃度は、典型的には、10〜200,000nMの範囲で変化させた。反応は、吸光度ベースプレートリーダーで、10分間、動力学的にモニターした。速度は、リニアーフィットからプログレス曲線までを評価し、POC(抑制されていないコントロールウェルの%)で表した。IC50は、POCデータから、標準の4−パラメーターロジスティックなモデルを使用し、各プレートにおけるコントロール抑制剤ランと比較して評価した。このアッセイで、本発明の化合物は、50mμM未満のIC50を示した。
細胞生存能アッセイ
本発明の化合物の細胞の生存能を抑制する能力は、以下の手順によって測定することができる。種々の既存の腫瘍細胞株からの細胞、たとえばHeLaを、アッセイを行う間、対数増殖を可能にする密度で、生育培地中、Costar3904の96−ウェルプレートの表面に塗り、37℃、5%CO2で一晩、培養した。翌日、化合物を、0.5%の最終DMSO濃度で、細胞に加えた。抑制剤の濃度は、典型的には、0.1〜50,000nMの範囲で変化させた。次いで、プレートを上記のように培養した。72〜96時間の培養の後、20μLのレサズリン溶液(Cell Titer Blue,Promega G8081)を全ウェルに加え、プレートをさらにある時間培養した。生細胞は、レサズリンをレゾルフィン、蛍光最終生成物に変質させた。蛍光シグナルを、蛍光プレートリーダーを用い、560nm励起/590nm発光で測定した。POC(抑制されなかったコントロールシグナルの%)を各ウェルについて測定し、生存能力の抑制に関するEC50を、得られた値に適合する標準の4−パラメーターロジスティック曲線の変曲点から測定した。このアッセイで、本発明の化合物は、50μM未満のEC50を示した。
有糸分裂阻止アッセイ
分裂中期にピークがある、Ser10上のヒストンH3のホスホリル化は、有糸分裂の定評のある指標である。過剰のコントロールセルのホスホリル化は、有糸分裂阻止を示すことになる。本発明の化合物の有糸分裂阻止を誘発する能力を、以下の手順で測定した。種々の既存の腫瘍細胞株からの細胞、たとえばHeLaを、生育培地中、Greiner655946、96−ウェル、ポリ−D−リシンが塗布されたプレートの表面に塗り、37℃、5%CO2で一晩培養した。翌日、化合物を、0.5%の最終DMSO濃度で、細胞に加えた。抑制剤の濃度は、典型的には、0.1〜50,000nMの範囲で変化させた。化合物を細胞に加えると、プレートを上記のように培養した。約16時間後、細胞を冷メタノールで固定した。プレートをブロックし、ホスホヒスジンH3(Santa Cruz Biotechnologies SC−8656−R,1μg/mL)およびGapDH(RDI TRK−5G4−6C5)に対する一次抗体で標識化した。次いで、細胞を、近赤外領域で発光する蛍光染料(Molecular Probes Alexa680,Rockland IR800)に結合した二次抗体で標識化し、Licor OdysseyまたはAeriusでスキャンした。各ウェルに関して、ホスホヒストンH3の信号の積分強度を、GapDHの信号に正規化した。各ウェルに関して、POC(完全に抑制されたコントロール信号の%)を測定し、有糸分裂阻止の誘発に関するEC50を、得られた値に適合する標準の4−パラメーターロジスティック曲線の変曲点から測定した。このアッセイで、本発明の化合物は、50μM未満のEC50を示した。
腫瘍増殖抑制
本発明の化合物のインビボでの腫瘍増殖抑制能は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から得られるHT−29ヒト結腸腫瘍細胞株を使用して、以下の手順で測定することができる。HT−29腫瘍細胞(3〜5×106個,100μLのPBSの容積で)を、雌のヌードマウスの側腹部に皮下移植する。腫瘍を150〜250mm3のサイズまで成長させる。腫瘍の長さと幅とをカリパスで測定し、腫瘍の体積を式:体積=(長さ×幅2)/2を使用して計算する。次いで、マウスを腫瘍の体積に基づいて、治療グループ、典型的には1グループ当たり5〜8匹、に無作為に分ける。次いで、マウスに、腹腔内注射によって、ビヒクルまたは化合物を、1、5、9日目に与える。用量は、投与した日に測定した重さを基準とする。腫瘍体積および重さを、実験の間、1週間に2回測定する。腫瘍のサイズが約1500mm3に成長するまで、マウスに関する実験を続け、その後、マウスは、CO2吸入によって安楽死させる。腫瘍体積データは、典型的には、V/V(0)(式中、V=測定した日の腫瘍体積、およびV(O)=1日目の腫瘍体積)で報告される。
Claims (61)
- 式I
mは0、1または2であり;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−C(=O)R10、−OC(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、−NR10C(O)OR13、−NR10C(=O)(CH2)0−2R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(O)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチド、トリペプチドまたは−NR10CR22R23NR11R12から独立して選択される1個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−C(=O)OR10基を末端とせず、あるいは
R1は、Z−NR17−C(=NR18)R19、Z−NR17−C(=NR18)NR20R21、Z−C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17−C(=NR18)R20、Z−NR22−NR23−C(=NR18)R19またはZ−NR22−NR23−C(=NR18)NR20R21であり、ここで、Zは、必要に応じて1個以上のハロゲンで置換されるアルキレンであり;
Ar1およびAr2は、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するフェニルまたは5あるいは6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−NR10C(H)NR11R12、−NR10C(R13)NR11R12、−OP(=O)(OR10)2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R4は、N、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和あるいは完全に不飽和の5員複素環であり、または
R4は、N、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の6員複素環であり、または
R4は、N、OまたはSから独立して選択される2個以上のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の7〜12員二環式複素環であり、
ここで、R4は、不飽和炭素結合を介して、式Iの環窒素に結合し、R4は、必要に応じて、オキソ(ただし、窒素、酸素または不飽和炭素上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11(OR12)、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−NR10C(H)NR11R12、−NR10C(R13)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R13は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され、または
R10、R11、R12およびR13のいずれか2つが、それらが結合する原子と一緒になって、4〜10員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、必要に応じて、オキソ(ただし、該ヘテロアリール環上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR14、−NR14R15、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換され;
R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択され、または
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R17、R22およびR23は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R18は、必要に応じて、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される、H、OH、O−アルキル、CN、C(=O)NH2、C(=O)NH(アルキル)、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)アルキルまたはアルキルであり;
R19は、必要に応じて、ハロゲン、NO2、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される、Hまたはアルキルであり;および
R20およびR21は、独立して、必要に応じて、ハロゲン、CN、OH、O−アルキル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2およびアリールから独立して選択される1個以上の基で置換されるH、C(=O)アルキルまたはアルキルであり、あるいは
R20およびR21は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成し、あるいは
R18およびR20は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環を形成し、あるいは
R17およびR20は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜6員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成する。)
で表される化合物、およびその代謝産物、溶媒和物、互変異性体および塩。 - R4は、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し;
D1は、N、NR6、O、CR5、CR5R5aまたはC(=O)であり;
D2は、CR5、CR5R5a、N、NR6、O、SまたはC(=O)であり、ここで、D1およびD2の1個だけがC(=O)であり;
D3は、S、O、N、NR6、CR5またはCR5R5aであり;
D4およびD5は、独立して、N、NR6、SまたはOであり;
Eは、O、SまたはNR6であり;
Y1およびY2は、CH2、C=OまたはSO2であり;
Y3は、CH2またはNR6であり;
X1は、OまたはSであり;
X2は、C=OまたはSO2であり;
―――で表される結合が存在しない場合、X3およびX4は、独立して、CH2またはCMe2であり、―――で表される結合が存在する場合、X3およびX4は、独立して、CHまたはCMeであり;
X5は、S、O、NR6、SO、SO2またはCR5CR5aであり;
Z1、Z2およびZ3は、独立して、NまたはCR5であり、ここで、Z1、Z2およびZ3の1個または2個はNであり、Z4およびZ5の1個はN、他はCR5であり;
Aは、N、O、SまたはSO2から独立して選択される、1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜8炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、1個以上のR7基で独立して置換され;
Gは、N、S、O、SOおよびSO2から独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5員複素環であり、ここで、Gは、必要に応じて、1個以上のR7基で独立して置換され;
Kは、ベンゼン環またはN、S、O、SOおよびSO2から独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な5〜6員複素環であり、ここで、Kは、必要に応じて、1個以上のR7基で置換され;
R5およびR5aは、それぞれ、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11(OR12)、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10(C=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R6aは、Hまたはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ(ただし、窒素、酸素または不飽和炭素上にはない)、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10OR11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10−NR10C(=O)NR11R12、C(=NH)NH(CN)、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、NR10C(=O)NR1OR12、−NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
Rcは、HまたはMeであり;および
nは0、1または2である。)
から選択される、請求項1記載の化合物。 - R4は、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し;
D1は、N、NR6、CR5、CR5R5aまたはC(=O)であり;
D2は、CR5、CR5R5a、NまたはNR6であり;
D3は、S、O、N、NR6またはCR5R5aであり;
Eは、O、SまたはNR6であり;
Aは、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の5〜8炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、−OR10、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R5およびR5aは、それぞれ、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10R11、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR13、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、−OR10、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ(ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換され;および
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−OR10、NR10R11、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR10SO2R13、−SO2NR10R11、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−OC(=O)R10、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10R11、−SR10、−S(O)R13、−SO2R13、−SO2NHC(=O)R10、−NR10C(=O)NR11R12、−NR10C(NCN)NR11R12、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換される。)
から選択される、請求項2記載の化合物。 - R5およびR5aは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アリールまたはNR10R11であり、ここで、該アルキルおよびアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよび−C(=O)OR10から独立して選択される1個以上の基で置換される、請求項4または5記載の化合物。
- R1は、必要に応じて、OR10、NR10R11、−NR10C(=O)(CH2)0−2R11、NR10SO2R13、ヘテロシクリル、−OP(=O)(OR10)2、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチドで置換されるアルキル、あるいはR1はヘテロシクリルである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、(CH2)2−OH、(CH2)3−OH、(CH2)−NH2、(CH2)2−NH2、(CH2)3−NH2、(CH2)3−NHCH(CH3)2、(CH2)2−NHMe、(CH2)2−NMe2、(CH2)3−NMe2、(CH2)3−NHMe、(CH2)3NHC(=O)Me、(CH2)3NHC(=O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(=O)CH2CH2NMe2、(CH2)3NHSO2Me、(CH2)3−(ピロリジン−1−イル)、(CH2)3−(ピペリジン−1−イル)、(CH2)3−(4−メチルピペリジン−1−イル)、(CH2)3−(モルホリン−4−イル)、(CH2)2−(ピロリジン−2−イル)、(CH2)3NH(C=O)CH(Me)NH(C=O)CH(Me)NH2、(CH2)3−OPO3H2、CH2−O−CH2OMeまたはピペリジン−4−イルである、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、(CH2)3−NH2である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、Z−NR17−C(=NR18)R19、Z−NR17−C(=NR18)NR20R21、Z−C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17C(=NR18)NR20R21、Z−O−NR17−C(=NR18)R20、Z−NR22−NR23−C(=NR18)R19またはZ−NR22−NR23−C(=NR18)NR20R21である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar1は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、−OR10または−NR10R11から独立して選択される1個以上の基で置換されるフェニルであり、またはAr1は、チオフェニルまたはピリジルから選択されるヘテロアリールであり、ここで該ピリジルは、必要に応じて、1個以上のハロゲンで独立して置換される、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar1は、フェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−クロロ−5−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−クロロフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−5−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−クロロピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−2−イル、4−フルオロピリジン−3−イルまたは3,6−ジフルオロピリジン−2−イルである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar1は、2,4−ジフルオロフェニルである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar2は、必要に応じて、ハロゲン、OR10、NR10R11、CN、NO2、−OP(=O)(OR10)2、C(=O)OR10から独立して選択される1個以上の基で置換されるフェニルであり、またはAr2は、ピリジル、必要に応じてアルキルで置換されるチオフェニル、イミダゾリル、および必要に応じてNR10R11で置換されるピラゾリルから選択されるヘテロアリールである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar2は、フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4−t−ブチルフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−ニトロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−(OPO3H2)−フェニル、3−アミノフェニル、3−カルボキシフェニル、3−シアノフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、5−メチルチオフェン−2−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、2−(1H−イミダゾール−2−イル)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)または3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イルである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar2はフェニルである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- WはSである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−3−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
5−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−3,4−ジヒドロピロール−2−オン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
エチル−5−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート;
5−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−N−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
2−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−3−(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;
2−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−2−フェニル−l,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール;
3−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェノール;
3−(3−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン;および
これらの塩
からなる群から選択される、請求項1または3記載の化合物。 - 請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 細胞の増殖を抑制する方法であって、該細胞を、有効量の請求項1〜49のいずれか1項に記載される化合物に接触させることを含む方法。
- 前記細胞が、癌細胞である、請求項51記載の方法。
- 異常細胞成長状態を治療するキットであって、
a)請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第1医薬組成物と、
b)使用に関する指示書と
を含むキット。 - ヒトまたは動物における真菌類または他の真核細胞感染を治療または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該感染を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
- ヒトまたは動物における異常細胞成長状態を治療する方法であって、該ヒトまたは動物に、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該異常細胞成長状態を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
- 異常細胞成長を抑制する方法であって、該異常細胞に、有効量の請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- キネシンを抑制する方法であって、該キネシンに、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む方法。
- ヒトまたは動物における微小管介在状態を治療する方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該微小管介在状態を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
- 有糸分裂紡錐体形成を抑制する方法であって、温血動物に、有効量の請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 治療用の、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳類の異常細胞成長状態の治療用の医薬の製造における、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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