BRPI0610193A2 - inibidores da cinesina mitótica e métodos para o seu uso - Google Patents

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Eli M Wallace
Qian Zhao
Shelley Allen
Ellen Laird
Joseph P Lyssikatos
John E Robinson
Christopher P Corrette
Robert Kirk Delisle
Walter Charles Voegtli
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Array Biopharma Inc
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Abstract

Esta invenção refere-se aos inibidores de cinesinas mitóticas, particularmente KSP, e a métodos para a produção destes inibidores. A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os inibidores da invenção e métodos de utilização dos inibidores e composições farmacêuticas no tratamento e na prevenção de vários distúrbios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDA CINESINA MITÓTICA E MÉTODOS PARA O SEU USO".
REFERÊNCIA CRUZADA COM OS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório U.S. ns.de série 60/676.890, depositado em 02 de maio de 2005, que é aqui incorpo-rado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a novos inibidores de cinesinas mitóti-cas, em particular a cinesina mitótica KSP, e composições farmacêuticascontendo os inibidores. Os compostos desta invenção são úteis para o tra-tamento de doenças proliferativas celulares, por exemplo, câncer, hiperpla-sias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, infecções fúngicas einflamações. Esta invenção também fornece métodos para a preparaçãodestes inibidores.
Descrição do estado da técnica.
Entre os agentes terapêuticos usados para tratar câncer são ostaxanos e alcalóides da pervinca, que atuam nos microtúbulos. Os microtú-bulos são os elementos estruturais primários do fuso mitótico, que é respon-sável pela distribuição de cópias duplicadas do genoma a cada uma das du-as células filhas que resultam da divisão celular. É suposto que o rompimen-to do fuso mitótico por estes farmacos resulte na inibição da divisão da célu-la cancerosa e indução da morte da célula cancerosa. No entanto, os micro-túbulos formam outros tipos de estruturas celulares, incluindo trilhas para otransporte intracelular nos processos nervosos. Pela razão dos farmacos taiscomo taxanos e alcalóides da pervinca não especificamente direcionarem osfusos mitóticos, eles possuem efeitos colaterais que limitam sua utilidade.
Melhoras na especificidade dos agentes usados para tratar cân-cer são de considerável interesse, em parte por causa dos benefícios tera-pêuticos melhorados que devem ser realizados se os efeitos colaterais as-sociados com a administração destes agentes puderem ser reduzidos. Tra-dicionalmente, melhoras dramáticas no tratamento de câncer têm sido asso-ciadas com a identificação dos agentes terapêuticos que atuam através denovos mecanismos. Exemplos incluem não apenas os taxanos, mas tambéma classe de camptotecina de inibidores da tipoisomerase I. A partir de ambasdestas perspectivas, as cinesinas mitóticas são alvos atrativos para novosagentes anti-canceres.
As cinesinas mitóticas são enzimas essenciais para a montageme função do fuso mitótico, mas não são geralmente partes de outras estrutu-ras de microtúbulo tais como processos nervosos. As cinesinas mitóticasdesempenham papéis essenciais durante todas as fases de mitose. Estasenzimas são "motores moleculares" que transformam a energia liberada porhidrólise da ATP em força mecânica que impulsiona o movimento direcionaldas cargas celulares ao longo dos microtúbulos. O domínio catalítico sufici-ente para esta tarefa é uma estrutura compacta de aproximadamente 340aminoácidos. Durante a mitose, as cinesinas organizam os microtúbulos naestrutura bipolar que é o fuso mitótico. As cinesinas mediam o movimentodos cromossomas ao longo dos microtúbulos do fuso, assim como as mu-danças estruturais no fuso mitótico associads com as fases específicas damitose. Perturbação experimental da função da cinesina mitótica causa mal-formação ou disfunção do fuso mitótico, freqüentemente resultando na sus-pensão do ciclo celular e morte celular.
Entre as conesinas mitóticas identificadas está a proteína de fu-so de cinesina (KSP). A KSP pertence a uma subfamília de cinesina evolu-cionariamente conservada de motores de microtúbulo direcionados para aextremidade adicionais que se encontram nos homotetrâmeros bipolaresconsistindo de homodímeros antiparalelos. Durante a mitose, a KSP se as-socia com os microtúbulos do fuso mitótico. A microinjeção de anticorposdirecionada contra a KSP em células humanas impede a separação de pólodo fuso durante a prometáfase, que dá origem aos fusos monopolares ecausa a suspensão e indução mitótica da morte celular programada. A KSPe cinesinas relacionadas em outros organismos não humanos enfeixam osmicrotúbulos antiparalelos e os fazem deslizar um com o outro, assim for-çando os pólos do fuso à parte.A KSP humana ou HsEg5 foi descrita (Blangy, et al, Cell,83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996);Galtio, et al., J. Cell Biol, 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem.,272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82(1998); Whitehead and Rattner, J Cell Sei., 111:2551-61 (1998); Kaiser, etal., JBC 274:18925-31 (1999); GenBank accession numbers: X85137,NM004523 and U37426), e um fragmento do gene KP (TRIP5) foi descrito(Lee, et al., Mol. Endocrinol, 9:243-54 (1995); GenBank accession numberL40372). Homólogos Xenopus KSP (Eg5), assim como Drosophilia K-LP61F/KRP 130 foram relatados.
Os inibidores de molécula pequena de KSP foram recentementedescritos na WO 03/079.973 e WO 2005/035512.
As cinesinas mitóticas são portanto alvos atrativos para a des-coberta e desenvolvimento de novos quimioterapêuticos mitóticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece novos compostos que inibem as cinesinasmitóticas, em particular a cinesina mitótica KSP. Os compostos desta inven-ção possuem utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podemser tratadas mediante a inibição da montagem e função das estruturas demicrotúbulo, incluindo o fuso mitótico.
Em geral, a invenção refere-se aos inibidores de cinesina daFórmula geral I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
e metabólitos, solvatos, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis epromedicamentos destes, em que W, Ar1, Ar2, R1 e R4 são como definidosabaixo.
Em um outro aspecto o presente invenção fornece métodos demodulação da formação do fuso mitótico, que compreende a administração aum animal de sangue quente de um quantidade eficaz de um composto deFórmula I, ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou promedica-mento farmaceuricamente aceitável deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode tratamento de condições anormais do crescimento celular em um ser hu-mano ou animal, que compreende a administração a um animal de sanguequente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sol-vato, sal farmaceuticamente aceitável ou promedicamento farmaceuricamen-te aceitável deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode inibir o crescimento celular anormal, que compreende a administração aditas células anormais de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmu-la I, ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou promedicamentofarmaceuricamente aceitável deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um métodode fornecer um efeito inibidor da cinesina mitótica em um ser humano ouanimal, que compreende a administração em dito ser humano ou animal deuma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um solvato, salfarmaceuticamente aceitável ou promedicamento farmaceuricamente aceitá-vel deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece métodos detratamento ou prevenção de uma condição mediada por microtúbulo em umser humano ou animal, que compreende a administração a um ser humanoou animal com sua necessidade de um composto de Fórmula I ou um solva-to, sal farmaceuticamente aceitável ou promedicamento farmaceuricamenteaceitável deste, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir dita condi-ção mediada por microtúbulo. As condições mediadas por microtúbulo quepodem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos desta inven-ção incluem, mas não são limitados a elas, doenças proliferativas celulares,por exemplo, câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbiosimunes, doença infecciosa, infecções fúngicas ou outras eucariotas, e doen-ça inflamatória.
Os compostos da presente invenção podem ser usados vantajo-samente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos.
A invenção também se refere às composições farmacêuticascompreendendo um composto de Fórmula I ou um solvato, promedicamentofarmaceuricamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável deste, iso-ladamente ou em combinação com um segundo agente terapêutico.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula I parauso em terapia.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto deFórmula I para a preparação de um medicamento para uso como um inibidordecinesina.
Esta invenção ainda fornece kits compreendendo compostos de
Fórmula I.
As vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção serãoapresentados em parte na descrição que se segue, e em parte se tornarãoevidentes para aqueles versados na técnica após exame do relatório descri-tivo que segue ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. As vanta-gens da invenção podem ser realizadas e obtidas por meio dos auxílios,combinações, composições, e métodos particularmente mostrados nas rei-vindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos de Fórmula I são úteis para a inibição de cinesi-nas mitóticas e eventos mediados por microtubulo tais como produção defuso mitótico. Tais compostos possuem utilidade para o tratamento ou inibi-ção de uma condição mediada por microtúbulos em um ser humano ou animal.
Em general, a invenção se relaciona com os compostos da Fór-mula geral I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
e metabólitos, solvatos, tautômeros, sais e sais farmaceuticamente aceita-veis e promedicamentos destes, em que:
WéS(0)m;
m é 0, 1 ou 2;
R1 é H, alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila ou alquinila,em que ditas alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila e alquinila são op-cionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13,-C(=0)R10, -OC(=0)R1°, -C(=0)OR1°, -C(=O)NR10R11, -NR10C(O)OR13,-NR10C(=O)CH2)0-2R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(0)R10,-NR10C(O)NR11R12, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, - OP(=O)(OR10)2, um resíduo de aminoácido,um dipeptídeo, um tripeptídeo, ou -NR10CR22R23NR11R12, com a condição deque dita alquila não termina com um grupo de -C(0)OR1°,
ou R1 é Z-NR17-C(=NR18)R19, Z-NR17-C(=NR18)NR20R21,Z-C(=NR18)NR20R21, Z-O-NR17C(=NR18)NR20R21, Z-0-NR17-C(=NR18)R20,
Z-NR22-NR23- C(=NR18)R19, ou Z-NR22-NR23-C(=NR18)NR20R21, em que Z éalquileno opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
Ar1 e Ar2 são independentemente fenila ou um anel de heteroari-la de 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente sele-cionados de N, O e S, em que dita heteroarila é um radical de carbono e di-tas fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gru-pos independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro, trifluorome-tila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13,-SO2NR10R11, -C(=0)R1°, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13,-NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12,-NR10C(H)NR11R12, -NR10C(R13)NR11R12, -OP(=O)(OR10)2) alquila, cicloalqui-la, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, hetero-ciclila e heterociclilalquila;
R4 é um anel heterocíclico de 5 membros parcialmente insatura-do ou completamente insaturado que compreende de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados de N, O ou S,ou R4 é um anel heterocíclico de 6 membros parcialmente insa-turado ou completamente insaturado que compreende de 1 a 4 heteroáto-mos independentemente selecionados de N, O ou S,
ou R4 é um anel bicíclico heterocíclico de 7 a 12 membros parci-almente insaturado ou completamente insaturado que compreende dois oumais heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S,
em que R4 é ligado ao nitrogênio do anel de Fórmula I atravésde uma ligação de carbono insaturada e R4 é opcionalmente substituído comum ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (contanto quenão esteja em um nitrogênio, oxigênio ou um carbono insaturado), halogê-neo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11(OR12),-NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -NR10C(H)NR11R12,
-NR10C(R13)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquiia, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterocicli-lalquila, -OP(O)(0R10)2, um resíduo de aminoácido, um dipeptídeo e um tri-peptídeo, em que ditas alquila, cicloalquiia, alquenila, alquinila, arila, hetero-arila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecio-nados de oxo (com a condição de que não esteja em ditas partes arila ouheteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(=0)OR1°, -OC(=0)R10, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11R12,-NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquiia, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
R10, R11 e R12 independentemente são selecionados de hidrogê-nio, alquila, trifluorometila, alquenila, alquinila, cicloalquiia, arila, heteroarila,heterociclil e arilalquila, em que ditas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquiia,arila, heteroarila, heterociclila e arilalquila são opcionalmente substituídascom um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com acondição de que não esteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogê-neo, ciano, nitro, OR14, -NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorome-tóxi, azido, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,heterociclila, e heterociclilalquila;
R13 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicli-la ou arilalquila, em que ditas alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um a três gru-pos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que nãoesteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, OR14,- NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, e hetero-ciclilalquila,
ou qualquer dois de R10, R11, R12 e R13 juntamente com os áto-mos a qual eles estão ligados formam um anel de heteroarila ou heterocícli-co de 4 a 10 membros, em que ditos anéis de heteroarila e heterocíclicossão opcionalmente substituídos com um a três grupos independentementeselecionados de oxo (com a condição de que não esteja em dito anel de he-teroarila), halogêneo, ciano, nitro, OR14, -NR14R15, trifluorometila, difluorome-tóxi, trifluorometóxi, azido, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
R14 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila inferior, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclilae arilalquila,
ou R14 e R15 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam uma heterociclila de 5 a 6 membros saturada, parcialmente in-saturada ou completamente insaturada;
R17, R22 e R23 são independentemente H ou alquila;
R18 é H, OH, O-alquila, CN, C(=0)NH2, C(=0)NH(alquil),C(=0)N(alquil)2, C(=0)alquila, ou alquila opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo, CN, OH, 0-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e arila;R19 é H ou alquila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogêneo, NO2, halogêneo,CN, OH, O-alquila, NH2( NH-alquila, N(alquil)2 e arila; e
R20 e R21 são independentemente H, C(=0)alquila, ou alquilaopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogêneo, CN, OH, O-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 earila,
ou R20 e R21 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado de5 a 6 membros,
ou R18 e R20 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou completamen-te insaturado de 5 a 6 membros,
ou R17 e R20 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado de5 a 6 membros.
Em uma outra forma de realização é fornecido um composto deFórmula I
<formula>formula see original document page 10</formula>
e metabólitos, solvatos, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis epromedicamentos destes, em que:
WéS(0)m;m é 0, 1 ou 2;
R1 é H, alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila ou alquinila,em que ditas alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila e alquinila são op-cionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, tri-fluorometóxi, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -C(0)R10, -OC(=0)R1°, -C(=)OR10, -C(=O)NR10R11, -NR10C(O)OR13, -NR10C(O)R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, -OP(=O)(OR10)2, um resíduo de aminoácido, um dipeptídeo e umtripeptídeo, com a condição de que dita alquila não termina com um grupo de -C(=0)OR1°;
Ar1 e Ar2 são independentemente fenila ou um anel de heteroari-la de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente se-lecionados de N, O ou S, em que dita heteroarila é um radical de carbono eem que ditas fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados de halogeneo, ciano, nitro,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR10, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR!°C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terociclila e heterociclilalquila;
<formula>formula see original document page 11</formula>
" ou
em que uma linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;
D1 é N, NR6, CR5, CR5R5a, ou C(O);
D2 é CR5, CR5R5a, N ou NR6;
D3 é S, O, N, NR6 ou CR5R5a;
E é O, S ou NR6;
A é um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 8 saturado,parcialmente insaturado, ou completamente insaturado tendo de 1 a 3 hete-roátomos independentemente selecionados de N, O ou S, em que ditos a-néis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com umou mais grupos independentemente selecionados de halogeneo, ciano, nitro,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, oxo, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R1\ -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10 -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terociclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e hetero-ciclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de oxo (com a condição de que não esteja emditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10,NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR10, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10,-NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
cada R5 e R5a é independentemente selecionado de H, halogê-neo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição deque não esteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano,nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi,azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R1°, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R10, -NR10C(=O)OR11-NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila;
R6 é H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarilaou heterociclila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro,hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,-NR10SO2R13, -SO2NR10R1\ -C(=0)R10, -C(=0)OR10, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila;
R10, R11 e R12 independentemente são selecionados de hidrogê-nio, alquila, trifluorometila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila e arilalquila, em que ditas alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui-la, arila, heteroarila, heterociclila e arilalquila são opcionalmente substituídascom um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com acondição de que não esteja em ditas partes de arila), halogêneo, ciano, nitro,OR14, -NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e hete-rociclilalquila;
R13 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em queditas alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila e arilalquilasão opcionalmente substituídas com um a três grupos independentementeselecionados de oxo (com a condição de que não esteja em ditas partes dearila), halogêneo, ciano, nitro, OR14, NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi, azido, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
ou qualquer dois de R10, R11, R12 e R13 juntamente com os áto-mos a qual eles estão ligados formam um anel de heteroarila ou heterocícli-co de 4 a 10 membros, em que ditos anéis de heteroarila e heterocíclicossão opcionalmente substituídos com um a três grupos independentementeselecionados de oxo (com a condição de que não esteja em dito anel de he-teroarila), halogêneo, ciano, nitro, OR14, NR14R15, trifluorometila, difluorome-tóxi, trifluorometóxi, azido, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila; e
R14 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila inferior, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclilae arilalquila.
Em certas formas de realização da Fórmula I, W é S.
De acordo com uma outra forma de realização, R1 é alquila ouheteroalquila, em que ditas alquila e heteroalquila são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de -OR10,-NR10R11, -OP(=O)(OR10)2, um resíduo de aminoácido, um dipeptídeo e umtripeptídeo. Em uma outra forma de realização, é fornecido um composto daFórmula I, em que R1 é alquila opcionalmente substituída comNR10C(=O)(CH2)0-2R11, NR10SO2R13, heterociclila, ou R1 é uma heterociclila.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R1 é (CH2)2-OH, (CH2)3-OH, (CH2)-NH2, (CH2)2-NH2,(CH2)3-NH2, (CH2)3-NHCH(CH3)2, (CH2)2-NHMe, (CH2)2-NMe2, (CH2)3-NMe2,(CH2)3-NHMe, (CH2)3NHC(=0)Me, (CH2)3NHC(=0)CH(CH3)2,
(CH2)3NHC(=0)CH2CH2NMe2, (CH2)3NHS02Me, (CH2)3-(pirrolidin-1 -H),(CH2)3-(piperidin-1 -il), (CH2)3-(4-metilpiperidin-1 -il), (CH2)3-(morfolin-4-il),(CH2)2-(pirrolidin-2-il), (CH2)3NH(C=0)CH(Me)NH(C=0)CH(Me) NH2, (CH2)3-OP03H2, CH2-0-CH2OMe ou piperidin-4-ila.
Nas formas de realização particulares, é fornecido um compostoda Fórmula I em que R1 é -(CH2)3NH2.
Em certas formas de realização, R1 é Z-NR17-C(=NR18)R19, Z-NR17-C(=NR18)NR20R21, Z-C(=NR18)NR20R21, Z-O-NR17C(=NR18)NR20R21, Z-0-NR17-C(=NR18)R20, Z-NR22-NR23-C(=NR18)R19, ou Z-NR22-NR23-C(=NR18)NR20R21.
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogêneo, alquila, -OR10 ou -NR10R11; ou Ar1 é uma heteroarila selecionada de tiofenila ou piridila, em quedita piridila é opcionalmente substituída independentemente com um ou maishalogêneos.As formas de realização exemplares de tais grupos de Ar1 inclu-em fenila, 2,4-difluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-dicloro-fenila, 2-cloro-5-fluorofenila, 2-fluoro-5-clorofenila, 2-cloro-5-metilfenila, 2-trifluorometil-5-fluorofenila, 2-fluoro-5-metoxifenila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, 5-clorotiofen-2-ila, 2-piridila, 3-piridila, 4-cloropiridin-3-ila, 3-cloropiridin-2-ila, 4-fluoropiridin-3-ila, ou 3,6-difluoropiridin-2-ila.
Nas formas de realização particulares, Ar1 é 2,4-difluorofenila.
De acordo com mais uma outra forma de realização, Ar2 é umgrupo de fenila opcionalmente substituído. Em certas formas de realização,Ar2 é substituída com um ou mais grupos de halogêneo. Em uma forma derealização particular, Ar2 é 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, ou 3-fluoro-fenila. Em outras formas de realização, Ar2 é fenila, 2-clorofenila, 4-clo-rofenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila ou 3,4-diclorofenila.
Em outras formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que Ar2 é fenila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de OR10, NR10R11, CN, N02, -OP(=O)(OR10)2, C(=O)OR10( ou Ar2 é uma heteroarila selecionada de piridila,tiofenila opcionalmente substituída com alquila, imidazolila e pirazolil opcio-nalmente substituídas com NR10R11. Por exemplo, em certas formas de rea-lização, Ar2 é 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-t-butilfenila, 3-nitrofenila, 3-hidro-xifenila, 3-(OP03H2)-fenila, 3-aminofenila, 3-carboxifenila, 3-cianofenila, 2-piridila, 3-piridila, 5-metiltiofen-2-ila, 2-metiltiazol-4-ila, 2-(1H-imidazol-2-il), 2-(1H-imidazol-4-il) ou 3-amino-1H-pirazol-5-ila.
Nas formas de realização particulares, Ar2 é fenila.
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I, em que
R4 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 15</formula>uma linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;
D1 é N, NR6, O, CR5, CR5R5a, ou C(=0);
D2 é CR5, CR5R5a5 N, NR6, O, S ou C(=0), em que apenas umde D1 e D2 é C(=0);
D3 é S, O, N, NR6, CR5 ou CR5R5a;
D4 e D5 são independentemente N, NR6, S ou O;
E é O, S ou NR6;
Y1 e Y2 são CH2, C=0 ou S02;
Y3 é CH2 ou NR6;
X1 é O ou S;
X2 é C=0 ou S02;
X3 e X4 são independentemente CH2 ou CMe2 quando a ligaçãorepresentada por — está ausente ou X e X são independentemente CH ouCMe quando a ligação representada por — está presente;
X5 é S, O, NR6, SO, S02, ou CR5CR5a
Z1, Z2, e Z3 são independentemente N ou CR5, em que 1 ou 2 de Z\Z2eZ3éN;
um de Z4 e Z5 é N e o outro é CR5;A é um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 8 saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo de 1 a 3 hete-roátomos do anel independentemente selecionados de N, O, S ou SO2, emque ditos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituí-dos independentemente com um ou mais grupos de R7;
G é um anel heterocíclico de 5 membros saturado, ou parcial-mente insaturado, ou completamente insaturado tendo de 1 a 3 heteroáto-mos do anel independentemente selecionados de N S, O, SO e SO2, em queG é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais gruposdeR7;
K é um anel de benzeno ou um anel heterocíclico de 5 a 6 mem-bros saturado ou parcialmente insaturado tendo de 1 a 3 heteroátomos doanel independentemente selecionados de N S, O, SO e SO2, em que K éopcionalmente substituído com um ou mais grupos de R7;
cada um de R5 e R5a é independentemente selecionado de H,halogêneo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -SONHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11(OR12), -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila,heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, emque ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo(com a condição de que não esteja em ditas partes de arila ou heteroarila),halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°,-OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13,-S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, al-quila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila,e heterociclilalquila;
R6 é H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarilaou heterociclila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro,hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,-NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila;
R6a é independentemente H ou alquila;
R7 é halogêneo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, triflu-orometóxi, azido, oxo (contanto que não esteja em um nitrogênio, oxigênioou carbono insaturado), -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R10, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10OR1\ -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10 -NR10C(=O)NR11R12, C(=NH)NH(CN), -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalqui-la, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, hetero-ciclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alqui-nila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterocicli-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de oxo (com a condição de que não esteja em ditaspartes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10,NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, NR10C(=O)NR1OR12, -NR10C(NCN)NR11R12, OP03H,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicli-la e heterociclilalquila;
Rc é H ou Me; e
n é O, 1 ou 2.
As formas de realização exemplares de R4 incluem, mas nãosão limitados a eles, 2-tiazolila, sistemas de anel de tiazolila fundida, 2-oxazolila, sistemas de anel de oxazolila fundida, 2-imidazolila, oxadiazolila,tiadiazolila, 4,5(H)-tiazolila, 4-triazolila, 4,5(H)-oxazolila, sistemas de anel de4,5(H)-tiazolila fundida ring, diidropirrol-2-on-ila, e formas substituídas des-tes, e apresentados como:
em que o asterisco indica o ponto de ligação, "A" é como definido acima, ecada um de R5 e R5a é independente cada um de outro R5 e R5a.
As formas de realização mais específicas de R4 incluem<formula>formula see original document page 20</formula>
Outras formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R é selecionado de
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R5, R5a e R6 são como definidos para a Fórmula I. Em certas formasde realização, R5 e R53 são independentemente H, halogêneo, alquila, arila,ou NR10R11, em que ditas alquila e arila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo e -C(=0)OR10.
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 21</formula>
e A é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado tendo umnitrogênio de anel, em que de 1 a 2 átomos de carbono de dito anel hetero-cíclico são opcionalmente substituídos com um grupo independentementeselecionado de halogêneo ou alquila opcionalmente substituída com um oumais halogêneo, e o nitrogênio de dito anel heterocíclico é opcionalmentesubstituído com C(=O)NR10R11, C(=O)N(R10)OR11, C(=NH)CH-CN, ou alquilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de OR10, OP03H2, NR10R11 e heterociclila.
As formas de realização exemplares incluem compostos da
Fórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
e A é um anel heterocíclico de 5 membros saturado ou parcialmente insatu-rado, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados de halogêneo, alquila, S02Me, e oxo.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
e A é um anel de benzeno, em que o anel de benzeno é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados dehalogêneo, CN, N02, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)NR11R12, heteroarila opcio-nalmente substituída com alquila, e alquila opcionalmente substituída comOR10, NR10R11 ou NR10(=O)N(R11)OR12.
Exemplos de substituintes de halogêneo incluem F e Cl. Exem-plos de substituintes de C(=O)NR10R11 incluem C(=0)NH2, C(=0)NHCH3) eC(=0)N(CH3)2. Exemplos de substituintes de NR10C(O)NR11R12 incluemNHC(=0)NH2> NHC(=0)NHCH3, e NHC(=0)N(CH3)2. Exemplos de substitu-intes de heteroarila opcionalmente substituídos com alquila incluem 1,2,4-triazol-1-ila e 3-metil-1,2,4-triazol-1-ila. Exemplos de substituintes de alquilaopcionalmente substituídos com OR10, NR10R11 ou NR10C(=O)N(R11)OR12incluem CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3) CH2OCH2CH3,CH2CH2OCH2CH3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2,CH2CH2NHCH3, CH2CH2N(CH3), CH2NHC(=0)NHOH, e CH2NHC(=0)NHOCH3.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
Em certas formas de realização, é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Por exemplo, em certas formas de realização é fornecido umcomposto de Fórmula I em que R4 é<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R6 e R6a são independentemente selecionados de H e alquila. Emcertas formas de realização, dita alquila é selecionada de metila, etila, propi-la, isopropila, butila, e outros mais.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que A é um anel heterocíclico de 5 membros parcialmente insatuado oucompletamente insaturado, em que dito anel heterocíclico é opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais grupos de alquila, tais co-mo, mas não limitado a eles, metila, etila, propila, isopropila, butila, e outros mais.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 26</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é<formula>formula see original document page 27</formula>
em que K é opcionalmente substituído independentemente com um ou maisgrupos de alquila, tais como, mas não limitado a eles, metila, etila, propila,isopropila, butila, e outros mais.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R6 é alquila. Exemplos de grupos de alquila incluem, mas não sãolimitados a eles, metila, etila, propila, isopropila, butila, e outros mais.
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
grupos de alquila, tais como, mas não limitado a eles, metila, etila, propila,isopropila, butila, e outros mais.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
em que G é opcionalmente substituído independentemente com um ou maisEm certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que n é 0 ou 1, e cada R5 é independentemente NO2, C(=O)NR10R11,NR10C(=O)N(R11)OR12, halogêneo, CN, ou alquila opcionalmente substituídacom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo,OR10 e NR10R11. Exemplos de substituintes de C(=O)NR10R11 incluemC(=0)NH2) C(=0)NHCH3> e C(=0)N(CH3)2. Exemplos de substituintes dehalogêneo incluem F e Cl. Exemplos de substituintes de alquila opcional-mente substituída com halogêneo, OR10, ou NR10R11 incluem CH2F, CHF2,CF3, CH2CH2F, CH2CHF2) CH2CF3, CH2CI, CH2Br, CH2OH, CH2CH2OH,CH2OCH3> CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2NH2,CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2> CH2CH2NHCH3l e CH2CH2N(CH3).
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é selecionados de
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que n é 0 ou 1, e cada R5 é independentemente N02) C(=O)NR10R11,NR10C(=O)N(R11)OR12, halogeneo, CN, ou alquila opcionalmente substituídacom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogeneo,OR10eNR10R11.
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 29</formula>Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em certas formas de realização é fornecido um composto daFórmula I em que R4 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
As formas de realização exemplares incluem compostos daFórmula I em que R4 é selecionado das estruturas:Certos compostos da Fórmula I podem existir como duas oumais formas tautoméricas. Um "tautômero" é um de dois ou mais isômerosestruturais que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de umaforma isomérica para outra, tais como as estruturas formadas pelo movimen-to de um hidrogênio de um sítio para outro dentro da mesma molécula. Ou-tras formas tautoméricas dos compostos podem se alternar, por exemplo,através da enolização/desenolização e outros mais. Conseqüentemente, apresente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas doscompostos da Fórmula I.
O termo "alquil" como aqui usado se refere a um radical de hi-drocaboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo de um a dezátomos de carbono, em que o radical de alquila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.Exemplos de grupos de alquila incluem, mas não são limitados a eles, meti-la, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila,heptila, octila e outros mais.
Exemplos adicionais de grupos de alquila incluem, mas não sãolimitados a eles, 2-butil (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil(t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil(-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-pentil(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais grupos de halogêneo inclui, mas não é limitada a eles, CH2F,CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CI, CH2Br, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais -C(=0)OR10 inclui, mas não é limitada a eles, CH2C02CH3,CH2C02CH2CH3) CH2CH2CO2CH3, CH2CH2CO2CH2CH3, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais OR10 inclui CH2OH5 CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C(OH)(CH3)2, CH2-0-CH2OMe, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais OP03H2 inclui CH2OP03H2, CH2CH2OP03H2,CH2CH2CH2OP03H2, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais NR10R11 inclui CH2NH2) CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2,CH2NHMe, CH2CH2NHMe, CHzChfeCHsNHMe, CH2NMe2, CHzChfeNIV^,CH2CH2CH2NMe2, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum resíduo de aminoácido inclui um grupo alquila tal como CH2) CH2CH2, ouCH2CH2CH2 substituído com qualquer um dos aminoácidos naturais, em queo aminoácido é da configuração D ou L Exemplos incluem, mas não sãolimitados a eles, (CH2)3NH(C=0)CH(Me)NH(C=0)CH(Me)NH2)(CH2)3NHCH(CH3)(C=0)NH2, e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum dipeptídeo inclui CH2-alanina-alanina, CH2CH2-alanina-alanina,CH2CH2CH2-alanina-alanina, e outros mais, em que cada resíduo de amino-ácido do peptídeo é da configuração D ou L.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum tripeptídeo inclui uma alquila tal como CH2, CH2CH2, ou CH2CH2CH2substituído com um tripeptídeo tal como, mas não limitado a eles, alanina-alanina-alanina, valina-alanina-valina, alanina-valina-valina, e outros mais,em que cada resíduo de aminoácido do peptídeo é da configuração D ou L.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comuma ou mais heterociclila inclui (CH2)3-(pirrolidin-1-il), (CH2)3-(piperidin-1-il),(CH2)3-(4-metilpiperidin-1 -il), (CH2)3-(morfolin-4-il), (CH2)4-(morfolin-4-il),(CH2)2-(pirrolidin-2-il), e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais NR10C(=O)N(R11)OR12 inclui CH2NHC(=0)N(OMe)Me e outrosmais.
Como aqui usado, um alquila opcionalmente substituída com umou mais NR10C(=O)(CH2)0-2R11 inclui (CH2)3NHC(=0)Me,(CH2)3NHC(=0)CH(ÇH3)2, (CH2)3NHC(=0)CH2CH2NMe2 e outros mais.
Como aqui usado, uma alquila opcionalmente substituída comum ou mais NR10SO2R13 inclui (CH2)3NHS02Me, (CH2)2NHS02Me e outrosmais.
O termo "alquileno" como aqui usado se refere a um radical dehidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomosde carbono, em que o radical de alquileno pode ser opcionalmente substituí-do independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Exem-plos de grupos de alquileno incluem, mas não são limitados a eles, metileno,etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e outros mais.
O termo "alquenila" se refere a um radical de hidrocarbonetomonovalente de cadeia linear ou ramificada tendo de dois a dez átomos decarbono e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, mas não é limitada a eles,etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e outros mais,em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído indepen-dentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicaistendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z".
O termo "alquenileno" se refere a um radical de hidrocarbonetodivalente linear ou ramificado de dois a doze carbono contendo pelo meosuma ligação dupla, em que o radical de alquenileno pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.Exemplos incluem, mas não são limitados a eles, etenileno, propenileno eoutros mais.
O termo "alquinila" se refere a um radical de hidrocarboneto mo-novalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendopelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não são limitados aeles, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e outros mais, em que o radical dealquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um oumais substituintes aqui descritos.O termo "alquinileno" se refere a um radical de hidrocarbonetodivalente linear ou ramificado de dois a doze carbonos contendo pelo menosuma ligação tripla, em que o radical de alquinileno pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.
O termos "carbociclo," "carbociclila," "cicloalquila," e "anel carbo-cíclico" são usados aqui de modo trocável e se referem a um radical de hi-drocarboneto monocalente cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendode três a dez átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas decicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclica e tricíclica), emque as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila satu-rada ou parcialmente insaturada fundida a um anel de cicloalquila ou hetero-cicloalquila ou um anel de arila ou heteroarila saturado ou parcialmente insa-turado. Exemplos de grupos de cicloalquila incluem, mas não são limitados aeles, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e outros mais.A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente emuma ou mais posições substituíveis com um ou mais substituintes aqui des-critos. Tais grupos de cicloalquila podem ser opcionalmente substituídoscom, por exemplo, alquila Ci-C6) alcóxi CrC6, halogêneo, hidróxi, ciano, ni-tro, amino, mono(Ci-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, alquenila C2-C6,alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, amino(CrC6)alquila,monoíCrCeJalquilaminoíCrCeJalquila ou di(CrCe)alquilamino(Ci-C6)alquila.Os carbociclos bicíclicos incluem aqueles tendo de 7 a 12 átomos de aneldispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], oucomo sistemas de ligação com ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, bici-clo[2.2.2]octano, e biciclo[3.2.2]nonano.
O termo "heteroalquila" se refere ao radical de hidrocabonetomonovalente de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbo-no, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com umheteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um ra-dical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode apa-recer no meio ou no final do radical). O radical de heteroalquila pode ser op-cionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintesaqui descritos. O termo "heteroalquila" abrange radicais de alcóxi e heteroal-cóxi. Por exemplo, heteroalquilas incluem metóxi (OCH3), etóxi (OCH2CH3) eoutros mais. Exemplos ainda incluem heteroalquilas substituídas com um oumais halogêneos. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles, fluoro-metóxi (OCH2F), difluorometóxi (OCHF2), trifluorometóxi (OCF3), e outrosmais. Conseqüentemente, um substituinte de OR10 como aqui definido podeincluir, mas não é limitada a eles, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, (OCHF2), e(OCF3).
O termo "heteroalquileno" se refere a um radical de hidrocarbo-neto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbo-no, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com umheteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um ra-dical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode apa-recer no meio ou no final do radical), tal como -(CH2)yO- onde y é de 1 a 12.
Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo," "heterciclila" e "anelheterocíclico" são usados aqui de modo trocável e se referem a um radicalcarbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos do anel,em que pelo menos um dos átomos de carbono no anel é substituído comum heteroátomo selecionado de N, O, ou S, em que um ou mais átomos doanel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um oumais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbo-no ou radical de heteroátomo. Os termos ainda incluem sistemas de anelfundidos que incluem um heterociclo fundido a um anel de cicloalquila ouheterocicloalquila ou um anel de arila ou heteroarila saturado ou parcialmen-te insaturado. Exemplos de anéis de heterocicloalquila incluem, mas não sãolimitados a eles, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila,tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tio-morfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tie-tanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepi-nita, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila,4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidro-piranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila,3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2] he-xanila, 3H-indolil quinolizinila e uréias de N-piridila. Componentes espiro sãotambém incluídos dentro do escopo desta definição. Os grupos precedentes,como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou liga-dos a N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol podeser pirrol-1-ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupoderivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-3-ila(ligado a C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos decarbono do anel são substituídos com componentes oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclos aqui são não substituídos ou, quandoespecificado, substituídos em um ou mais posições substituíveis com um oumais substituintes aqui descritos. Por exemplo, tais grupos heterociclos po-dem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquila C1-C6, alcóxiCi-C6, halogêneo, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC6)alquilamino,di(Ci-C6)alquilamino, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6) haloalquila CrC6, ha-loalcóxi Ci-C6, amino(CrC6)alquila, mono(Ci-C6)alquilamino(CrC6)alquila oudi(C1-C6)alquilamino(CrC6)alquila.
O termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático mo-novalente tendo um anel único (por exemplo, fenila), múltiplos anéis (porexemplo, bifenila), ou múltiplos anéis condensados em que pelo menos um éaromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila, etc), que são opcio-nalmente mono-, di-, ou trissubstituídos independentemente com substituin-tes tais como halogêneo, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila,heteroarila, e hidróxi. O termo "arila" inclui radicais bicíclicos compreendendoum anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ouanel carbocíclico ou heterocíclico aromático.
O termo "heteroarila" se refere a um radical carbocílico aromáti-co monovalente de 5, 6, ou 7 membros em que pelo menos um dos átomosde carbono no anel é substituído com um heteroátomo selecionado de N, O,ou S, e inclui sistemas de anel fundidos (pelo menos um dos quais é aromá-tico) de 5 a 10 átomos. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas nãosão limitados a eles, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila,pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila,cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila,pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila,benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Os componentes espiro são tambémincluídos dentro do escopo desta definição. Os grupos heteroarilas são op-cionalmente substituídos comum ou mais substituintes aqui descritos.
Por meio de exemplo e não de limitação, heterociclos e heteroa-rilas ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridi-na, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pi-rimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de um pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de umfurano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2,4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol,pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 deuma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3,4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos ligadosa carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piri-dazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimi-dinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila ou 5-tiazolila.
Por meio de exemplo e não de limitação, heterociclos e heteroa-rilas ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidi-na, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pipe-ridina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ouisoindolina, posição 4 de um morfolino, e posição 9 de um carbazol, ou p-carbolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados a nitrogênio inclu-em 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila e 1-piperi-dinila.
O termo "halogêneo" representa flúor, bromo, cloro e iodo.
O termo "arilalquila" significa um componente de alquila (comodefinido acima) substituído com um ou mais componentes de arila (tambémcomo definidos acima). Os radicais de arilalquila mais preferidos são aril-Ci-3-alquilas. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles, benzila, feniletilae outros mais.
O termo "heteroarilalquila" significa um componente de alquila(como definido acima) substituído com um componente de heteroarila (tam-bém como definido acima). Os radicais de heteroarilalquila mais preferidossão heteroaril-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem, mas nãosão limitados a eles, oxazolilmetila, piridiletila e outros mais.
O termo "heterociclilalquila" significa um componente de alquila(como definido acima) substituído com um componente de heterociclila(também definido acima). Os radicais de heterociclilalquila mais preferidossão heterociclil-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Um exemplo inclui, masnão é limitado a ele, tetraidropiranilmetila.
O termo "cicloalquilalquila" significa um componente de alquila(como definido acima) substituído com um componente de cicloalquila (tam-bém definido acima). Os radicais de cicloalquilalquila mais preferidos sãocicloalquil-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilme-tila.
O termo "Me" significa metila, "Et" significa etila, "Bu" significabutila e "Ac" significa acetila.
Em geral, os vários componentes ou grupos funcionais doscompostos de Fórmula I podem ser opcionalmente substituídos por um oumais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para os propósitosdesta invenção incluem, mas não são limitados a eles, oxo, halogeneo, ciano,nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, OR14, -NR14S02R15,-S02NR14R15, -C(0)R14, -C(0)OR14, -OC(0)R14, -NR14C(0)OR15, - NR14C(0)R15,-C(0)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(0)NR14R15, -NR14C(NCN)NR14R15, arila,heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, on-de R14 e R15 são como aqui definidos.
Deve ficar entendido que nos exemplos onde dois ou mais radi-cais são usados em sucessão para definir um substituinte ligadoa uma estru-tura, o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o últimoradical denominado é considerado de estar ligado à estrutura em questão.Assim, por exemplo, um radical de arilalquila é ligado à estrutura em questãopelo grupo de alquila.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen-tros assimétricos; tais compostos podem portanto ser produzidos como (R)-ou (S)-estereoisômeros individuais como como suas misturas. A não ser quede outra maneira indicado, a descrição ou denominação de um compostoparticular ho relatório descritivo e reivindicações é destinada a incluir ambosos enantiômeros individuais, suas misturas de diastereômeros, racêmicas oude outra maneira. Conseqüentemente, esta invenção inclui todos tais isôme-ros, incluindo misturas diastereoméricas e enatiômeros puros da Fórmula I.As misturas disatereoméricas podem ser separadas em seus diastereôme-ros individuais na base de suas diferenças físicas químicas por métodos co-nhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografiaou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados mediantea conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pelareação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álco-ol), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrolização)dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes.Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação dos es-tereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver debate em Chapter 4 of"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons,New York, 1992).
Além dos compostos da Fórmula I, a invenção da mesma formainclui solvatos, promedicamentos farmaceuricamente aceitáveis, metabólitosfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveisde tais compostos.
Um "promedicamento farmaceuricamente aceitável" é um com-posto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise nocomposto específico ou em um sal farmaceuticamente aceitável de tal com-posto. Os promedicamentos incluem compostos em que um resíduo de ami-noácido, ou uma cadeia de polipepetíde de dois ou mais (por exemplo, dois,três ou quatro) resíduos de aminoácido (isto é, peptídeos) é covalentementeunido através de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino, hidróxiou ácido carboxílico de compostos da presente invenção. Os resíduos deaminoácido incluem, mas não são limitados a eles, os 20 aminoácidos deocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras etambém incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina,homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Um promedica-mento preferido desta invenção é um composto da Fórmula I covalentemen-te unido a um resíduo de fosfato. Um outro promedicamento preferido destainvenção é um composto da Fórmula I covalentemente unido a um resíduode valina ou um dipeptídeo de alanina-alanina.
Tipos adicionais de promedicamentos são also incluídos. Porexemplo, grupos carboxilas livres podem ser derivados como amidas ou és-teres alquílicos. Como um outro exemplo, os compostos desta invençãocompreendendo grupos hidróxi livres podem ser derivados como promedi-camentos mediante a conversão do grupo hidróxi em grupos tais como, masnão limitado a eles, éster de fosfato, hemissuccinato, dimetilaminoacetato,ou grupos de fosforiloximetiloxicarbonila, como delineado em Advanced DrugDelivery Reviews, 1996, 19, 115. Os promedicamentos de carbamato degrupos hidróxi e aminos são também incluídos, como são os promedicamen-tos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos de hi-dróxi. A derivatização dos grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílicos e(acilóxi)etílicos em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcional-mente substituídos com grupos incluindo, mas não limitado a eles, funciona-lidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um ésterde aminoácido como descrito acima, são também incluídos. Os promedica-mentos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Os exem-plos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do gru-po álcool com um grupo tal como (Ci-C6)alcanoiloximetila, l-((Ci-C6) alcanoi-lóxi) etila, l-metil-1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6alcanoíla, a-amino(CrC6)alcanoíla, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde ca-da grupo a-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidosde ocorrência natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquil)2 ou glicosila (o radi-cal resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal deum carboidrato).
Aminas livres podem também ser derivadas como amidas, sulfo-namidas ou fosfonamidas. Todos estes componentes de promedicamentopodem incorporar grupos incluindo, mas não limitado a eles, funcionalidadesde éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um promedicamento podeser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo de aminacom um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R eR1 são cada um independentemente (C-i-Cio)alquila, (C3-C7)cicloalquila,benzila, ou R-carbonila é um a-aminoacila natural ou a-aminoacil natural-a-aminoacila natural, -C(OH)C(0)OY em que Y é H, (d-C6)alquila ou benzila,-C(OY0)Y1 em que Y0 é (CrC4) alquila eY, é (Ci-C6)alquila, carbóxi(CrC6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (CrCe)-alquilaminoalquila, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Os promedicamentos de um composto podem ser identificadosusando técnicas rotineiras conhecias no ofício. Várias formas de promedi-camentos são conhecidas na técnica. Por exemplos de tais derivados depromedicamento, ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook ofDrug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bund-gaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs " by H. Bundgaard p.113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Buli., 32: 692 (1984), cada umdos quais é aqui especificamente incorporado por referência.
Um "metabólito" é um produto farmacologicamente ativo produ-zido através do metabolismo in vivo de um composto específico ou sal oupromedicamento deste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxi-dação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesteri-ficação, clivagem enzimática, e outros mais, do composto administrado. Ainvenção também inclui produtos produzidos por um processo que compre-ende o contato de um composto desta invenção com um mamífero duranteum período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Os metabólitos de um composto podem ser identificados usandotécnicas rotineiras conhecidas no ofício. Por exemplo, os produtos de meta-bolito tipicamente são identificados pela preparação de um isótopo marcadoradioativamente (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, ad-ministrando-o parenteralmente em um dose detectável (por exemplo, maiordo que cerca de 0.5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, porqui-nho da índia, macaco, ou ao ser humano, deixando tempo suficiente para ometabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e iso-lamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amos-tras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados visto que eles sãorotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epí-topos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabolito são de-terminadas da maneira convencional, por exemplo, pela análise MS, LC/MSou RMN. Em general, a análise de metabólitos é feita da mesma maneiracomo os estudos de metabolismo do fármaco convencional bem conhecidospor aqueles versados na técnica. Os produtos de metabolito, contanto queeles não sejam de outra maneira observados in vivo, são úteis na análise dediagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
O termo "solvato" se refere a um agregado de uma moléculacom uma ou mais moléculas de solvente.
Um "sal farmaceuticamente aceitável," a não ser que de outramaneira indicada, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e ba-ses livres do composto específico e que não são biologicamente ou de outramaneira indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir um grupofuncional suficientemente acídico, suficientemente básico, ou ambos, e con-seqüentemente reagir com qualquer um de várias bases inorgânicas ou or-gânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuti-camente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluemaqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invençãocom um mineral ou ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluin-do sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidro-genfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brome-tos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia-tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos,succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos,hexina-l,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromen-zoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossul-fonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos,naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Visto que umcomposto único da presente invenção pode incluir mais do que um compo-nente ácidico ou básico, os compostos da presente invenção podem incluirmono, di ou tri-sais em um composto único.
Se o composto da invenção for uma base, o sal desejado farma-ceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquer método adequadodisponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um com-posto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros mais,ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido suc-cínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, áci-do oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal comoácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como áci-do cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou áci-do glutmicô, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico,um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfô-nico, ou coisa parecida.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmacêutica-mente aceitável desejável pode ser preparado por qualquer método adequa-do, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou or-gânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metaisalcalinos e terrosos alcalinos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio.Os sais de base orgânica preferidos incluem, por exemplo, amônio, dibenzi-lamônio, benzilamônio, 2- hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, fenile-tilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina, e os sais semelhantes. Outros sais decomponentes acídicos podem incluir, por exemplo, aqueles sais formadoscom procaína, quinina e N-metilglusoamina, sais adicionais formados comaminoácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina earginina.
Os compostos da Fórmula I também incluem outros sais de taiscompostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitá-veis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou pu-rificação de compostos da Fórmula I e/ou para a separação de enantiômerosde compostos da Fórmula I.
Os compostos da invenção podem ser preparados usando asvias de reação e esquemas sintéticos tais como nos Esquemas de I a XIXdescritos abaixo, empregando técnicas disponíveis no ofício usando materi-ais de partida que são facilmente disponíveis ou podem ser sintetizados u-sando os métodos conhecidos na técnica.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema I
O Esquema I ilustra um método de preparação de intermediáriosde tiadiazolina da Fórmula 1-3. Tiocarbazida 1-1 (Takasugi, J. J., Buckwalter,B. L, European patent EP 1004241) pode ser condensado com a cetonadesejada ou aldeído 1-2 em um solvente orgânico apropriado tal como eta-nol, cloreto de metileno, 1,1-dietoxietano ou coisa parecida, opcionalmentena presença de um ácido adequado tal como ácido acético, em temperaturaambiente ou temperaturas elevadas para fornecer uma tiadiazolina da Fór-mula 1-3. Em uma forma de realização, 1-1 é combinada com 1-2 em etanolna temperatura ambiente para proporcionar tiadiazolina 1-3, em que R1, Ar1e Ar2 são como aqui definidos.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema II
Tiadiazoliltiadiazolinas da Fórmula N-4 podem ser preparadas apartir do intermediário 1-3 como ilustrado no Esquema II. Um método paragerar intermediário 11-1 de tiouréia compreende reagir o intermediário 1-3com um agente de tiocarbonilação apropriado tal como tiocarbonildiimidazolou tiocarbonilditriazol em um solvente adequado tal como THF, 1,2-diclo-roetano, cloreto de metileno, ou acetonitrila em temperaturas elevadas, se-guido por tratamento com amônia. Em uma forma de realização, o interme-diário 1-3 é reagido com tiocarbonildiimidazol em THF em temperaturas ele-vadas (por exemplo, de 60 °C até o refluxo) e depois tratado com amôniaaquosa concentrada para proporcionar 11-1. Alternativamente, 11-1 pode sersintetizado através do tratamento de 1-3 com um isotiocianato de acila ouisotiocianato de alcoxicarbonila adequado tal como isotiocianato de benzoíla,isotiocianato de etoxicarbonila, isotiocianato de acetila ou isotiocianato de 4-clorobenzoíla em um solvente apropriado tal como THF, cloreto de metileno,etanol, acetona, acetonitrila ou DMF em temperaturas elevadas para formarII-2, onde R é alquila, arila ou alcóxi.
O intermediário II-2 pode depois ser convertido em 11-1 mediantea remoção do grupo acila ou alcoxicarbonila com um base adequada tal co-mo, mas não limitado a eles, K2C03, NaOH, NaOMe, amônia ou hidrazinaem um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetona, THF, ou mistu-ras aquosas de tais solventes em temperaturas elevadas. Em uma forma derealização, 1-3 é tratado com isotiocianato de benzoíla em THF em refluxpara proporcionar II-2, que é depois submetido to K2C03 aquoso em meta-nol com aquecimento (70°C) para gerar 11-1. O intermediário 11-1 pode serconvertido em II-4 mediante aquecimento com um a-halocetona ou cc-haloaldeído apropriado II-3 em um solvente adequado tal como etanol, DMFou acetona em temperaturas elevadas. Opcionalmente, um base tal comodiisopropiletilamina ou trietilamina pode ser adicionada à mistura de reaçãoquando H-1 ou II-3 transporta funcionalidade sensível a ácido. Em uma for-ma de realização, o intermediário H-1 é aquecido (60-70°C) com II-3 e diiso-propiletilamina em etanol para fornecer o composto II-4.
Para os propósitos do Esquema II, R, Ar e Ar são como aqui de-finidos, R inclui, mas não é limitado a eles, H, alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, -C(=O)NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR10, e suas formas substituí-das, e R5a independentemente inclui, mas não é limitada a eles, H, alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, e suas formas substituídas.<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema III
Os compostos de Fórmulas III-5 e 111-9 podem ser sintetizadoscomo ilustrado no Esquema III. Para preparar um composto da Fórmula 111-5,o intermediário 1-3 pode ser reagido com carbonildiimidazol em um solventeadequado tal como THF ou cloreto de metileno em temperaturas elevadaspara fornecer 111-1. O intermediário lll-l pode depois ser alquilado com umagente de alquilação adequado tal como, mas não limitado a eles, iodome-tano, trifluorometanossulfonato de metila, ou brometo de benzila, em um sol-vente apropriado tal como acetonitrila ou cloreto de metileno em temperaturaambiente ou temperaturas elevadas para produzir o intermediário de imida-zólio III-2, onde R' é alquila ou arilmetila. Em uma forma de realização, 111-1 éalquilado usando iodometano em acetonitrila. III-4 pode ser sintetizado me-diante o tratamento de III-2 com um amina apropriada da Fórmula III-3 napresença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou excessode 111-3 em um solvente adequado tal como THF, DMF ou cloreto de metile-no. Em uma outra forma de realização, 111-2 é submetido ao excesso de 111-3em cloreto de metileno para proporcionar uréia 111—4. A uréia 111-4 pode serconvertida em 3-oxazoliltiadiazolina 111-5 por um procedimento que inclui hi-drólise do dialquil acetal utilizando um ácido apropriado tal como ácido p-toluenossulfônico, TFA ou ácido sulfúrico em uma mistura de solvente orgâ-nico aquosa adequada tal como acetona úmida, clorofórmio-água, ou meta-nol úmido, seguido pelo isolamento do intermediário desprotegido (que podeexistir como uma mistura de aldeído e espécies de hemiacetal) e submeten-do este material bruto às condições para a formação de oxazol. A formaçãode oxazol pode ser obtida sob uma variedade de condições de reação taiscomo, mas não limitado a elas: 1) um procedimento de um pote de duas e-tapas em que a primeira etapa compreende o tratamento com uma combina-ção de uma fosfina tal como trifenilfosfina, um reagente de halogenação talcomo iodo, bromo, hexacloroetano ou 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, euma base adequada tal como trietilamina, piridina, colidina, ou 2,6-di-terc-butilpiridina em um solvente apropriado tal como cloreto de metileno ou ace-tonitrila, e a segunda etapa compreende o tratamento com uma base ade-quada tal como DBU, trietilamina ou diisopropiletilamina em temperaturaambiente ou temperaturas elevadas; ou 2) POCI3, SOCI2, reagente Burgessou reagentes semelhantes em um solvente adequado tal como tolueno, piri-dina, acetonitrila ou THF em temperaturas elevadas. Em uma forma de reali-zação, III-4 é aquecido em temperatura elevada (por exemplo, 70 °C) comácido p-toluenossulfônico em solvente de THF-água. O produto bruto é de-pois isolado e imediatamente tratado com trifenilfosfina, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano e 2,6-di-terc-butilpiridina em diclorometano seguido por DBUem acetonitrila para proporcionar III-5.
Para preparar um composto da Fórmula III-9, como mostrado noEsquema III, o intermediário de imidazólio III-2 pode ser convertido no inter-mediário de uréia III-7 mediante o tratamento com o amino álcool apropriadoIII-6 na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina ouexcesso de II1-6 em um solvente adequado tal como THF ou cloreto de meti-leno. A oxidação de 111-7 para fornecer cetona 111-8 pode ser obtida por tra-tamento com um agente oxidante adequado em um solvente apropriado talcomo cloreto de metileno ou clorofórmio. Os agentes oxidantes adequadosincluem, mas não são limitados a eles, DMSO/cloreto de oxalila/NEt3 e peri-odinano Dess-Martin. O intermediário 111-8 pode ser convertido em 111-9 sobcondições de reação adequadas tais como, mas não limitado a elas: 1) umprocedimento de um pote de duas etapas em que a primeira etapa compre-ende o tratamento com uma combinação de uma fosfina tal como trifenilfos-fina, um reagente de halogenação tal como iodo, bromo, hexacloroetano oul,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, e uma base adequada tal como trietila-mina, piridina, colidina, ou 2,6-di-terc-butilpiridina em um solvente apropriadotal como cloreto de metileno ou acetonitrila, e a segunda etapa compreendeo tratamento com uma base adequada tal como DBU, trietilamina ou diiso-propiletilamina em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas; ou 2)POCI3, SOCI2, reagente Burgess ou reagentes semelhantes em um solventeadequado tal como tolueno, piridina, acetonitrila ou THF em temperaturaselevadas.
definidos, R5 inclui, mas não é limitada a eles, H, alquila, cicloalquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, he-terociclilalquila, -C(=O)NFt10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR1°, e suas formas substi-tuídas, e R5a independentemente inclui, mas não é limitada a eles, H, alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, e suas formas substituídas.
Para os propósitos do Esquema III, R, Ar
1 e Ar2 são como aqui
1-3
IV-l
Esquema IV
O Esquema IV ilustra um método para a preparação de 3-diidropirrol-ona-tiadiazolinas. As tiadiazolinas da Fórmula IV-I podem serpreparadas mediante a reação do intermediário 1-3 com 3,4-diidropirrol-2-ona (onde X é um grupo de partida) em um solvente orgânico adequado talcomo THF, etanol, cloreto de metileno, 1,1-dietóxi etano, isopropanol ou coi-sa parecida em temperaturas elevadas (por exemplo, 60 a 80 °C). Em umaforma de realização, 1-3 é reagido com 5-etóxi-3,4-diidropirrol-2-ona (Chem.Pharm. Buli, 22(12), 2999 (1974)) em THF e isopropanol em 80 °C para pro-porcionar uma tiadiazolina da Fórmula IV-1.
Para os propósitos do Esquema IV, R1, Ar1 e Ar2 são como aquidefinidos, e R5 e R5a independentemente incluem, mas não são limitados aeles, H, halogêneo, ciano, nitro, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11,-C(=0)R10, -C(0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11,-C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquila, alquenila, alqui-nila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilal-quila, e suas formas substituídas.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema V
O Esquema V ilustra um método de preparação de 3-(4,5-diidrotiazol-2-il)-tiadiazolinas da Fórmula V-2. O intermediário V-1 pode serpreparado a partir de 1-3 em uma maneira similar à preparação de 11-1 noEsquema II. Em uma forma de realização, 1-3 é reagido com tiocarbonildii-midazol em THF em reflux e depois tratado com 2-bromoetilamina em reflu-xo para proporcionar V-1 onde X é bromo. Opcionalmente, uma base tal co-mo diisopropiletilamina ou trietilamina pode ser adicionada na presença defuncionalidade sensível a ácido. O intermediário V-1, onde X é um grupo departida, pode ser convertido em uma tiadiazolina V-2 com uma base ade-quada tal como, mas não limitado a elas, uma amina terciária, K2C03, NaO-Me, ou NaOH, ou mediante aquecimento do intermediário V-1 em temperatu-ras elevadas em um solvente orgânico adequado tal como THF, etanol, clo-reto de metileno, 1,1-dietoxietano, isopropanol ou coisa parecida. Em umaforma de realização, V-1 é aquecido em temperaturas elevadas (por exem-pio, 70 a 90 °C) em THF para proporcionar uma tiadiazolina da Fórmula V-2.
Para os propósitos de Esquema V, R1, Ar1 e Ar2 são como aquidefinidos R5 e R5a independentemente incluem, mas não são limitados a e-les, H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -C(=O)NR10R11, -C(=0)R10,-C(0)OR1°, e suas formas substituídas.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema VI
O Esquema VI ilustra os métodos para a preparação de 5-(1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1,3,4-oxadiazóís. De acordo com um método, o intermediá-rio III-2 é reagido com a hidrazida, tioidrazida, semicarbazida ou tiosemicar-bazida apropriada e uma base adequada tal como trietilamina ou diisopropi-letilamina em um solvente orgânico tal como DCM, THF, DCE, acetona,DMF ou acetonitrila para fornecer tiadiazolina VI-1 onde YéOouSePéR5ou NR10R11, onde R10 e R11 são como aqui definidos. Para os propósitos doEsquema VI, R5 inclui, mas não é limitada a eles, H, alquila, cicloalquila, al-quenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila,heterociclilalquila, e suas formas substituídas. Tiadiazolina VI-2 pode depoisser preparada mediante a reação do intermediário VI-1 com POCI3, EDCI,Mel ou outro agente de ativação com a adição opcional de uma base ade-quada tal como trietilamina ou diisopropiletilamina em um solvente orgânicoadequado tal como DCE, DCM, DMF, THF ou acetonitrila. Em uma forma derealização, o intermediário III-2 é reagido com acetoidrazida e trietilamina emDCM para fornecer o intermediário VI-1, onde P é metila e Y é oxigênio. Ointermediário VI-1 é depois reagido com POCI3 e diisopropiletilamina emDCE em temperatura ambiente para fornecer oxadiazol VI-2.
Em uma outra forma de realização como mostrado no EsquemaVI, o intermediário III-2 pode ser reagido com uma tiosemicarbazida em umsolvente orgânico adequado tal como THF, MeCN, DCM ou DCE em tempe-ratura ambiente para fornecer o intermediário VI-1 onde Y é enxofre e P éNRi°R11. q intermediário VI-1 é depois tratado com EDCI ou outro agente deativação adequado para fornecer amino oxadiazol VI-5, em que R1, Ar1, Ar2,R10 e R11 são como aqui definidos.
Alternativamente, como também mostrado no Esquema VI, ointermediário III-2 pode ser tratado com hidrazina e uma base apropriada talcomo trietilamina, diisopropiletilamina ou excesso de hidrazina em um sol-vente orgânico adequado tal como DCM, THF, DCE, acetona, DMF ou ace-tonitrila para fornecer o intermediário VI-3. O intermediário VI-3 pode depoisser tratado com BrCN na presença de uma base adequada tal como trietila-mina, diisopropiletilamina, K2C03, NaHCC>3, ou NaOAc em um solvente or-gânico apropriado tal como DCE, DCM, THF, éter ou acetonitrila em tempe-ratura ambiente ou temperaturas elevadas para fornecer oxadiazol VI-4. Afuncionalização do grupo amino proporciona oxadiazóis VI-5 (Arzneimittel-Forschung (2003), 53(5), 301-306; Heterocyclíc Communications (2003),9(2), 199-202; Arzneimittel- Forschung (2003), 53(1), 44-52).<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema VII
5-(1,3I4-tiadiazol-3(2H)-il)-l,3,4-tiadiazóis da Fórmula VII-2 po-dem ser preparados a partir do intermediário 1-3 como ilustrado no EsquemaVII. Um método inclui a preparação do intermediário VII-1 mediante a reaçãode 1 -3 com um agente de tiocarbonilação apropriado tal como tiocarbonildii-midazol ou tiocarbonilditriazol em um solvente adequado tal como THF, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno ou acetonitrile em temperaturas elevadasseguido por tratamento com a hidrazida ou semicarbazida apropriada parafornecer o intermediário VII-1. Tiadiazolina VII-2 pode ser preparada median-te a reação do intermediário VII-1 com POCI3, EDCI, Mel ou outro agente deativação, opcionalmente na presença de uma base adequada tal como trieti-lamina ou diisopropiletilamina, em um solvente orgânico adequado tal comoDCE, DCM, DMF, THF ou acetonitrila. Alternativamente, VII-1 pode ser sin-tetizado através do VII-3, que pode ser preparado mediante a reação de 1-3com um agente de tiocarbonilação apropriado tal como tiocarbonildiimidazolou tiocarbonilditriazol em um solvente adequado tal como THF, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, ou acetonitrila em temperaturas elevadasseguido pela adição de hidrazina. Tratamento de VII-3 com um isocianatoadequado, anidrido ou cloreto de acila em um solvente apropriado tal comoTHF, cloreto de metileno, etanol, acetona, acetonitrila ou DMF fornece o in-termediário VII-1. Em uma forma de realização, o intermediário 1-3 é reagidocom tiocarbonildiimidazol em THF em temperaturas elevadas (por exemplo,de 60 °C até o refluxo) e depois tratado com hidrazina para proporcionar ointermediário VII-3. O intermediário VII-3 é depois reagido com um anidridoácido em diclorometano para fornecer VII-1, que é tratado com POCI3 e dii-sopropiletilamina em DCE em temperatura ambiente para fornecer tiadiazol VII-2.
Alternativamente, como mostrado no Esquema VII, 5-(1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-l,3,4-tiadiazol VII-2 pode ser preparado através de tiadiazo-lina VII-3 após tratamento com 1,1,1-trialcoxialcanos e um ácido adequadotal como ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico ou TFA em 1,1,1-trialcoxialcano puro ou em um solvente adequado tal como DMF, DCM, ousolvente alcoólico em temperaturas elevadas. Em uma outra forma de reali-zação, VII-3 é reagido com ortoformiato de trimetila e quantidade catalíticade ácido p-toluenossulfônico em 60°C para proporcionar VII-2 onde R5 é hidrogênio.
O intermediário VII-3 pode também ser tratado com BrCN napresença de uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina,K2C03, NaHC03 ou NaOAc em um solvente orgânico apropriado tal comoDCE, DCM, THF, éter, ou acetonitrila em temperatura ambiente ou tempera-turas elevadas para fornecer tiadiazol VII-4. A funcionalização do grupo ami-no proporciona tiadiazóis VII-5 (Arzneimittel-Forschung (2003), 53(5), 301-306; Heterocyclic Communications (2003), 9(2), 199-202; Arzneimittel-Forschung (2003), 53(1), 44-52).
Para os propósitos do Esquema VII, R1, Ar1, Ar2, R10 e R11 sãocomo aqui definidos, e R5 inclui, mas não é limitada a eles, H, -NR10R11, al-quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, e suas formas substituídas.<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema VIII
O Esquema VIII ilustra os métodos para a preparação de 5-(1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1,2,4-oxadiazóis da Fórmula VIII-3. A tiadiazolinaVIII-1 pode ser preparada mediante a reação de intermediário III-2 com N'-hidroxiamidina ou N'-hidroxiguanidina em um solvente orgânico adequado talcomo DCM, THF, DCE, acetona, DMF ou acetonitrila. O intermediário Vlll-1pode ser convertido em tiadiazolina VIII-3 mediante o tratamento com umagente de desidratação ou mediante aquecimento. Alternativamente, Vlll-1pode ser transformado noo VIII-2, em que OR' é um grupo de partida, medi-ante o tratamento com anidrido acético, cloreto de acetila, cloreto de meta-nossulfoníla, cloreto de p-toluenossulfonila ou reagentes semelhantes. Ointermediário VIII-2 pode ser tomado cíclico em tiadiazolina VIII-3 mediante otratamento com um agente de desidratação ou mediante aquecimento. Emuma forma de realização, o intermediário III-2 é reagido com N'-hidro-xiacetamidina em DCM para fornecer o intermediário Vlll-1 em que R5 é me-tila. O intermediário Vlll-1 é tratado com anidrido acético em DCM para pro-porcionar VIII-2, onde R1 é C(0)Me e R5 é metila. O intermediário VIII-2 édepois aquecido em piridina a 80 °C para fornecer a tiadiazolina VIII-3.
Para os propósitos do Esquema VIII, R1, Ar1, e Ar2 são comoaqui definidos, e R5 inclui, mas não é limitada a eles, H, -NR10R11, alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, e suas formas substituídas.<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema IX
Tiadiazoliltiadiazolinas da Fórmula IX-2 podem ser preparadas apartir do intermediário 11-1 como ilustrado no Esquema IX. O intermediário II-1 pode ser convertido em IX-2 mediante aquecimento com uma cetona cícli-ca apropriada X-l, em que X é halogêneo ou outro grupo de partida adequa-do, Y é oxigênio, enxofre, -S(O)-, -S(0)2-, um grupo de nitrogênio substituídoou um grupo carbono opcionalmente substituído, n é um número inteiro de 1a 4 e p é um número inteiro de 1 a 4, em um solvente apropriado tal comoetanol, DMF ou acetona em temperaturas elevadas para fornecer IX- 2. Ascetonas cíclicas apropriadas IX-I incluem, mas não são limitados a elas, 2-clorocicloexanona, 2-clorociclopentanona e terc-butil 3-bromo-4-oxopipe-ridina-1-carboxilato. Opcionalmente, uma base tal como diisopropiletilaminaou trietilamina pode ser adicionada à mistura de reação quando ll-l carregafuncionalidade sensível a ácido. Alternativamente, os compostos da FórmulaIX-2 podem ser sintetizados por um procedimento de um pote de duas eta-pas em que uma cetona cíclica apropriada da Fórmula IX-3 é primeiro halo-genada mediante o tratamento com iodo, bromo ou outro agente de haloge-nação adequado em um solvente adequado tal como etanol, ácido acéticoou tetracloreto de carbono em temperaturas elevadas e depois submetidos a11-1 em temperaturas elevadas.
Para os propósitos do Esquema IX, R , Ar1 e Ar2 são como aquidefinidos, e Re, Rf, R9 e Rh incluem, mas não são limitados a eles, Cl, F, cia-no, nitro, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10 -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroa-rila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, e suas for-mas substituídas.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema X
Triazoliltiadiazolinas da Fórmula X-4 podem ser preparadas apartir do intermediário 11-1 como ilustrado no Esquema X. O intermediário 11-1pode ser submetido a acila com o haleto de acila apropriado ou anidrido áci-do em um solvente adequado tal como THF, cloreto de metileno, acetona,acetonitrila ou DMF para formar X-1. Alternativamente, X-1 pode ser sinteti-zado em uma maneira similar àquela do intermediário II-2 como mostrado noEsquema II. O intermediário X-1 pode depois ser submetido a alquila paraformar X-2, onde R' é um grupo alquila, mediante o tratamento com iodetode metila, trifluorometanossulfonato de metila ou outro agente de alquilaçãoadequado na presença de uma base adequada tal como carbonato de sódio,carbonato de potássio, NaOH, ou Ag20, em um solvente apropriado tal comoacetona, acetonitrila, THF, DMF ou metanol. X-2 pode depois ser tratadocom uma hidrazina de fórmula X-3 em um solvente adequado tal como eta-nol, DMF, THF ou acetonitrila em temperatura ambiente ou em temperaturaselevadas para proporcionar triazol X-4 como o produto predominante. Quan-do R6 for hidrogênio, X-4 ou um tautômero de X-4 é obtido. Em uma formade realização, 1-3 é tratado com isotiocianato de benzoíla em THF em refluxocomo mostrado no Esquema II para fornecer X-1 em que R é fenila. A alqui-lação de X-l com iodeto de metila e carbonato de sódio em THF proporcionaX-2 em que R1 é metila. Tratamento de X-2 com hidrazina em etanol forneceX-4 em que R6 é hidrogênio.
Para os propósitos do Esquema X, R1, Ar1 e Ar2 são como aquidefinidos, R5 inclui, mas não é limitado a eles, H, alquila, cicloalquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, he-terociclilalquila, e suas formas substituídas; e R6 pode incluir, mas não é limi-tado a eles, H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-terociclila, e suas formas substituídas.
<formula>formula see original document page 58</formula>
O Esquema XI ilustra um método para a preparação de piridinil-tiadiazolinas e pirimidil-tiadiazolinas, usando piridina com base no XI-1 aná-logo como mostrado, ou uma pirimidina apropriadamente substituída. As ti-oidrazidas substituídas de fórmula XI-3, podem ser facilmente formadas pelareação de XI-1 com um tioéster conjugado apropriado XI-2, em um solventeapropriado tal como etanol, DMF, THF, água ou misturas em temperaturaambiente ou abaixo (por exemplo, em uma temperatura variando de -10°C a30°C) sob condições básicas tais como, carbonato de potássio, carbonato desódio, bicarbonato de sódio, trietil amina e entidades similares. As tiadiazoli-nas da Fórmula XI-4 podem ser preparadas mediante a reação do interme-diário XI-3 com um aldeído apropriadamente substituído ou cetona 1-2 emum solvente orgânico adequado tal como THF, etanol, cloreto de metileno,1,1-dietoxietano, isopropanol ou coisa parecida, em uma temperatura vari-ando de, por exemplo, 23 a 80°C. Em uma forma de realização, XI-3 é rea-gido com benzaldeído (Acta Chem. Scand (14), 789, (1960); J. Chem. Soe.Perkin Trans I (2), 360 (1981)) em etanol, com ácido clorídrico catalítico, emuma temperatura de, por exemplo, 23 °C, para proporcionar uma tiadiazolinada Fórmula XI-4.
Para os propósitos do Esquema XI, R1, Ar1 e Ar2 são como aquidefinidos, Rj( Rj, Rk e Ri independentemente incluem, mas não são limitadosa eles, H, halogêneo, ciano, nitro, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR1°, -OC(=0)R10, -NR10C(=O)OR13, -NR10(=O)R1\ -C(=O)NR10R1\ -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R1°, -NR10(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, he-terociclilalquila, e suas formas substituídas.<formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema XII
O Esquema XII ilustra um método para a preparação de piridinil-tiadiazolinas bicíclicas e pirimidinil-tiadiazolinas bicíclicas, usando piridinilhidrazinas apropriadamente substituídas XI1-1 como representado ou simi-larmente pirimidinil hidrazinas substituídas. O intermediário XII-1 pode serconvertido em XII-2 em que Y é oxigênio, enxofre, -S(O)-, -S(0)2-, um grupode nitrogênio substituído ou um grupo carbono opcionalmente substituído, né um número inteiro de 1 a 4 e p é um número inteiro de 1 a 4; X é nitrogênioou um grupo carbono opcionalmente substituído, mediante a reação com umtioéster apropriado XI-2, em um solvente apropriado tal como etanol, DMF,THF, água ou misturas na temperatura ambiente ou abaixo (por exemploentre -10 °C a 30°C) utilizando bases tais como, carbonato de potássio, car-bonato de sódio, bicarbonato de sódio, trietilamina e entidades similares. Astiadiazolinas da Fórmula XII-3 podem ser preparadas mediante a reação dointermediário XII-2 com um aldeído apropriadamente substituído ou cetona1-2 em um solvente orgânico adequado tal como THF, etanol, cloreto de me-tileno, 1,1-dietoxietano, isopropanol ou coisa parecida em uma temperaturavariando, por exemplo, de 23 a 80 °C como descrito no Esquema XI, e e-xemplificado em (Arkiv Kemi. (9), 255, (1956); Acta Chem. Scand. (14), 789,(1960); J. Chem. Soe. Perkin Trans I (2), 360 (1981). Para os propósitos doEsquema XII, R1, R5, R5a, Ar1, e Ar2 são como aqui definidos.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Esquema XIII
O Esquema XIII ilustra um método de preparação dos compos-tos das Fórmulas Xlll-4, XIII-5, XIII-6 e XIII-7. XIII-1 pode ser sintetizado emuma maneira similar àquela anteriormente descrita nos Esquemas acima. Anitrila XIII-1 pode ser convertida em imidato XIII- 2 em que Q é oxigênio me-diante o tratamento com uma solução anídrica de HCI em metanol, etanol ououtro álcool apropriado em temperaturas diminuídas ou ambientes. XIII-1pode ser convertido em tioimidato XIII-2 em que Q é enxofre mediante o tra-tamento com HCI e o tiol apropriado em tiol puro ou um solvente adequadotal como metanol, etanol, éter ou benzeno. Em certas formas de realização,XIII-1 é submetido ao HCI etanólico anidro em 0 °C e deixado aquecer paraa temperatura ambiente para proporcionar o sal de cloridreto de XIII-2 emque Q é oxigênio e Rd é etila. XIII-2 pode depois ser convertido em amidinaXIII-3 mediante o tratamento com amônia ou o amina apropriada em etanol,metanol ou outro solvente apropriado. Em certas formas de realização, XIII-2é tratado com uma amina em metanol em temperatura ambiente para pro-porcionar XIII-3 ou um tautômero deste. XIII-4 pode ser obtido por submetero sal de cloridreto XIII-2 em cianamida em solvente alcoólico, seguido portratamento com trietilamina ou outra base adequada e a amina apropriada.
Alternativamente, XIII-4 pode ser gerado de XIII-3 mediante o tratamentocom brometo de cianogênio ou cloreto de cianogênio e trietilamina ou outrabase adequada em um solvente apropriado tal como etanol, acetonitrila, clo-rofórmio ou DMF. XIII-5 é sintetizado a partir do XIII-2 mediante o tratamentocom uma alcoxiamina, hidroxilamina, ou um sal destes na presença de trieti-lamina ou outra base adequada em etanol, metanol, ou outro solvente ade-quado. Em certas formas de realização, XIII-2, em que Q é oxigênio e Rd éetila, é tratado com o cloridreto de alcoxiamina apropriada em etanol emtemperatura ambiente para proporcionar XIII-5 em que R18 é alquila. XIII-6pode ser produzido a partir de XIII-2 por submeter XIII-2 à amina mono-substituída apropriada em temperatura ambiente ou temperatura elevada emetanol, metanol, ou outro solvente apropriado.<formula>formula see original document page 63</formula>
Esquema XIV
O Esquema XIV ilustra um método de preparação de compostosda Fórmulas XIV-2, XIV-3 e XIV-4. As aminas da Fórmula XIV-1 são prepa-radas em uma maneira similar àquela descrita nos Esquemas acima. A ami-na XIV-1 pode ser convertido em XIV-2 mediante o tratamento com um rea-gente de guanidinilação tal como, mas não limitado a eles, uma S-metili-sotiouréia substituída ou não substituída, carbodiimidea 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina ou reagente de ácido aminoiminometanossulfônicoem um solvente apropriado e em temperatura elevada se necessário. Alter-nativamente, XIV-2 pode ser preparado por submeter XIV-1 a um reagentede guanidinilação N-protegido tal como, mas não limitado a eles, di-Boc-S-metilisotiouréia, di-CBz-triflilguanidina, ou N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-IH-pirazol-1-carboxamidina em um solvente adequado seguido pela remoçãosubsequente dos grupos de proteção sob as condições apropriadas parafornecer XIV-2 ou um tautômero deste. Em certas formas de realização, aamina XIV-1 é tratada com N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbo-xamidina em tetraidrofurano, seguido pelo tratamento com ácido clorídricoem dioxano para remover os grupos de proteção de terc-butoxicarbonila pa-ra proporcionar XIV-2 ou um tautômero deste em que R18, R20 e R21 são hi-drogênio. O composto XIV-3 pode ser obtido da amina XIV-1 mediante o tra-tamento com o imidato apropriado ou sal de imidato em combinação comuma base adequada, em um solvente alcoólico em temperatura elevada. Emcertas formas de realização, a amina XIV-1 é tratada com o sal de cloridretode um imidato de etila e trietilamina em refluxo de etanol anídrico para pro-porcionar XIV-3 ou um tautômero deste. O composto XIV-4 é preparado pelotratamento de amina XIV-1 com o cianoimidato apropriado ou sal de cianoi-midato em combinação com uma base adequada, em um solvente alcoólico.Em certas formas de realização, a amina XIV-1 é tratada com um cloridretode N-ciano etil imidato e trietilamina em etanol anídrico para proporcionarXIV-4 ou um tautômero deste.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Esquema XV
O Esquema XV ilustra um método de preparação dos compostosda Fórmula XV-2. A amina XIV-1 pode ser convertida no composto XV-I me-diante o tratamento com brometo de cianogênio ou cloreto de cianogênio napresença de uma base adequada e solvente apropriado. Em certas formasde realização, a amina XIV-1 é tratada com brometo de cianogênio e trieti-lamina em cloreto de metileno. O composto XV-2 pode ser preparado medi-ante o tratamento do composto XV-1 com excesso de uma alcoxiamina ousal de alcoxiamina na presença de uma base apropriada em um solventeadequado opcionalmente em temperaturas elevadas. Em certas formas derealização, o XV-1 é tratado com excesso de sal de cloridreto de alcoxiaminae trietilamina em etanol na temperatura de refluxo para fornecer XV-2 ou umtautômero deste.
<formula>formula see original document page 65</formula>
O Esquema XVI ilustra um método de preparação de compostosdas Fórmulas XVI-1 e XVI-2. O composto XVI-1 pode ser preparado em umaetapa a partir de amina XIV-1 mediante o tratamento com um reagente deciano-guanidinilação tal como, mas não limitado a eles, um N-cianocarba-mimidato, um S-alquil-N-cianocarbamimidotioato, ou sal de dicianamida. Al-ternativamente, o composto XVI-1 pode ser sintetizado em um procedimentode duas etapas a partir de XIV-1 pelo tratamento inicial com um reagenteincluindo, mas não limitado a eles, um N-cianocarbonimidato ou um N-cianocarbonimidoditioato, opcionalmente na presença de um base adequa-da, seguido por subsequente tratamento com amônia ou a amina apropriada.Em certas formas de realização, o sal de cloridreto da amina XIV-1 é subme-tido a difenilcianocarbonimidato e trietilamina em isopropanol em temperatu-ra ambiente, seguido pelo tratamento com amônia ou a amina apropriada emmetanol em temperatura de refluxo. O composto XVI-2 pode ser preparadomediante o tratamento do composto XVI-1 com ácido e água em um solven-te adequado. Em certas formas de realização, o composto XVI-1 é tratadocom ácido clorídrico em metanol e água para fornecer o composto XVI-2 ouum tautômero deste.<formula>formula see original document page 66</formula>
Esquema XVII
O Esquema XVII ilustra um método de preparação dos compos-tos das Fórmulas XVII-2 e XVII-3. Alcoxiaminas da Fórmula XVII-1 podemser preparadas por uma via similar à preparation de aminas da Fórmula XIV-1 usando o precursor de cetona N-protegido apropriado. O composto XVII-2pode ser preparado pelo tratamento de alcoxiamina XVII-1 com o imidatoapropriado ou sal de imidato em combinação com uma base adequada, emum solvente alcoólico em temperatura elevada. Em certas formas de realiza-ção, a alcoxiamina XVII-1 é tratada com o sal de cloridreto de um imidato deetila e trietilamina em refluxo de etanol absoluto para proporcionar XVII-2 ouum tautômero deste. O composto XVII-3 pode ser preparado pelo tratamentode alcoxiamina XVII-1 com um reagente de guanidinilação tal como, masnão limitado a eles, uma S-metilisotiouréia substituída ou não substituída,carbodiimida, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina ou reagente de ácidoaminoiminometanossulfônico no solvente apropriado e em temperatura ele-vada se necessário. Alternativamente, XVII-3 pode ser preparado por sub-meter XVII-1 a um reagente de guanidinilação N-protegido tal como, masnão limitado a eles, di-Boc-S- metilisotiouréia, di-CBz-trifilguanidina, ou N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em um solvente adequa-do seguido mediante a remoção dos grupos de proteção sob as condiçõesapropriadas para fornecer XVII-3 ou um tautômero deste. Em certas formasde realização, a alcoxiamina XVII-1 é tratada com N,N'-bis(terc-buto-xicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em tetraidrofurano, seguido pelo tra-tamento com ácido clorídrico em dioxano para remover os grupos de prote-ção de terc-butoxicarbonila para proporcionar XVII-3 ou um tautômero desteem que R18, R20 e R21 são hidrogênio.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Esquema XVIII
Esquema XVIII ilustra um método de preparação de compostosdas Fórmulas XVIII-2 e XVIII-3. Alcoxiaminas da Fórmula XVIII-1 podem serpreparadas por uma via similar à preparação de aminas da Fórmula XIV-1usando o precursor de cetona N-protegido apropriado. O composto XVIII-2pode ser preparado pelo tratamento de alcoxiamina XVIII-1 com o imidatoapropriado ou sal de imidato em combinação com uma base adequada, emum solvente alcoólico em temperatura elevada. Em certas formas de realiza-ção, a alcoxiamina XVIII-1 é tratada com o sal de cloridreto de um imidato deetila e trietilamina em refluxo de etanol absoluto para proporcionar XVIII-2 ouum tautômero deste. O composto XVIII-3 pode ser preparado pelo tratamen-to de alcoxiamina XVIII-1 com um reagente de guanidinilação tal como, masnão limitado a eles, uma S-metilisotiouréia substituída ou não substituída,carbodiimida, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina ou reagente de ácidoaminoiminometanossulfônico no solvente apropriado e em temperatura ele-vada se necessário. Alternativamente, XVIII-3 pode ser preparado por sub-meter o XVIII-1 a um reagente de guanidinilação N-protegido tal como, masnão limitado a eles, di-Boc-S-metilisotiouréia, di-CBz-trifilguanidina, ou N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em um solvente adequa-do seguido pela remoção dos grupos de proteção sob as condições apropri-adas para fornecer XVIII-3 ou um tautômero deste. Em certas formas de rea-lização, a alcoxiamina XVIII-1 é tratada com N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em tetraidrofurano, seguido pelo tratamento comácido clorídrico em dioxano para remover os grupos de proteção de terc-butoxicarbonila para proporcionar XVIII-3 em que R18, R20 e R21 são hidrogênio.
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O Esquema XIX ilustra um método de preparação de compostosdas Fórmulas XIX-2 e XIX-3. Hidrazinas da Fórmula XIX-1 podem ser prepa-radas por uma via similar à preparação de aminas da Fórmula XIV-1 usandoo precursor N-protegido apropriado. O composto XIX-2 pode ser preparadopelo tratamento de hidrazina XIX-1 com o imidato apropriado ou sal de imi-dato em combinação com uma base adequada, em um solvente alcoólicoem temperatura elevada. Em certas formas de realização, a hidrazina XIX-1é tratada com o sal de cloridreto de um imidato de etila e trietilamina em re-fluxo de etanol absoluto para proporcionar XIX-2 ou um tautômero deste. Ocomposto XIX-3 pode ser preparado mediante o tratamento da hidrazinaXIX-1 com um reagente de guanidinilação tal como, mas não limitado a eles,um S-metilisotiouréia substituída ou não substituída, carbodiimida, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina ou reagente de ácido aminoiminometa-nossulfônico no solvente apropriado e em temperatura elevada se necessá-rio. Alternativamente, o XIX-3 pode ser preparado por submeter o XIX-1 aum reagente de guanidinilação N-protegido tal como, mas não limitado a e-les, di-Boc-é-metilisotiouréia, di-CBz-trifilguanidina, ou N,N'-bis(terc-buto-xicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em um solvente adequado seguidopela remoção dos grupos de proteção sob as condições apropriadas parafornecer XIX-3 ou um tautômero deste. Em certas formas de realização, ahidrazina XIX-1 é tratada com N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina em tetraidrofurano, seguido pelo tratamento com ácido hidro-clórico em dioxano para remover os grupos de proteção de terc-butoxicar-bonila para proporcionar XIX-3 em que R18, R20 e R21 são hidrogênio.
Na preparação de alguns análogos tais como descritos nos Es-quemas de I a XIX, o uso de grupos de proteção apropriados para a funcio-nalidade contida dentro dos vários substituintes pode ser necessário. Nestescasos, a desproteção de ditas funcionalidades pode ser executada usandoos métodos padrão conhecidos e disponíveis por aqueles qualificados natécnica.
Os compostos da invenção fornecem uso em uma variedade deaplicações. Como será observado por aqueles versados na técnica, a mitosepode ser alterada em uma variedade de maneiras. Isto é, pode-se afetar amitose mediante o aumento ou a diminuição da atividade de um componentena via mitótica. Mencionado de forma diferente, a mitose pode ser afetada(por exemplo, rompida) por perturbar o equilíbrio, mediante a inibição ou ati-vação de certos componentes. Métodos similares podem ser usados paraalterar a miose.
Em uma forma de realização, os compostos da invenção sãousados para modular a formação do fuso mitótico, assim causando a paradado ciclo celular prolongado na mitose. O termo "modular" como aqui usadosignifica alterar a formação do fuso mitótico, incluindo o aumento e diminui-ção da formação do fuso. O termo "formação do fuso mitótico" como aquiusado ser refere à organização de microtúbulos nas estruturas bipolares pe-las cinesinas mitóticas. A "disfunção do fuso mitótico" se refere à parada mi-tótica e formação do fuso monopolar.
Os compostos da invenção são úteis para ligar e/ou modular aatividade de uma cinesina mitótica. Em uma forma de realização, a cinesinamitótica é um membro da subfamília bimC de cinesinas mitóticas como des-crito na Patente U.S. N2 6.284.480, que é aqui incorporada por referência.Em uma outra forma de realização, a cinesina mitótica é KSP humana, em-bora a atividade das cinesinas mitóticas de outros organismos podem tam-bém ser moduladas pelo compostos da presente invenção. Neste contexto,modular significa aumentar ou diminuir a separação de pólo do fuso, cau-sando malformação, isto é, esvazamento, dos pólos de fuso mitótico, ou deoutra maneira causando perturbação morfológica do fuso mitótico. Tambémincluídos dentro da definição de KSP para estes propósitos são as variantese/ou fragmentos de KSP. Além disso, outras cinesinas mitóticas podem serinibidas pelos compostos da presente invenção.
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento dedoenças e condições causadas pelo crescimento celular anormal ou prolife-ração celular. Os estados doentios que podem ser tratados pelos métodos ecomposições aqui fornecidos incluem, mas não são limitados a eles, câncer,doença autoimune, artrite, rejeição de enxerto, doença intestinal inflamatória,e proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, mas nãolimitados a eles, cirurgia, angioplastia, e outros mais. É observado que emalguns casos as células não podem estar em uma forma hiperproliferativa ouhipoproliferativa (estado anormal), mas ainda requerem tratamento. Porexemplo, durante a cura de ferimentos, as células podem estar emproliferação "normal", mas a intensificação da proliferação pode ser dese-jada. Similarmente, na arena agrícola, as células podem estar em um estado"normal", mas a modulação da proliferação pode ser desejada paraintensificar uma lavoura pela intensificação direta do crescimento de umacultura, ou pela inibição do crescimento de uma planta ou organismo queadversamente afeta a lavoura. Assim, em uma forma de realização, ainvenção aqui continda inclui a aplicação nas células ou indivíduos que sãoafligidos ou podem eventualmente se tornarem afligidos com qualquer umadestes distúrbios ou estados.
A invenção também fornece composições farmacêuticas para otratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, quecompreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, ou um sal, promedicamento, metabolito ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma forma de realização, ditacomposição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbiohiperproliferativo tal como câncer, incluindo, mas não limitado a eles, câncerde pele, cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástric, pancreático,mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovariano, próstata, colorretal, esofágico,testicular, ginecológico, cardíaco, fígado, osso, meninges, medula espinhal,sangue, pele, glândula supra-renal e tireóide.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteiscomo agentes antifúngicos, mediante a modulação da atividade dosmembros fúngicos do subgrupo de cinesina bimC, como descrito na PatenteU.S. N2 6.284.480.
A invenção também se refere a um método de tratamento de umdistúrbio hiperproliferativo em um mamífero, compreendendo a adminis-tração a dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção, ou um sal, promedicamento, metabolito ousolvente farmaceuticamente aceitável deste. Em uma forma de realização,dito método refere-se ao tratamento de câncer tal como câncer cerebra,pulmonar, células escamosas, bexiga, gástric, pancreático, mama, cabeça,pescoço, renal, rim, ovariano, próstata, colorretal, esofágico, testicular,ginecológico, cardíaco, fígado, osso, meninges, medula espinhal, sangue,pele, glândula supra-renal e tireóide.
Os pacientes que podem ser tratados com os compostos dapresente invenção, ou sais, promedicamentos, metabólitos ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de ditos compostos, de acordo com osmétodos desta invenção incluem, por exemplo, pacientes que foramdiagnosticados como tendo câncer do pulmão, câncer dos ossos, CMML,câncer pancreático, câncer da pele, câncer da cabeça e pescoço, melanomacutânea ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncerda região anal, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da mama,testicular, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos,carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma docolo do útero, carcinoma da vagina oui carcinoma da vulva), doença deHodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino (por exemplo, câncer da tireóide, paratireóide ou glândulas supra-renais), sarcomas dos tecidos macios, câncer da ureta, câncer do pênis,câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância,linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo,carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal), ou neoplasmos dosistema nervoso central (por exemplo, linfoma do CNS primário, tumores doeixo espinal, gliomas tronco cerebrais ou adenomas da pituitária).
Os termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperpro-liferativo" são usados de modo trocável neste pedido e, a não ser que deoutra maneira indicado, se referem ao crescimento celular que éindependente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda dainibição de contato). Isto inclui, mas não é limitado a ele, o crescimentoanormal de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam mediane aexpressão de uma tirosina cinase transformada ou superexpressão de umtirosina cinase receptora; (2) células benignas e malignas de outras doençasproliferativas em que a ativação da tirosina cinase aberrante ocorre; (3)quaisquer tumores que proliferam pelo receptor de tirosina cinases; (4)quaisquer tumores que proliferam pela ativação de serina/treonina cinaseaberrante; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativasem que a ativação da serina/treonina cinase aberrante ocorre.
O termo "tratar" como aqui usado, a não ser que de outramaneira indicada, significa, reverter, aliviar, inibir o progresso, ou prevenir odistúrbio ou condição a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas detal distúrbio ou condição. O termo "tratamento" como aqui usado, a não serque de outra maneira indicada, ser refere ao ato de tratar como "tratar" édefinido logo acima. "Tratar" é planejado a significar pelo menos a mitigaçãode uma condição doentia em um mamífero, tal como um ser humano, einclui, mas não é limitado a isto, modulação e/ou inibição da condiçãodoentia; e/ou alívio da condição doentia.
Os compostos desta invenção podem ser usados isoladamenteou em combinação com outros fármacos e terapias usadas no tratamento deestados doentios que se beneficiariam da inibição das cinesinas mitóticas.Conseqüentemente, um outro aspecto desta invenção fornece um métodopara o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero quecompreende a administração a dito mamífero de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal,promedicamento, metabólito ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,em combinação com um agente anti-tumoral tal como, mas não limitado aeles:
(i) fármacos antiproliferativos/anti-neoplásticos e combinaçõesdestes, como usado em oncologia médica, tal como agentes de alquilação(por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mostarda,melfalan, clorambucil, busulfan e nitrosouréias); anti-metabólitos (porexemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila etegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinside, hidroxiuréia, ou, um dosanti-metabólitos preferidos apresentados no Pedido de Patente Européia No,239362 tais como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico); antibióticos antitumorais (por exemplo,antraciclinas como adiamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina,epirubicina, idarubicina, mitomicin-C, dactinomicina e mitramicina); agentesantimitóticos (por exemplo, alcalóides da pervinca como vincristina,vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); einibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas comoeptoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecan e campotecina);
(ii) agentes citostáticos tais comoanti-estrogenos (por exemplo,tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene e iodoxifene), infra-reguladoresdo receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestratrant), anti-androgenos (porexemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona e Ca-sodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida)), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo,goserelin, leuporelin e buserelin), progestogenos (por exemplo, acetato demegestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, asanastrozol, letrozol,vorazol e exemestane) e inibidores de 5[alfa]-reductase tal como finasteride;
(iii) agentes que inibem a invasão da célula de câncer (por e-xemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores dafunção do receptor ativador da urocinase plasminogênio);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento como anticor-pos do fator de crescimento, anticorpos de receptor do fator de crescimento(por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™] e o anticorpoanti-erbBI cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores datirosin cinase e inibidores da serina-treonina (por exemplo, inibidores dastirosina cinases da família do fator do crescimento epidérmmico tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (ge-fitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina(erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopro-póxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), inibidores da família do fator de cresci-mento derivado da plaqueta e inibidores da família do fator de crescimentohepatócito;
(v) agentes anti-angiogênicos tais como aqueles que inibem osefeitos do fator do crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpodo fator do crescimento celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avas-tin™], compostos tais como aqueles divulgados na Publicação PCT Nos. WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos queoperam por outros mecanismos (por exemplo, linomide, inibidores da funçãode integrina avp3, inibidores da MMP, inibidores de COX-2 e angiostatina);(vi) agentes do dano vascular tais como Combretastatin A4 e compostos di-vulgados na Publicação PCT Nos. WO 99/02166, WO 0/40529, WO00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias de DNA ou RNA anti-sentidos (por exemplo, aque-Ias que são direcionadas aos alvos listados acima tais como ISIS 2503, eanti-ras anti-sentido);
(viii) métodos de terapia genética, incluindo, por exemplo,GVAX™, métodos para substituir os genes aberrantes tais como p53 aber-rante ou métodos de BRCA1 ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de pro-medicamento de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles que usamcitosina deaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorreductase bacteria-na e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ouradioterapia tais como terapia genética de resistência a múltiplos medica-mentos;
(ix) interferon;
(x) métodos de imunoterapia, incluindo, por exemplo, métodosex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais dopaciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, inter-leucina 4 ou fator de estimulação da colônia granulócita-macrófaga, métodospara diminuir a anergia da célula T, métodos para usar células imunes trans-fectadas tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodosusando linhagens celulares tumorais transfectadas por citocina e métodosusando anticorpos anti-idiotípicos; e
(xi) agentes variados tais como antibióticos de intercalação, ini-bidores da transdução de sinal, inibidores do ciclo celular, inibidores de en-zima, moduladores do receptor de retinóide, inibidores da proteasoma, modi-ficadores da resposta biológica, anti-hormônios, anticorpos direcionados,inibidores da HMG-CoA reductase, e inibidores da prenil-proteína transfera-se.
De acordo com este aspecto da invenção é também fornecidouma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula Icomo aqui definido e um agente anti-tumor adicional como aqui definido parao tratamento conjunto do crescimento celular anormal. Tal tratamento con-junto pode ser obtido por meio da dosagem simultânea, seqüencial ou sepa-rada dos componentes individuais de tratamento. Tais composições empre-gam os compostos desta invenção dentro das faixas de dose aqui descritase o agente anti-tumoral adicional dentro de sua faixa de dose aprovada.
Esta invenção também se refere a uma composição farma-cêutica para a inibição do crescimento celular anormal em um mamífero quecompreende uma quantidade de um composto de Fórmula I ou um sal, sol-vato, metabólito ou promedicamento farmaceuticamente aceitável deste, emcombinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que asquantidades do composto de Fórmula I ou sal, solvato, metabólito ou prome-dicamento farmaceuticamente aceitável deste, e do quimioterapêutico sãoentre si eficazes na inibição do crescimento celular anormal. Muitos quimio-terapêuticos são atualmente conhecidos na técnica. Em uma forma de reali-zação, o quimioterapêutico é seleciondo do grupo consistindo de inibidoresmitóticos, agentes de alquilação, anti-metabólitos, DNA ou RNA anti-sentido,antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores datransdução de sinal, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzima, modu-ladores do receptor de retinóide, inibidores da proteasoma, inibidores da to-poisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidoresda angiogênese, anti-andrógenos, anticorpos direcionados, inibidores deHMG-CoA reductase, e inibidores da prenil-proteína transferase.
Esta invenção ainda se refere a um método para a inibição docrescimento celular anormal em um mamífero ou tratamento de um distúrbiohiperproliferativo que compreende a administração ao mamífero de umaquantidade de um composto de fórmula I ou um sal, metabólito, solvato oupromedicamento farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com aterapia de radiação, em que as quantidades do composto de Fórmula I ousal, metabólito, sovato ou promedicamento farmaceuticamente aceitáveldeste, estão em combinação com a terapia de radiação efetiva na inibiçãodo crescimento celular anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativono mamífero. Técnicas para a administração da terapia de radiação sãoconhecidas no ofício, e estas técnicas podem ser usadas na terapia decombinação aqui descrita. A administração do composto da invenção nestaterapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
Esta invenção ainda fornece um método para a inibição daproliferação de células, compreendendo o contato de ditas células com umaquantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica quecompreende um composto de Fórmula I.
É aceito como verdadeiro que os compostos da presente inven-ção podem reproduzir células anormais mais sensíveis ao tratamento comradiação para propósitos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células.
Conseqüentemente, esta invenção ainda se refere a um método para asensibilização de células anormais em um mamífero para o tratamento comradiação, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidadede um composto de Fórmula I ou um sal, solvato, metabólito ou promedica-mento farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade é eficaz nasensibilização de células anormais para o tratamento de radiação. A quanti-dade do composto da Fórmula I ou sal, solvato, metabólito ou promedica-mento farmaceuticamente aceitável deste, a ser usada neste método podeser determinada de acordo com os meios para averiguar as quantidades efi-cazes de tais compostos como aqui descrito ou por métodos conhecidos poraqueles versados na técnica.
Os compostso desta invenção podem ser usados isoladamenteou em combinação com outros fármacos e terapias usadas no tratamento deestados doentios que beneficiariam da inibição da KSP cinesina. Por exem-plo, um composto de Fórmula I ou um sal, solvato, metabólito ou promedi-camento farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado a ummamífero com sua necessidade em combinação com uma ou mais outrassubstâncias anti-tumorais, incluindo, mas não limitados a eles, inibidoresmitóticos tais como vinblastina; agentes de alquilação tais como cis-platina,carboplatina e ciclofosfamida; anti-metabólitos tais como 5-fluorouracila, ci-tosina arabinside e hidroxiuréia; um dos anti-metabólitos preferidos no Pedi-do de Patente Européia No. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-1-glutâmico (tambémconhecido como ZD 1694 e IC11694); oligonucleotídeos de RNA e DNA anti-sentido tais como G3139, ODN698, e GEM231; inibidores do fator de cres-cimento; inibidores da transdução de sinal, tais como agentes que podeminibir as respostas de EGFR (receptor do fato de crescimento epidérmico),tais como anticorpos do EGRF, anticorpos do EGF e moléculas que sãoinibidores do EGFR tais como os compostos ZD-1839 (AstraZeneca) e BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim); inibidores do VEGF tais como SU-6668 (Su-gen, Inc. of South San Francisco, CA) ou o anticorpo monoclonal anti-VEGFda Genentech, Inc. of South San Francisco, CA; inibidores do ciclo celular;antibióticos de intercalação tais como adriamicina e bleomicina; enzimes, porexemplo, interferon; moduladores do receptor de retinóide tais como bexaro-teno, ILX23-7553, e N-4-carboxifenil retinamida; inibidores da proteasomatais como lactacistina e bortezomib; inibidores da topoisomerase tais comotopotecan, rebutecan e teniposídeo; anti-hormônio tal como anti-estrogêniostais como Nolvadex™ (tamoxifen); anti- andrógenos tais como Casodex™(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil) propiona-nilida); agentes terapêuticos direcionados ao anticorpo monoclonal que pos-suem agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a uma célula cancerosaespecífica ou anticorpos monoclonais específicos da célula alvo; inibidoresda HMG-CoA reductase (3-hidróxi-3-metilglutrail-CoA reductase) tais comosinvastatina (ZOCOR®) e atorvastatina (LIPITOR®); inibidores da prenil-proteína transferase; inibidores da proteína cinases que transduzem os si-nais do ponto de controle do ciclo celular (por exemplo, ART, ARM, as Chk1e Chk2 cinases, cdk e cdc cinase) tais como 7-hidroxiestaurosporina, flavopi-ridol e CYC202 (Cyclacel); e inibidores das cinases envolvids na progressãomitótica onde tais cinases incluem, mas não são limitados a elas, cinasessemelhantes a Polo e aurora cinase. Tal tratamento conjunto pode ser obtidopor meio da dosagem simultânea, seqüencial ou separad dos componentesindividuais de tratamento.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadosem combinação com os inibidores das cinesinas mitóticas. Exemplos deinibidores das cinesinas mitóticas, e em particular a cinesina mitótica huma-na KSP, são descritos na Publicação PCT Nos. WO 00/130.768, WO01/30768, WO 01/98278, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 03/049.527,WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/39460 WO 03/079.973, WO03/088.903, WO 03/094.839, WO 03/097.053, WO 03/099.211, WO03/099.286, WO 03/103.575, WO 03/105.855, WO 03/106.426, WO04/032.840, WO 04/034.879, WO 04/037.171, WO 04/039.774, WO04/055.008, WO 04/058.148, WO 04/058.700 e WO 04/064.741.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadosno tratamento de câncer em combinação com os compostos que não sãocompostos anti-tumores. Por exemplo, um composto desta invenção podeser aplicado em combinação com uma ou mais substâncias, incluindo, masnão limitados a eles, agonsitas de PPAR-ye PPAR-Ô tais como proglitazona,rosiglatazona, agentes de terapia genética, e inibidores da resistência ine-rente a múltiplos medicamentos (por exemplo, inibidores da p-glicoproteína).
Um composto da presente invenção pode também ser emprega-do em conjunto com vários agentes anti-eméticos para tratar náusea e vômi-to, por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos compo-nentes individuais de tratamento.
Um composto da presente invenção pode também ser adminis-trado em combinação com um agente útil no tratamento de anemia, tal comoepoetina, por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada doscomponentes individuais de tratamento.
Um composto da presente invenção pode também ser adminis-trado em combinação com um agente útil no tratamento de neutropenia, pormeio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentesindividuais de tratamento. Um tal agente de tratamento de neutropenia é, porexemplo, um fator do crescimento hematopoietico, que regula a produção efunção de neutrófilos tais como um fator de estimulação da colônia granuló-cita humana, (G-CSF). Um exemplo de um G-CSF é filgrastim.
Um composto da presente invenção pode também ser adminis-trado em combinação com um medicamento de intensificação imunológica,tal como levamisol, isoprinosina e Zadazin, por meio de dosagem simultâ-nea, seqüencial ou separada dos componentes individuais de tratamento.
Embora os compostos de Fórmula I são principalmente de valorcomo agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluin-do seres humanso), eles também são úteis sempre que requeridos para ini-bir os efeitos da KSP cinesina. Assim, eles são úteis como padrões farmaco-lôgicos no desenvolvimento de novos testes biológicos e na procura de no-vos agentes farmacolôgicos.
A invenção também fornece composições farmacêuticas com-preendendo um composto de Fórmula I, ou sal, metabólito, solvato oupromedicamento farmaceuticamente aceitável deste, e métodos de seu usopara a inibição do crescimento celular anormal em um mamífero, quecompreende a administração a um mamífero com sua necessidade de umaquantidade de um composto de Fórmula I ou um sal, solvato, metabólito oupromedicamento farmaceuticamente aceitável deste, isoladamente ou emcombinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadasde agentes anti-angiogêneses, inibidores da transdução de sinal e agentesantiproliferativos, em quantidades eficazes para inibir o crescimento celularanormal.
Por exemplo, os agentes anti-angiogêneses, tais como inibidoresda MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), inibidores da MMP-9 (metalo-proteinase matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem serusados em conjunto com um composto ou composições farmacêuticas dapresente invenção. Exemplos de inibidores de COX-II incluem CELEBREX™(alecoxib), valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib e rofecoxib). Exemplos deinibidores da metaloprotienase matriz úteis são descritos na Publicação PCTNos. WO 96/33172, WO 96/27583, WO 98/07697, WO 98/03516, WO98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, WO 90/05719, WO99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, Patente U.S. N- 5.863.949, e Pa-tente U.S. N- 5.861.510. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos sãoaqueles que possuem pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1.Mais preferível, são aqueles que seletivamente inibem a MMP-2 e/ou MMP-9em relação às outras metaloproteinases matrizes (isto é, MMP-1, MMP-3,MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 eMMP-13). Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagemsimultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais de trata-mento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta inven-ção dentro da faixa de dose aqui descrita e o outro agente farmaceuticamen-te ativo dentro de sua faixa de dose aprovada.
Ficará entendido que o nível de dosagem específico e a fre-qüência de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variadose dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do compos-to específico de Fórmula I, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, se-xo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção,combinação de medicamento, e gravidade da condição particular, mas po-dem contudo ser rotineiramente determinados por uma pessoa versada natécnica.
Esta invenção também fornece compostos de Fórmula I parauso em terapia. Um aspecto adicional da invenção é o uso de um compostode Fórmula I para a preparação de um medicamento para uso como uminibidor de cinesina.
De modo a utilizar um composto da Fórmula I, ou um sal,solvato, metabólito ou promedicamento farmaceuticamente aceitável deste,para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferosincluindo seres humanos, é normalmente formuldo de acordo com a práticafarmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo comeste aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica quecompreende um composto da Fórmula I, ou um sal, solvato, metabólito oupromedicamento farmaceuticamente aceitável deste como aqui definido, emassociação com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas de acordo comesta invenção, uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I ou sal, solvato, metabólito ou promedicamentofarmaceuticamente aceitável deste (sozinho ou juntamente com um agenteterapêutico adicional como aqui descrito) é preferivelmente misturado deforma íntima com um portador farmaceuticamente aceitável de acordo comas técnicas de mistura farmacêuticas convencionais para produzir uma dose.Um portador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo daforma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ouparenteral. Exemplos de portadores adequados incluem qualquer um e todosos solventes, meio de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agentesantibacterianos e antifúngicos, agentes de retardo, adoçantes, estabilizantes(para promover a armazenagem a longo prazo), emulsificantes, agentesaglutinantes, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meio dedispersão, revestimentos, agentes flavorizantes, e materiais variados taiscomo tamponantes e absorventes que podem ser necessários de modo apreparar uma composição terapêutica particular. O uso de tais meios eagentes com substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido natécnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencionalseja incompatível com um composto de Fórmula I, seu uso nas composiçõese preparações terapêuticas é contemplado. Os ingredientes ativoscomplementares podem também ser incorporados nas composições e pre-parações como aqui descrito.
As composições da invenção podem estar em uma formaadequada para uso oral (por exemplo, como tabletes, pastilhas, cápsulassólidas ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ougrânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo,como cremes, ungüentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ouoleosas), para a administração por inalação (por exemplo, como um pófinamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração por insu-flação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para a adminis-tração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estérilpara dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou um supositóriopara a dosagem retal).
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados parauma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio,agentes de granulação ou desintegração tais como amido de milho ou ácidoalgênico; agentes de ligação tais como amido; agentes de lubrificação taiscomo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conser-vantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, taiscomo ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidasou revestidas ou para modificar sua desintegração e a absorçãosubsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou paramelhorar sua estabilidade e/ou aparência, e cada caso, usando agentes derevestimetno convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para uso oral podem estar na forma decápsulas de gelatina sólidas em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafinaliquidam, ou óleo de oliva. Por exemplo, as composições destinadas parauso oral podem também conter, por exemplo, um ou mais agentescolorantes, adoçantes, flavorizantes e/ou preservantes.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativona forma finamente pulverizada com um ou mais agentes de suspensão, taiscomo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes dispersantes ou umectantes tais como lecitina ou produtos decondensação de um oxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo,estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de oxido de etilenocom álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etileno com esteresparciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato depolioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido de etileno comesteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, porexemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosaspodem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxiben-zoato de etila ou propila), antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentescolorantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (tais como saca-rose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas mediante asuspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleomineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem tambémconter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina sólida ouálcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentadosacima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer umapreparação oral agradável. Estas composições podem ser conservadas pelaadição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm oingrediente ativo juntamente com um agente dispersante ou umectante,agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantesou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados poraqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como agentesadoçantes, flavorizantes e colorantes podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem tambémestar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser umóleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleomineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquerum destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo,gomas de ocorrência natural tais como goma acácia ou goma tragacanto,fosfatídeos de ocorrência natural tais como feijão de soja, lecitina, ésteres ouésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (porexemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditosésteres parciais com oxido de etileno tais como monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavori-zantes e conservantes.Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou saca-rose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavori-zante e/ou colorante.
As composições farmacêuticas podem também estar na formade uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode serformulada de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou maisdos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes desuspensão, que foram mencionados acima. Para as formulções parenteraiso portador geralmente compreenderá água estéril, solução aquosa de cloretode sódio, 1,3-butanodiol, ou qualquer outro diluente ou solvente parenteral-mente aceitável não tóxido adequado. Outros ingredientes incluindo aquelesque ajudam a dispersão podem ser incluídos. Naturalmente, onde a águaestéril deve ser usada e mantida como estéril, as composições e portadorespodem também ser esterilizadas. As suspensões injetáveis podem tambémser preparadas, em cujo caso os portadores líquidos apropriados, agentesde suspensão e outros mais podem ser empregados.
As formulações de supositório podem ser preparadas mediantea mistura do ingrediente ativo com um excipiente não irritativo adequado queé sólido em temperaturas usuais, mas líquido na temperatura retal e portantoderreterá no reto para liberar o medicamento. Os excipientes adequadosincluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis esoluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidaspela formulação de um ingrediente ativo com um veículo ou diluenteconvencional topicamente aceitável usando os procedimentos convencionaisbem conhecidos na técnica.
As composições para a administração por insuflação podemestar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetromédio de, por exemplo, 30 \xm ou muito menos, o pó propriamente ditocompreendendo o ingrediente ativo isoladamente ou diluído com um ou maisportadores fisiologicamente aceitáveis tais como lactose. O pó parainsuflação é depois convenientemente retido em uma cápsula contendo, porexemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com um dispositivoturbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecidocromoglicato de sódio.
As composições para a administração por inalação pode estarna forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensaro ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidasfinamente divididas. Os propulsores de aerossol convencionais tais comohidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis podem ser usados e odispositivo de aerossol é conveniente disposto para dispensar uma quanti-dade medida de ingrediente ativo.
As composições para a administração transdérmica podem estarna forma daqueles emplastros de pele transdérmicos que são bemconhecidos por aqueles de habilidade usual na técnica.
Para mais informação sobre formulações, ver Chapter 25.2 inVolume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairmanof Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de um composto desta invenção que é combinadacom um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem únicanecessariamente variará dependendo do indivíduo tratado, da gravidade dodistúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do compostoe da discreção do médico da prescrição. No entanto, uma dosagem eficazestá na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg per kg de peso corporalper dia, preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dosesúnicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, esta atingirá cerca de0,0035 a 2,5 g/dia, preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Emalguns exemplos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa ditaanteriormente podem ser mais do que adequados, enquanto em outroscasos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquerefeito colateral nocivo, contanto que tais doses maiores são primeirodivididas em várias doses pequenas para administração durante o dia. Paramais informação sobre vias de administração e regimes de dosagem, verChapter 25,3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergmon Press 1990.
O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticosde um composto de Fórmula I naturalmente variará de acordo com anatureza e gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou pacientee a via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos demedicina.
Em uma outra forma de realização da invenção, um artigo defabricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento dos distúr-bios descritos acima é fornecido. Em uma forma de realização, o kitcompreende um recipiente que compreende uma composição de Fórmula Iou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste. O kit pode aindacompreender um rótulo ou suplemento de embalagem no ou associado como recipiente. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas,frascos, seringas, embalagem plástica, etc. O recipiente pode ser formado apartir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. Orecipiente confina um composto de Fórmula I ou um solvato ou salfarmaceuticamente aceitável deste, ou uma formulação deste que é eficazpara o tratamento da condição e pode ter uma entrada de acesso estéril (porexemplo, o recipiente pode ser uma saco de solução intravenosa ou umfrasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).O rótulo ou suplemento de embalagem indica que a composição é usadapara o tratamento da condição de escolha, tal como câncer. Em uma formade realização, o rótulo ou suplemento de embalagem indica que acomposição compreendendo um composto de Fórmula I ou um solvato ousal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usada para tratar umdistúrbio resultante do crescimento celular anormal. O rótulo ou suplementode embalagem pode também indicar que a composição pode ser usada paratratar outros distúrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo defabricação pode ainda compreender um segundo recipiente que compreendeum tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostatica parainjeção (BWFI), salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e soluçãode dextrose. Pode-se ainda incluir outros materiais desejáveis a partir de umponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tamponantes,diluentes, filtros, agulhas e seringas.
O kit pode ainda compreender instruções para a administraçãodo composto de Fórmula ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, seo kit compreende uma primeira composição compreendendo um compostode Fórmula I ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e umasegunda formulação farmacêutica, o kit pode ainda compreender instruçõespara a administração simultânea, seqüencial ou separada das primeira eseguda composições farmacêuticas a um paciente com sua necessidade.
Em uma outra forma de realização, os kits são adequados paraa liberação de formas orais sólidas de um composto de Fórmula I, ou umsolvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, tais como tabletes oucápsulas. Um tal kit preferivelmente inclui várias dosagens unitárias. Tais kitspodem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu usoplanejado. Um exemplo de um tal kit é uma "carteia". As cartelas são bemconhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para oacondicionamento de formas de dosagem unitárias farmacêuticas. Sedesejável, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo, naforma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendárioinserido, designando os dias na tabela de tratamento em que as dosagenspodem ser administradas.
De acordo com uma forma de realização, um artigo defabricação pode compreender (a) um primeiro recipiente com um compostode Fórmula I ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, nelecontido; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segundaformulação farmacêutica nele contido, em que a segunda formulaçãofarmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo defabricação pode ainda compreender um terceiro recipiente que compreendeum tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática parainjeção (BWFI), salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e soluçãode dextrose. Pode-se ainda incluir outros materiais desejáveis a partir de umponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tamponantes,diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Em certas outras formas de realização em que o kit compreendeuma composição de Fórmula I e um segundo agente terapêutico, o kit podecompreender um recipiente para conter as composições separadas taiscomo uma garrafa dividida ou um pacote laminado dividido; no entanto, ascomposições separadas podem também estar contidas dentro de umrecipiente não dividido único. Tipicamente, o kit compreende instruções paraa administração dos componentes separados. A forma do kit é particular-mente vantajosa quando os componentes separados forem preferivelmenteadministrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral eparenteral), forem administrados em intervalos de dosagem diferentes, ouquando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejadapelo médico da prescrição.
Conseqüentemente esta invenção também fornece um kit para otratamento de uma condição de crescimento celular anormal, em que o kitcompreende a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo umcomposto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e b)instruções para uso.
Em certas formas de realização, o kit ainda compreende (c) umasegunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farma-cêutica compreende um segundo composto tendo atividade anti-hiperprolife-rativa. Em certa forma de realização que compreende uma segundacomposição farmacêutica, o kit ainda compreende instruções para a admi-nistração simultânea, seqüencial ou separada de dita primeira e segundacomposições farmacêuticas a um paceinte com sua necessidade. Em certasformas de realização, ditas primeira e segunda composições farmacêuticasestão contidas em recipientes separados. Em outras formas de realização,ditas primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas nomesmo recipiente.Em certas formas de realização, esta invenção fornece um kitpara o tratamento de uma condição de crescimento celular anormal tal comodistúrbio hiperproliferativo ou um distúrbio hipoproliferativo. Em outrasformas de realização, esta invenção fornece um kit para o tratamento deuma condição de crescimento celular anormal tal como câncer, doençaautoimuine, artrite, rejeição de enxerto, doença intestinal inflamatória, ouproliferação induzida após um procedimento médico. Em outras formas derealização, esta invenção fornece um kit para o tratamento de uma infecçãofúngica ou outra eucariota em um mamífero.
Os compostos representativos da presente invenção, que sãoincluídos pela presente invenção compreendem, mas não são limitados aeles, os compostos dos exemplos e os sais, solvatos, metabólitos oupromedicamentos destes. Os exemplos apresentados abaixo são destinadosa ilustrar as formas de realização particulares da invenção, e não sãodestinados a limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivindicações dequalquer maneira.
EXEMPLOS
De modo a ilustrar a invenção, os exemplos que seguem sãoincluídos. No entanto, deve ficar entendido que estes exemplos não limitama invenção e são apenas propostos para sugerir um método de praticar ainvenção. A pessoa versada na técnica reconhecerá que as reações quími-cas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outrosinibidores de KSP da invenção, e o métodos alternativos para a preparaçãodos compostos desta invenção são supostos de estarem dentro do escopodesta invenção. Por exemplo, a síntese dos compostos não exemplificadosde acordo com a invenção pode ser prosperamente executado pelas modifi-cações evidentes àqueles versados na técnica, por exemplo, pelos gruposde interferência apropriadamente protegidos, mediante a utilização de outrosreagentes adequados conhecidos na técnica diferentes daqueles descritos,e/ou mediante a preparação de modificações rotineiras das condições dereação. Alternativamente, outras reações aqui apresentadas ou conhecidasna técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparaçãode outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, a não ser que de outra maneiraindicado, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Osreagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como AldrichChemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem maispurificação a não ser que de outra maneira indicado. Tetraidrofurano (THF),N.N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxano e 1,2-dicloroetano (DCE) foram adquiridos da Aldrich in Sure seal bottles e usadoscomo recebidos.
As reações apresentadas abaixo foram executadas de uma for-ma geral sob pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo desecagem (a não ser que de outra maneira mencionado) em solventes anídri-cos, e os frascos de reação foram tipicamente providos de septos de borra-cha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Os arti-gos de vidro foram secados em forno e/ou secados com calor.
A cromatografia de coluna foi executada em um sistema Biotage(Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna em sílica gel ou em umcartucho SepPak de sílica (Waters).
Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumentoVarian que opera em 400 MHz. Os espectros de 1H-RMN foram obtidos co-mo soluções de CDCI3 (relatadas em ppm), usando clorofórmio como o pa-drão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de RMN foram usadosquando necessário. Quando as multiplicidades máximas são relatadas, asseguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dobleto), t (tripleto), m(multipleto), br (ampliado), dd (dobleto de dobletos), dt (dobleto de tripletos).
As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 91</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(oxazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
Etapa A: di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato: Uma mistura de 2,4-difluoroben-zotioidrazida (1,57 g, 8,32 mmol) e dicarboxilato de di-terc-butil 4-oxo-4-fenilbutilamino (3,32 g, 9,15 mmol) em EtOH/DCM (20 ml/20 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo foi cromatografado (20:1 hexanos/EtOAc) parafornecer o produto (3,12 g, 70%).
Etapa B: di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1H-imidazol-1-carbonil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato: Uma mis-tura de di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato (0,49 g, 0,92 mmol) e carbonildiimidazol (0,179 g,1,11 mmol) em THF (9 ml) foi aquecida para 70 °C durante 16 horas. Maisdois equivalentes de CDI foram adicionados e a mistura foi aquecida para 75°C durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano (25ml) e 0,2 M HCI (35 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano(25 ml) e os orgânicos combinados foram secados por Na2S04, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (0,58 g,100%) como um óleo marrom.
Etapa C: di-terc-butil 3-(5-2,5-difluorofenil)-3-((2,2-dimetoxietil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato: A umasolução de di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1H-imidazol-1-carbonil) -2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato (0,289 g, 0,461mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionado iodometano (0,288 ml, 4,61mmols). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, mais 5equivalentes de Mel foram adicionados, e depois novamente em 20 horas,24 horas, e 28 horas (5 equivalentes Mel em cada ponto do tempo). A mistu-ra foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclo-rometano (5 ml). A esta solução foi adicionado 2,2-dimetoxietanamina (0,121ml, 1,11 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas,água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 X25 ml). Os orgânicos combinados foram secados por Na2S04, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,270 g, 88%)como um óleo marrom.
Etapa D: terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((2-oxoetil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-l,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato: A uma solução de di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((2,2-dimetoxietil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato (0,258 g, 0,388 mmol) emTHF/água (10 ml, 5:1) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,060 g,0,345 mmol). Após aquecimento para 70 °C durante 16 horas, a mistura foidiluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com NaHC03 saturado (30ml), salmoura (30 ml), secada por Na2S04, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida para fornecer o produto bruto (188 mg) como uma películamarrom.
Etapa E: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(oxazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução esfriada (0 °C) de terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((2-oxoetil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tia-diazol-2-il)propilcarbamato (0,188 g, 0,363 mmol) em diclorometano (15 ml)foi adicionado trifenilfosfina (0,475 g, 1,81 mmol) e 2,6-di-terc-butilpiridina(1,63 ml, 7,25 mmols) seguido por 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano(0,590 g, 1,81 mmol). Após agitação em 0°C durante 45 minutos, uma solu-ção de DBU (1,63 ml, 10,9 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionada. Amistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. Após agitaçãodurante 36 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e lavado com 0,2 M HCI(30 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 ml) e os or-gânicos combinados foram secados por Na2S04, filtrados, e concentradossob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (20% acetato de etilaem hexanos) para fornecer o produto Boc-protegido. A este produto dissolvi-do em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado TFA (50 jliI). Após agitação em0°C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante 30 minutos, amistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto de salde di-TFA como película amarela clara. MS ESI (+) m/z 401 (M + 1) detecta-do; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,28 (br, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,46 (m, 2H),7,33 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,64 (m,1H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa A: di-terc-butil 3-(3-carbamotioil-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato: Uma mistura dedi-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propi-laminodicarboxilato (0,029 g, 0,054 mmol) e di(1H-imidazol-1-il)metanotiona(0,019 g, 0,11 mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida para 95°C durante 17horas para fornecer uma mistura bruta contendo o di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1H-imidazol-1-carbonotioil)-2-fenil-2,3-diidro-l,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato desejado. A esta mistura foi adicionado amônia(0,1 ml de 0,5 M solução em dioxano). Após aquecimento para 40 °C duran-te 13 horas, hidróxido de amônio aquoso concentrado (5 gotas) foi adiciona-do. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foidiluída com acetato de etila (70 ml) e lavada com salmoura (30 ml). A cama-da orgânica foi secada por Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi cromatografado (15% acetato de etila em hexanos)para proporcionar o produto (5,8 mg) como uma película marrom.
Etapa B: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(tiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução de di-terc-butil 3-(3-car-bamotioil-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilami-nodicarboxilato (0,006 g, 0,010 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (50% solução aquosa, 0,015 ml, 0,12 mmol). Após aqueci-mento para 80°C durante 16 horas, mais 15 u.l da solução de 2-cloro-acetaldeído foram adicionados seguido por DIEA (0,041 ml, 0,23 mmol).Após aquecimento para 90°C durante 7 horas, a mistura foi dividida entreacetato de etila (25 ml) e NaHC03 saturado (30 ml). A camada aquosa foiextraída com acetato de etila (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foramlavados com salmoura (30 ml), secados por Na2S04, filtrados, e concentra-dos sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (10% acetato deetila em hexanos) para fornecer 2,5 mg do produto mono Boc-protegido co-mo uma película amarela. A este produto dissolvido em diclorometano (0,5ml) e esfriado para 0°C foi adicionado TFA (50 jil). Após agitação a 0°C du-rante 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecero produto de sal de TFA como uma película amarela clara. MS ESI (+) m/z417 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,56 (br, 1H), 7,59 (m,1H), 7,38 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,06 (m, 4H), 6,65 (d, 1H, J = 4Hz), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Os que seguem foram preparados similarmente usando a 2-halocetona apropriada:
Exemplo 2A
<formula>formula see original document page 95</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-metiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
MS ESI (+) m/z 431 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) 5 8,58 (br, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,19 (m, 1H),3,71 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,32 (m, 2H),1,32(m,1H).
Exemplo 2B<formula>formula see original document page 96</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
MS ESI (+) m/z 445 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) 6 8,58 (br, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,20 (m, 1H),3,71 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,11 (m, 3H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 96</formula>
5-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3,4-diidropirrol-2-ona
A uma solução de 5-etóxi-3,4-diidropirrol-2-ona (0,16 g, 1,3mmol) em IPA/THF (2 ml/2 ml) foi adicionado terc-butil 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato (0,052 g, 0,13 mmol) eácido acético (0,1 ml). Após aquecimento para 90 °C durante 5 horas em umtubo lacrado, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicromatografado (1:6 a 1:4 acetato de etila/hexanos) para fornecer o produtoBoc-protegido (0,026 g, 42%). A este produto dissolvido em diclorometano (1ml) foi adicionado TFA (1 ml). Após agitação em temperatura ambiente du-rante 30 minutos, a mistura foi concentrada sob vácuo elevado durante 16horas para fornecer o produto final como o sal de di-TFA. MS ESI (+) m/z391 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz5 CDCI3) S 8,11 (br, 2H), 7,44 (m,5H), 7,34 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (m, 2H),3,05 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,78 (m, 1H).Exemplo 4
<formula>formula see original document page 97</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4,5-diidrotiazol-2-il)2-fenil-2,3-didro-1,3)4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
A uma solução de di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-l,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato (0,182 g, 0,34 mmol) emTHF (3 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (0,091 g, 0,51mmol). Após aquecimento para 70 °C durante 2 horas, a mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e hidrobrometo de 2-bromoetanamina (0,69 g,3,4 mmol) seguido por ácido acético (0,061 g, 1,0 mmol) foram adicionados.
Após aquecimento para 88 °C durante 8 horas, a mistura foi esfriada para atemperatura ambiente e cromatografada (1:20 a 1:10 acetato de eti-la/hexanos) para fornecer o produto Boc-protegido (21 mg, 10%). A esteproduto foi adicionado ácido fórmico (1 ml). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o produto final como o sal de formiato. MS ESI (+) m/z 419 (M + 1)detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,40 (br, 1H), 7,54 (m 1H), 7,35 (m,4H), 7,27 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,22 (m, 3H),2,94 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 97</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
Etapa A: lodeto de (5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-di-terc-butoxicar-bonilaminopropil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)(1 H-3-metilimidazólio-1 -il)metanona: A uma solução de di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il) propilaminodicarboxilato (0,335 g, 0,628 mmol) emTHF (3 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,122 g, 0,753mmol). Após aquecimento para 70°C durante 2 horas, a mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e lavado com água (2x3 ml), se-cado por Na2S04, e concentrado sob pressão reduzida. Este resíduo foi dis-solvido em acetonitrila (2 ml) e tratado com iodometano (0,446 g, 3,14mmols) durante 24 horas. A mistura foi depois concentrada sob pressão re-duzida para proporcionar o produto bruto.
Etapa B: N'-acetil-2-(3-di-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboidrazida: A uma solução deiodeto de (5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-di-terc-butoxicarbonilaminopropil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1H-3-metilimidazólio-1-il)metanona (0,211 g, 0,274mmol) e trietilamina (0,069 g, 0,0685 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adi-cionado acetoidrazida (0,041 g, 0,548 mmol). Após agitação durante 30 mi-nutos, a mistura foi dividida entre diclorometano (10 ml) e NaHC03 saturado(5 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml). Os orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por Na2S04,e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (10:1 a4:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto final (0,123 g, 71%).
Etapa C: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução de N'-acetil-2-(3-di-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboidrazida (0,052 g, 0,082 mmol) e DIEA (0,11 g, 0,82mmol) em dicloroetano (2 ml) foi adicionado POCI3 (0,063 g, 0,41 mmol).Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foidividida entre diclorometano (10 ml) e NaHC03 saturado (5 ml). A camadaaquosa foi extraída com diclorometano e os orgânicos combinados foramlavados com salmoura (10 ml), secados por Na2S04, e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (20:1 a 10:1 hexanos/ aceta-to de etila) para fornecer o produto Boc-protegido (0,033 g, 65%). A esteproduto foi adicionado ácido fórmico (1 ml). Após agitação em temperaturaambiente durante 45 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer o produto final como o sal de formiato. MS ESI (+) m/z 416(M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ô 8,88 (br, 2H), 7,64 (m, 1H),7,47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,02 (m,2H), 2,51 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Os que seguem foram preparados similarmente usando as hi-drazidas apropriadas:
Exemplo 5A
<formula>formula see original document page 99</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4,-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
MS ESI (+) m/z 430 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) 5 8,30 (br, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,45 (br, 1H), 7,30(m, 2H), 7,10 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,73 (q, 2H, J = 7 Hz),2,52 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,27 (t, 3H5 J = 7 Hz).
Exemplo 5B
<formula>formula see original document page 99</formula>
2-(5-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de etila
MS ESI (+) m/z 488 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) ô 8,38 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,09 (m, 2H),6,87 (br, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,58 (m,1H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,25 (t, 3H).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 100</formula>
5-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Etapa A: 1-(2-(3-di-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluo-rofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonil)-4-etiltiosemicarbazida: Auma solução agitada de iodeto de terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1H-3-metilimidazólio-1-carbonil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilearbama-to (0,396 g, 0,591 mmol) em diclorometano (4 ml) sob N2 foi adicionado trieti-lamina (0,206 ml, 1,48 mmol) seguido por 4-etiltiosemicarbazida (0,141 g,1,18 mmol). Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi diluída com di-clorometano e NaHC03 saturado. A camada aquosa foi extraída com diclo-rometano e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secadospor Na2SÜ4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatogra-fado (2:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (0,167 g, 49%)como uma espuma branca.
Etapa B: 5-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N-etil-1,3,4-oxadÍazol-2-amina: A uma solução de 1-(2-(3-di-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonil)-4-etiltiosemicarbazida (0,033 g, 0,057 mmol) em THF (1ml) sob N2, foi adicionado trietilamina (0,0199 ml, 0,143 mmol) seguido porEDCI (0,022 g, 0,114 mmol). Após aquecimento da mistura para 50°C duran-te 16 horas, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado (2x),NaHC03 saturado, e salmoura. A solução foi secada por Na2S04 e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (1:1 hexanos/ ace-tato de etila) para fornecer o produto Boc-protegido (0,021 g, 68%) comosólido amarelo. A este produto foi adicionado ácido fórmico (0,5 ml). Apósagitação em temperatura ambiente durante 90 minutos, a mistura foi concen-trada sob pressão reduzida, submetida a sonicação com pentano, e secadaem vácuo para fornecer o produto final (0,017 g, 90%) como o sal de formia-to. MS APCI (+) m/z 445 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô7,86 (br, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,06 (m. 2H), 6,00 (br,1H), 3,18 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,12 (m, 1H),1,81 (m, 1H), 1,11 (t,3H).
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 101</formula>
2-(5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-l,3,4-oxadiazol
Etapa A: 2-(metoximetóxi)-1-feniletanona: A uma solução esfria-da (0°C) de 2-hidróxi-1-feniletanona (1,0 g, 7,3 mmols) em DMF anídrico (50ml) foi adicionado hidreto de lítio (74 mg, 95%, 8,8 mmols). Após agitação damistura marrom durante 30 minutos, MOM-CI (0,73 ml, 9,5 mmols) foi adi-cionado lentamente através de seringa. A mistura aquecida lentamente paraa temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi tratadacom NH4CI (100 ml) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Osorgânicos combinados foram lavados com água (6 x 50 ml) e salmoura (50ml) depois secados por Na2S04 e concentrados sob pressão reduzida. Oresíduo marrom foi cromatografado (9:1 a 4:1 hexanos/acetato de etila) parafornecer o produto (0,60 g, 45%) como um óleo incolor.
Etapa B: 5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol: A uma solução de 2-(metoximetóxi)-1 -feniletanona (600mg, 3,33 mmols) em etanol/diclorometano (12 ml, 3:1) foi adicionado 2,5-difluorobenzotioidrazida (627 mg, 3,33 mmols). Após agitação em temperatu-ra ambiente durante 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzi-da e cromatografada (9:1 hexanos/acetato de etila) para proporcionar o pro-duto (734 mg, 63%) como um óleo amarelo.
Etapa C: lodeto de (5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1H-3-metilimidazólio-1-il)metanona: A uma solu-ção de 5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-2,3-diidro-l,3,4-tia-diazol (0,234 g, 0,668 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,162 g, 1,00 mmol). Após aquecimento para 70°C durante 2horas, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada sobpressão reduzida e dissolvida em diclorometano (5 ml). A solução foi lavadacom água (2x3 ml), secada por Na2S04, concentrada sob pressão reduzidae dissolvida em acetonitrila (2 ml), lodometano (0,474 g, 3,34 mmols) foi adi-cionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Etapa D: N,-acetil-5-(2,5-difluorofenil-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-l,3,4-tiadiazol-3(2H)carboidrazida: A uma solução de iodeto de (5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1H-3-me-tilimidazóiio-1-il)metanona (0,392 g, 0,668 mmol) em diclorometano (4 ml) foiadicionado acetoidrazida (0,099 g, 1,34 mmol). Após agitação durante 1 ho-ra, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (10:1hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (0,221 g, 73%).
Etapa E: 2-(5-(2,5-difluorofenil)2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol: A uma mistura de N'-acetil-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboi-drazida (0,221 g, 0,491 mmol) e DIEA (0,634 g, 4,91 mmols) em dicloroetano(10 ml) foi adicionado POCI3 (0,376 g, 2,45 mmols). Após agitação durante30 minutos, a mistura foi dividida entre diclorometano (10 ml) e NaHC03 sa-turado (5 ml). A camada orgânica foi extraída com diclorometano (10 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), seca-das por Na2S04, e cromatografadas (20:1 a 10:1 hexanos/acetato de etila)para fornecer o produto final (0,080 g, 38%). MS ESI (+) m/z 433 (M + i) de-tectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz),7,35 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 4,90 (d, IH, J = 11 Hz), 4,74 (m, 2H), 4,52 (d, IH,J = 11 Hz), 3,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 103</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(1,3)4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadíazol-2- il)propan-1-amina
Etapa A: 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofe-nil)-2-fenil-l,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida: A uma solução de terc-butil
3- (5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato(0,123 g, 0,284 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado di( 1 H-imidazol-1 -il) me-tanotiona (0,061 g, 0,340 mmol). Após aquecimento para 70 °C durante 2horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e trata-da com hidrazina (0,027 g, 0,851 mmol). Após agitação durante 1 hora, amistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (10:1 hexa-nos/acetato de etila) para fornecer o produto (0,036 g, 25%).
Etapa B: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)-propan-1-amina: A uma solução de 2-(3-terc-buto-xicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbo-tioidrazida (0,018 g, 0,035 mmol) em trimetoximetano (1 ml) foi adicionadoácido 4-metilbenzenossulfônico (0,6 mg, 0,0035 mmol). Após aquecimentopara 60°C durante 1 hora, a mistura foi esfriada para a temperatura ambien-te e cromatografada (10:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer o produtoBoc-protegido (5 mg, 27%). A este produto foi adicionado ácido fórmico (1ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto finalcomo o sal de formiato. MS ESI (+) m/z 418 (M + 1) detectado; 1H RMN (400MHz, CDCI3) 5 8,49 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (br,1H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,94 (m, 2H),2,52 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).Exemplo 9
<formula>formula see original document page 104</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-cliidro-l,3I4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
Etapa A: N'-acetil-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-di-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida: A uma solução de 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida (0,016 g, 0,032 mmol) em diclorometano (1 ml) foiadicionado anidrido acético (0,032 g, 0,32 mmol). Após agitação durante 1hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografado (10:1 hexanos/acetato de etila) para for-necer o produto.
Etapa B: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3I4-tiadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução de N'-ace-til-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tia-diazol-3(2H)-carbotioidrazida (0,008 g, 0,015 mmol) em dicloroetano (1 ml)foi adicionado POCI3 (0,011 g, 0,073 mmol) e DIEA (0,019 g, 0,15 mmol).Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foidividida entre NaHC03 saturado (2 ml) e diclorometano (5 ml). A camadaorgânica foi secada por Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e cro-matografada (10:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto Boc-protegido (2 mg, 26%). A este produto foi adicionado ácido fórmico (1 ml).Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida para fornecer o produto final como o sal de formito. MS ESI (+) m/z432 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,20 (br, 2H), 7,53 (m,1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,03 (m, 1H),2,97 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).Exemplo 10
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fenil-2,3-diidro-1I3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
Etapa A: di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((1-(acetoxiimino)etil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato:A uma solução de iodeto de (5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-di-terc-butoxicarbon-ilaminopropil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1 H-3-metilimidazólio-1 -il) meta-nona (0,101 g, 0,131 mmol) dissolvido em diclorometano (2 ml) foi adiciona-do N'-hidroxiacetamidina (0,009 g, 0,131 mmol) seguido por trietilamina(0,016 g, 0,157 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 1hora, a mistura foi cromatografado (10:1 hexanos/acetato de etila) para for-necer o produto de oxima. Este produto foi dissolvido em diclorometano (1ml) e tratado com anidrido acético (0,080 g, 0,787 mmol). Após agitação emtemperatura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Etapa B: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina: di-terc-butil 3-(5-(2,5-difluo-rofenil)-3-((1 -(acetoxiimino)etil)carbamoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilaminodicarboxilato foi aquecido em piridina (1 ml) em um tubo lacra-do a 80°C durante 12 horas. A mistura de reação foi esfriada para a tempe-ratura ambiente e diluída com acetato de etila (10 ml) e HCI (5 ml de 1M so-lução). A camada orgânica foi secada por Na2S04 e cromatografada (20:1 a10:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto Boc-protegido (2 mg,27%). A este produto foi adicionado ácido fórmico (1 ml). Após agitação emtemperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida para fornecer o produto final como o sal de for-miato. MS ESI (+) m/z 416 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCfe) ô8,19 (br, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 3,19 (m,1H), 3,03 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,73 (m, 1H).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 106</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,3-diidro-l,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
Etapa A: terc-butil 3-(3-(benzoilcarbamotioil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato: A uma solução de terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato(1,60 g, 3,69 mmol) em THF (37 ml) foi adicionado isotiocianato de benzoíla(0,595 ml, 4,43 mmol). Após aquecimento em refluxo durante 5 horas e a 60°C durante 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi cromatografado (30% acetato de etila em hexanos) parafornecer o produto (1,84 g, 84%) como um espuma laranja amarelada.
Etapa B: N-benzoil-2-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-5-(2,5-difluo-rofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbtioimidato de metila: A uma soluçãoesfriada (0°C) de terc-butil 3-(3-(benzoilcarbamotioil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato (0,022 g, 0,037 mmol) emTHF (0,4 ml) foi adicionado carbonato de sódio (0,022 g, 0,208 mmol) segui-do por iodometano (0,006 ml, 0,096 mmol). Após agitação em temperaturaambiente durante 1 hora, mais iodometano (25 (il, 11 equiv.) foi adicionado àmistura. Após agitação em temperatura ambiente durante 15 horas, a mistu-ra foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com acetato de etila (3 x 25ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados porNa2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o pro-duto bruto como uma película marrom.
Etapa C: 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução esfriada(0°C) de N-benzoil-2-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fe-nil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbtioimidato de metila (0,011 g, 0,018 mmol) emetanol (0,5 ml) foi adicionado hidrazina (0,007 ml, 0,223 mmol). O banho degelo foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Após concentração da mistura sob pressão reduzida, o resíduo foicromatografado (20% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produtoBoc-protegido (0,010 g, 98%). A este produto foi adicionado HCI (0,5 ml de4,0 M solução, 2,0 mmol). Após agitação em 0°C durante 2 horas e tempera-tura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzida, lavada com éter, filtrada e secada para fornecer o produto finalcomo o sal de di-HCI. MS ESI (+) m/z 477 (M + 1) detectado; 1H RMN (400MHz, CDCI3) ô 7,95 (m, 3H), 7,52 (m, 5H), 7,34 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 3,45(m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Os compostos dos Exemplos de 12 a 15 foram preparados deacordo com os métodos acima descritos, usando os materiais de partida a-propriados.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 107</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1 -metil-5-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fenil-2,3-di-idro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
MS ESI (+) m/z 491 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, 19:1CDCI3:CD3OD) 5 7,93 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,68 - 7,56 (m, 5H), 7,42(t, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,37 (s,3H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
Exemplo 13<formula>formula see original document page 108</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(5-(trifluorometil)-1)3)4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
MS ESI (+) m/z 485 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) Ô 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 3,49 (m,1H), 3,09 (m5 2H), 2,79 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 108</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
MS ESI (+) m/z 522 (M-17 [NH3]) detectado; 1H RMN (400 MHz,CDCI3) Ô 8,65 (s, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (t, 2H,J = 8,2 Hz), 3,70 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,93 (2, 3H), 2,43 (t, IH,J = 11,7 Hz), 2,22 (s, 1H), 2,02 (s, 1H).
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 108</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -aminaMS ESI (+) m/z 522 (M- 17 [NH3]) detectado; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) ô 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 3,43 (m,1H), 3,08 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 109</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida: A uma solução de2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (1,00 g,2,79 mmol) em 20 ml de THF anídrico foi adicionado isotiocianato de benzoí-la (0,45 ml, 3,34 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite emrefluxo, depois esfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna cintilante (5 a 35% acetato de etila/hexanos) paraproporcionar o produto desejado como uma goma amarela (1,45 g, 54%).
Etapa B: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida: A uma solução de N-(2-(3-azido-propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida (0,737 g, 1,41 mmol) em 20 ml de THF anídrico foi adicionadohidrazina (0,088 ml, 2,82 mmols). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas, e depois concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna cintilante (10 a 20% acetato deetila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como uma espuma a-marela, 0,504 g, 85%.fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridina-5 (4H)-carboxilato: A uma solução de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-
Etapa A: Preparação de N-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-Etapa C: Preparação de terc-butil 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-di-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida (0,300 g, 0,717 mmol) em 10 ml de eta-nol foi adicionado terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,239 g,0,860 mmol) seguido por DIEA (0,25 ml, 1,43 mmol). A mistura foi deixadase agitar durante a noite em refluxo depois tratada com terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (100 mg) e agitada em refluxo durante mais3 hrs. A mistura esfriada foi dividida entre solução saturada de NaHC03(30 ml) e EtOAc (30 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml)secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna cintilante (5 a 10% acetato de etila/hexanos) paraproporcionar o produto desejado como uma espuma amarela brilhante(0,313 g, 73%).
Etapa D: Preparation de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-l,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina: A uma solu-ção de terc-butil 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadia-zol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato (0,313 g, 0,524mmol) em 10,0 ml de DCM a 0 °C foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foiagitada durante 1 hora em 0 °C depois em temperatura ambiente durante 1hora. A reação foi depois concentrada para secura e dividida entre EtOAc(30 ml) e solução saturada de NaHC03 (30 ml). A camada aquosa foi extraí-da com EtOAc (2 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (20 ml), secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo paraproporcionar o produto desejado como uma goma amarela (0,251 g, 96%).
Etapa E: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina. Auma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadia-zol-3(2H)-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,050 g, 0,100 mmol) em 1ml de DCE foi adicionado formaldeído (0,033 g, 37% em peso em água,0,401 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,023 g, 0,110 mmol).A suspensão resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambientedurante a noite depois foi tratada com solução saturada de Na2C03 (10 ml) eagitada durante 10 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) eas fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), seca-das por Na2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna cintilante (0 a 3% MeOH/DCM) para proporcionar oproduto desejado como uma espuma amarela (0,046 g, 89%).
Etapa F: Preparação de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolotõ^-cJpiridin^-iO^-fenil^.S-diidro-I.S^-tiadiazol^-iOpropan-1-amina. A uma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,046 g,0,090 mmol) em 2 ml de metanol foi adicionado 1N HCI/MeOH (0,27 ml, 0,27mmol) seguido por 10% Pd/C (10 mg). A mistura foi hidrogenada sob umaatmosfera de balão durante 1 hora depois filtrada através de papel GF e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, fil-trado, lavado com éter e secado em vácuo para proporcionar o produto de-sejado como um sólido amarelo brilhante (0,027 g, 50%). MS ESI (+) m/z486 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S 7,59 (m, 1H), 7,45 (d,2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,43(m, 1H), 2,77 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,68 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (s, 3H),2,41 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,55 (m, 1H) ppm.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 111</formula>
3-(5-(2>5-difluorofenil)-2-fenil-3-(4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5)4-c]piridin-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
A uma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (preparado co-mo no Exemplo 16, Etapas de A a D) (0,050 g, 0,100 mmol) em 2 ml de me-tanol foi adicionado 1N HCI/MeOH (0,30 ml, 0,30 mmol) seguido por 10%Pd/C (10 mg). A mistura foi hidrogenada sob um atmosfera de balão durante1 hora depois filtrada através de papel GF e o filtrado concentrado em vá-cuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter e se-cado em vácuo para proporcionar o produto desejado como um sólido ama-relo brilhante, 0,018 g, 31%. MS ESI (+) m/z 472 (M + 1) detectado; 1H RMN(400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 2H),3,88 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (m, 3H), 2,01 (m,TH), 1,57 (m, 1H) ppm.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 112</formula>
2-(5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-l,3,4-tiadiazol
Etapa A: Preparação de 5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol. A uma solução de acetofenona (0,600 g, 5,00 mmol)em 20 ml de uma mistura 3:1 de EtOH/DCM foi adicionado 2,5-difluoro-benzotiohidrazida (0,941 g, 5,00 mmol). A reação foi deixada se agitar du-rante a noite em temperatura ambiente. A reação foi depois aquecida para45 °C, durante 14 horas. A mistura de reação foi depois concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi carregado diretamente em Biotage (45), seguido porcromatografia de coluna cintilante (20% acetato de etila/hexanos), produzin-do 5-(2,5-o produto desejado (1,021 g, 70% de rendimento) como um semi-sólido amarelo.
Etapa B: Preparação de 5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida. 5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (0,290 g, 1,00 mmol) foi pesado em um frasco de 25 ml, e co-locado em suspensão em 10 ml de THF anídrico, seguido pela adição detiocarbonildiimidazol (0,196 g, 1,10 mmol). A reação foi depois aquecida emrefluxo durante 3 horas, em cujo tempo todo o material de partida foi consu-mido. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, seguido pela adi-ção de hidrazina (0,156 ml, 5,00 mmol). Seguinte a 4 horas em temperaturaambiente, todo o intermediário foi consumido por LC-MS. A reação foi depoisconcentrada, depois carregada em Biotage-(45) seguido por cromatografiade coluna cintilante (10-50% acetato de etila/hexanos), proporcionando oproduto desejado (80% de pureza; 0,268 g, 74%).
Etapa C: Preparação de 2-(5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol. 5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida (0,268 g, 0,735 mmol) foi pesadaem um frasco de 1 gargalo de 25 ml, e colocada em suspensão em 9,0 ml detrimetilortoacetato (0,088 g, 0,74 mmol). Hidrato de ácido P-toluenossulfô-nico (0,0028 g, 0,015 mmol) foi depois adicionado, e a reação aquecida para80°C durante 1 hora. A reação foi depois concentrada em vácuo, e depoispurificada por cromatografia de coluna cintilante (20-50% acetato de eti-la/hexanos) produzindo 0,201 g, 70% do produto desejado como um sólidobranco. MS ESI (+) m/z 389 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,56 (s,3H).
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 113</formula>
3-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol
Etapa A: Preparação de terc-butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsili-lóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato. Auma solução de terc-butil 4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)-4-oxobutilcarba-mato (1,400 g, 3,55 mmol) em 20 ml de um mistura 3:1 de EtOH/DCM foiadicionado 2,5-difluorobenzotioidrazida (0,704 g, 3,74 mmol). A reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, depois aquecida para45°C durante 10 horas. A mistura de reação foi depois concentrada em vá-cuo, carregada diretamente em Biotage (45), seguido por cromatografia decoluna cintilante (20-50% acetato de etila/hexanos), produzindo o produtodesejado como um semi-sólido amarelo (1,742 g, 82%).
Etapa B: Preparação de terc-butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsi-lilóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(hidrazinacarbonotioil)-2,3-diidro-1,3,4-tia-diazol-2-il)propilcarbamato. Terc-butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato (0,845 g, 1,50mmol) foi pesado em um frasco de 25 ml e colocado em suspensão em 10ml de THF anídrico, seguido pela adição de tiocarbonildiimidazol (0,294 g,1,65 mmol). A mistura de reação foi depois aquecida em refluxo durante 3horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e depois hidrazina(0,235 ml, 7,50 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada duran-te 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, eo resíduo foi carregado em Biotage (cromatografia de coluna cintilante 10-50% acetato de etila/hexanos) para fornecer 143 mg (80% de pureza) doproduto desejado.
Etapa C: Preparação de terc-butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadia-zol-2-il)propilcarbamato. Terc-butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(hidrazinacarbonotioil)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcar-bamato (100 mg, 0,157 mmol) foi pesado em um frasco de 25 ml e colocadoem suspensão em 5,0 ml de 1,1,1-trimetoxietano (5 ml, 0,157 mmol). Ácido4-metilbenzenossulfônico (0,540 mg, 0,00314 mmol) foi depois adicionado, ea reação aquecida para 80 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi con-centrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunacintilante (20-50% acetato de etila/hexanos), para proporcionar 75 mg (72%de rendimento) do produto desejado como um sólido amarelo em repouso.
Etapa D: Preparação de terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil-carbamato: t-Butil 3-(2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato (75mg, 0,113 mmol) foi pesado em um frasco de 25 ml e dissolvido em 10,0 mlde THF, depois esfriado para 0 °C. TBAF (0,39 ml, 0,39 mmol) foi adicionadopor gotejamento e a mistura de reação foi deixada se aquecer para a tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada parasecura, depois re-dissolvida em DCM, lavada com solução saturada deNaHC03, secada por Na2S04, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi-cado mediante a remoção de tributilamina através de lavagens sucessivascom 1N HCI. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o óleo amare-lo submetido à purificação por cromatografia de coluna cintilante (25-60%acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado (51 mg, 82%de rendimento) como uma espuma amarela.
Etapa E: Preparação de 3-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol: Terc-butil 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato (51 mg, 0,093 mmol) foi pesado em umfrasco de 25 ml, e dissolvido em 7 ml de Et20/DCM (1:1). HCI-Et20 (1,8 ml,1,863 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 2 horas. Um adicional de 20 equivalentes de HCI-Et20foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 2 horas.
A mistura de reação bruta foi concentrada em vácuo para proporcionar umsólido amarelo. O sólido foi depois purificado por cromatografia de colunacintilante (10-40% MeOH/DCM), proporcionando o produto desejado (31 mg,74% de rendimento) como uma espuma amarela. MS ESI (+) m/z 448 (M +1) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô 7,90 (m, 1H), 7,51 (m, 2H),7,19 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,89 (m,2H), 2,56 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 115</formula>
3-(3-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
Etapa A: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotiohidrazida: 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluoro-fenil)-2-fenil-2,3-diidro-l,3,4-tiadiazol (577 mg, 1,61 mmol) foi dissolvido em 8ml de THF, seguido pela adição de tio-carbonildiimidazol (458 mg, 2,57mmol), e aquecido em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi esfria-da para 23 °C, e hidrazina (257 mg, 8,03 mmol) foi adicionada. A mistura dereação foi agitada durante 12 horas. A mistura de reação bruta foi depoisconcentrada e purificada por cromatografia de coluna cintilante, eluindo com4:1 (hexanos/acetato de etila), para proporcionar o produto desejado (135mg, 20%).
Etapa B: 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tia-diazol-3(2H)il)-1,3,4-tiadiazol: 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioidrazida (220 mg, 0,51 mmol) foi dissolvida emtrimetil-ortoformiato (1,62 g, 15,2 mmol) com alguns cristais de pTsOH (10mg, 0,05 mmol), e aquecida para 80 °C durante 20 minutos. A mistura dereação foi depois concentrada e purificada por cromatografia de coluna cinti-lante, eluindo com 4:1 (hexanos/acetato de etila), para proporcionar o produ-to desejado como um óleo amarelo claro (202 mg, 90%).
Etapa C: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-bromo-1,3,4-tiadiazol: 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1,3,4-tiadiazol (0,020 g,0,0451 mmol) foi dissolvido em 0,25 ml de ACN, seguido pela adição de N-Bromossuccinimida (0,00883 g, 0,0496 mmol), e a mistura de reação foi a-quecida em 60 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada, eo resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução saturada de bicarbona-to de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada porNa2S04, filtrada e concentrada. O material bruto foi depois purificado porcromatografia de coluna cintilante, eluindo com 5,3: 1 (hexanos/acetato deetila), para proporcionar o produto desejado como um óleo dourado espesso(22 mg, 93%).
Etapa D: Preparação de 3-(3-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2,5-dif luorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina: 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-bromo-1,3,4-tiadiazol (0,006 g, 0,011 mo|) foi dissolvido em 0,25 ml de THF, segui-do pela adição de água (0,015 g, 15 jllI) e trifenilfosfina (0,015 g, 0,057mmol), e a mistura de reação foi agitada em 23 °Ç durante a noite. A misturabruta foi purificada por diretamente carregar em uma placa de TLC prepara-tiva e eluindo primeiro com 12:1 (DCM:MeOH), seguido por uma segundaeluição com 10:1 (DCM:MeOH) (ambos com NH4OH presente), para propor-cionar o produto desejado (0,003 g, 53%). MS ESI (+) m/z 495/497 (M + 1)detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,52 (m, 3H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,12 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 2,05(m, 1H), 1,61 (m, 1H).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 117</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-meti|-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
Etapa A: Preparação de N-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida: A uma solução de2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (1,00 g,2,79 mmol) em 20 ml de THF anídrico foi adicionado isotiocianato de benzoí-Ia (0,45 ml, 3,34 mmol). A reação foi deixada agitar durante a noite em reflu-xo, depois esfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna cintilante (5-35% acetato de etila/hexanos) paraproporcionar o produto desejado como uma goma amarela, 1,45 g, 54%.
Etapa B: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida: A uma solução de N-(2-(3-azido-propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida (0,737 g, 1,41 mmol) em 20 ml de THF anídrico foi adicionadohidrazina (0,088 ml, 2,82 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas, depois concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna cintilante (10-20% acetato de etila/hexanos) pa-ra proporcionar o produto desejado como uma espuma amarela, 0,504 g,85%.
Etapa C: Preparação de terc-butil 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridina-(4H)carboxilato: A uma solução de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida (0,300 g, 0,717 mmol) em 10 ml deetanol foi adicionado terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,239g, 0,860 mmol) seguido por DIEA (0,25 ml, 1,43 mmol). A mistura foi deixadase agitar durante a noite em refluxo, depois tratada com terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (100 mg) e agitada em refluxo durante mais 3horas. A mistura esfriada foi dividida entre uma solução saturada de NaH-C03 (30 ml) e EtOAc (30 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20ml), secadas por Na2S04, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna cintilante (5-10% acetato de etila/hexanos) paraproporcionar o produto desejado como uma espuma amarela brilhante,0,313 g, 73%.
Etapa D: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina: A umasolução de terc-butil 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato (0,313 g,0,524 mmol) em 10,0 ml de DCM a 0 °C foi adicionado TFA (1 ml). A misturafoi agitada durante 1 hora em 0 °C depois na temperatura ambiente durante1 hora. A mistura de reação foi depois concentrada para secura e divididaentre EtOAc (30 ml) e uma solução saturada de NaHC03 (30 ml). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml), e as fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (20 ml), secadas por Na2S04 e concentradasem vácuo para proporcionar o produto desejado como uma goma amarela,0,251 g, 96%.
Etapa E: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina: Auma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadia-zol-3(2H)-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,050 g, 0,100 mmol) em 1ml de DCE foi adicionado formaldeído (0,033 g, 37% em peso em água,0,401 mmol), seguido por boroidreto triacetóxi de sódio (0,023 g, 0,110mmol). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente em temperaturaambiente durante a noite, depois tratada com solução saturada de Na2CÜ3(10 ml) e agitada durante 10 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x10 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10ml), secadas por Na2SÜ4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna cintilante (0-3% MeOH/DCM) para proporcionaro produto desejado como uma espuma amarela, 0,046 g, 89%.
Etapa F: Preparação de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina: A uma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,046 g,0,090 mmol) em 2 ml de metanol foi adicionado 1N HCI/MeOH (0,27 ml, 0,27 mmol) seguido por 10% Pd/C (10 mg). A mistura foi hidrogenada sob umaatmosfera de balão durante 1 hora depois filtrada através de papel GF, e ofiltrato concentrado em vácuo. O resíduo foi triturated com éter dietílico, fil-trado, lavado com éter e secado em vácuo para proporcionar o produto de-sejado como um sólido amarelo brilhante, 0,027 g, 50%. MS ESI (+) m/z 486(M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,43 (m,1H), 2,77 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,68 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41(m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,55 (m, 1H) ppm.
Exemplo 22<formula>formula see original document page 120</formula>
3-(5-(2>5-difluorofenil)-2-fenil-3-(4,5)67-tetraidrotiazolo[5I4-c]piridin-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina
A uma solução de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-4,516,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (preparada deacordo com Exemplo 21, Etapas de A a D; 0,050 g, 0,100 mmol) em 2 ml demetanol foi adicionado 1N HCI/MeOH (0,30 ml, 0,30 mmol) seguido por 10%Pd/C (10 mg). A mistura foi hidrogenada sob uma atmosfera de balão duran-te 1 hora depois filtrada através de papel GF, e o filtrado concentrado emvácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter esecado em vácuo para proporcionar o produto desejado como um sólidoamarelo brilhante, 0,018 g, 31%. MS ESI (+) m/z 472 (M + 1) detectado; 1HRMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m,2H), 3,88 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (m, 3H),2,01 (m, 1H), 1,57 (m, 1H) ppm.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 120</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadia-zol-2-il)propan-1 -amina
2-(3-Azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol foi preparado como no Exemplo 21, Etapa C,utilizando 3-clorobutan-2-ona em lugar de terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. A redução do azido como no Exemplo 21, Etapa F proporcio-nou o produto desejado como um pó amarelo, 25%. MS ESI (+) m/z 445 (M+ 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J =7,6 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,43 (m, 1H),2,19 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 1H) ppm.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 121</formula>
2-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1)3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N,N-dimetiltiazol-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)tiazol-4-carboxilato de etila: Preparado a partirde 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotio-amida como no Exemplo 21, Etapa C, utilizando 3-bromo-2-oxopropanoatode etila em lugar de 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila,57%.
Etapa B: Preparação de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N,N-dimetiltiazol-4-carboxamida: A uma solu-ção de dimetilamina (0,102 ml, 2,0 M, 0,2 mmol) em 1 ml de THF anídrico foiadicionado trimetilalumínio (0,102 ml, 2,0 M, 0,2 mmol). A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 minutos, depois tratadq com um solu-ção de 2-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)tiazol-4-carboxilato de etila (0,035 g, 0,07 mmol) em 0,5 ml de THF anídri-co. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas a mistura foitratada com 0,5 N solução aquosa de sal de Rochelle (10 ml), depois dividi-da entre NH4CI saturado (10 ml) e EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi ex-traída com EtOAc (2 x 10 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (10 ml), secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (20-35% ace-tato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como uma go-ma amarela, 0,026 g, 74%.
Etapa C: Preparação de 2-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N,N-dimetiltiazol-4-carboxamida: 2-(2-(3-Azido-propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N,N-dimetiltiazol-4-carboxamida (0,026 g, 0,051 mmol) foi reduzida como no Exemplo 21, EtapaF, para proporcionar o produto desejado como um pó amarelo, 0,024 g,60%. MS ESI (+) m/z 488 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô7,63 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,24 (m, TH), 7,10 (m,2H), 3,29 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 1,99(m, 1H), 1,51 (m, 1H)ppm.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 122</formula>
2-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N-metiltiazol-4-carboxamida
Preparada em uma maneira análoga ao Exemplo 24, utilizandometilamina em lugar de dimetilamina na Etapa B, para proporcionar o produ-to desejado como um sólido amarelo, 80%. MS ESI (+) m/z 474 (M + 1) de-tectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) S 7,62 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,38 (m,2H), 7,30 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (m, 1H),2,29 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) ppm.
Exemplo 26<formula>formula see original document page 123</formula>
3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina
Etapa A: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbimidotioato: A uma solução de 2-(3-azidopro-pil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1)3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida (0,120 g,0,29 mmol) em 2 ml de uma mistura 4:1 de DCM:MeOH foi adicionado iodetode metila (0,022 ml, 0,34 mmol). Após agitação durante 16 horas em tempe-ratura ambiente, iodeto de metila (0,050 ml) foi adicionado e a mistura agita-da durante mais 4 horas depois concentrada em vácuo. O resíduo foi dividi-do entre NaHC03 saturado (10 ml) e EtOAc (10 ml) e a camada aquosa foiextraída com EtOAc (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (10 ml), secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (10-20% ace-tato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado, 0,124 g, 59%.
Etapa B: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol: A uma soluçãode 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbimi-dotioato de metila (0,034 g, 0,079 mmol) em 1 ml de piridina foi adicionadoacetoidrazida (0,017 g, 0,240 mmol). A mistura foi aquecida para 80°C e agi-tada durante 16 horas, depois tratada com acetoidrazida (0,050 g) e agitadaem refluxo durante 40 horas. A mistura esfriada foi tratada com água (10 ml)e extraída com EtOAc (3x10 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secadas por Na2S04 econcentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunacintilante (10-20% acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto de-sejado como um sólido amarelo claro, 0,010 g, 29%.Etapa C: Preparação de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina: 2-(3-Azi-dopropil)-5-(2)5-difluorofenil)-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-fenil-2)3-diidro-1,3,4-tiadiazol (0,010 g, 0,023 mmol) foi reduzido como no Exemplo 21, Eta-pa F, para proporcionar o produto desejado como um sólido verde claro,0,007 g, 63%. MS ESI (+) m/z 414 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz,CDCI3) ô 7,45 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,30 (m,1H), 2,97 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,74 (m, 1H)ppm.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 124</formula>
2-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-23-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol
Etapa A: Preparação de 2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol: A uma solução de 3-(terc-butil-difenilsililóxi)-1-fenilpropan-1-ona (1,98 g, 5,10 mmol) em 20 ml de uma mis-tura 3:1 de EtOH:DCM foi adicionado 2,5-difluorobenzotioidrazida (0,800 g,4,25 mmol). A mistura foi deixada se agitar tampada, em temperatura ambi-ente durante 60 horas, depois destampada durante 48 horas e depois con-centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cin-tilante (Hexanos) para proporcionar o produto desejado como um óleo laran-ja, 2,19 g, 92% que foi contaminado com 3-(terc-butildifenilsililóxi)-1-fenil-propan-1-ona. O composto foi carregao adiante para a próxima etapa semmais purificação.
Etapa B: Preparação de N-(2-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida:
A uma solução de 2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (1,00 g, 1,79 mmol) em 20 ml de THF anídrico foiadicionado isotiocianato de benzoíla (0,29 ml, 2,15 mmol). A reação foi dei-xada agitar durante a noite em refluxo depois esfriada e concentrada em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (5-10%acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como umaespuma amarela, 0,677 g, 52%.
Etapa C: Preparação de 2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carbotioamida: A uma solução de N-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-3-carbonotioil)benzamida (0,677 g, 0,938 mmol) em 20 ml de THFanídrico foi adicionado hidrazina (0,060 ml, 1,87 mmol). A reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas depois concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (5-10% acetatode etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como um espumaamarela clara, 0,502 g, 87%.
Etapa D: Preparação de terc-butil 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililó-xi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-l,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato: A uma solução de 2-(2-(terc-bütildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carbotioamida (0,500 g, 0,809mmol) em 20 ml de etanol foi adicionado terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,338 g, 1,21 mmol) seguido por DIEA (0,423 ml, 2,43 mmol).A mistura foi deixada agitar durante a noite em refluxo, depois tratada comterc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1 -carboxilato (200 mg) e agitada em reflu-xo durante mais 3 horas. A mistura esfriada foi dividida entre solução satura-da NaHC03 (50 ml) e EtOAc (50 ml) e a camada aquosa foi extraída comEtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura (50 ml) secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna cintilante (5-10% acetato de eti-la/hexanos) para proporcionar o produto desejado como um óleo amareloviscoso, 0,412 g, 64%.
Etapa E: Preparação de 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-4,5,67-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina: A uma solução de terc-butil 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6)7-diidrotiazolo[5I4-c]piridina-5(4H)-carboxilato (0,180 g, 0,226 mmol) em 4 ml de DCM a 0°C foi adiciona-do TFA (1 ml), A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C, durante 3 horasdepois concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (20 ml) esolução saturada NaHC03 (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com E-tOAc (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura (10 ml), secadas por Na2S04 e concentradas em vácuo para propor-cionar o produto desejado como uma goma amarela, 0,157 g, 100%.
Etapa F: Preparação de 2-(2-((2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotia-zolo[5,4-c]piridina: A uma solução de 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-4,5,6)7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,157 g, 0,225 mmol) em 5 ml de DCE foi adicionado formaldeído(0,067 ml, 37% em peso em água, 0,901 mmol) seguido por triacetoxiboroi-dreto de sódio (0,052 g, 0,248 mmol). A suspensão resultante foi agitadavigorosmente em temperatura ambiente durante a noite, depois tratada comsolução saturada Na2C03 (30 ml) e agitada durante 10 minutos. A mistura foiextraída com EtOAc (3 x 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura (20 ml), secadas por Na2S04 e concentradas em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (0-1%MeOH/DCM) para proporcionar o produto desejado como uma espuma ama-rela brilhante, 0,119 g, 74%.
Etapa G: Preparação de 2-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol:A uma solução de 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina(0,070 g, 0,098 mmol) em 2 ml de acetonitrila anídrica foi adicionado HF-TEA (0,160 ml, 0,99 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambientedurante 16 horas depois lentamente extinta com NaHC03 saturado (20 ml).A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e as fases orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por Na2S04 e concentra-das em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante(0-1% MeOH/DCM) e o resíduo foi dissolvido em 2 ml de metanol e tratadocom 1N HCI/MeOH (2 ml). Após agitação durante 10 minutos, a solução foiconcentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado, la-vado com éter e secado em vácuo para proporcionar o produto desejadocomo um pó amarelo, 0,023 g, 42%. MS ESI (+) m/z 473 (M + 1) detectado;1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m,2H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,65 (m, 1H),3,54 (q, 2H, J = 30,2, 14,3 Hz), 2,83 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,57 (m, 2H),2,48 (s, 3H) ppm.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 127</formula>
2-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol
A uma solução de terc-butil 2-(2-(2-(terc-butildifenilsililóxi)etil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-6,7-diidrotiazolo[5,4-c] piridi-na-5(4H)-carboxilato (preparado de acordo com Exemplo 26, Etapas de A aD; 0,090 g, 0,113 mmol) em 1 ml de 1,4-dioxano foi adicionado 4M HCI/ dio-xano (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horasdepois tratada com 4M HCI/dioxano (2 ml) e agitada durante mais 3 horas.
Água (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 16 horas depoisconcentrada e secada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico,filtrado, lavado com éter e secado em vácuo para proporcionar ò produtodesejado como um sólido laranja/amarelo, 0,023 g, 38%. MS ESI (+) m/z459 (M + 1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ô 7,59 (m, 1H), 7,46 (m,2H), 7,33 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 2H),3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,43 (m, 2H) ppm.
Os seguintes compostos podem também ser preparados usandoos procedimentos descritos acima, utilizando os reagentes apropriadamentesubstituídos.
<formula>formula see original document page 128</formula>
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table>
As atividades biológicas dos compostos da invenção podem serdemonstradas pelos seguintes ensaios.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Exemplo A
Ensaio de enzima
A atividade dos compostos da presente invenção pode ser de-terminada pelo seguinte procedimento. Os ensaios foram conduzidos a 30°Cem uma placa Costar 3695 (96 reservatórios, poliestireno, Vz área, transpa-rente) em um volume final de 50 \ú. A hidrólise de ATP foi monitorada em umsistema que acoplou o produto ADP para a oxidação de NADH usando piru-vato cinase e lactato deidrogenase. As misturas de ensaio continham o quesegue: 20 mM K+Pipes, pH 7,0, 0,01% Triton X-100, 2% DMSO, 25 mM KCI,2 mM MgCI2, 1 mM DTT, 25 jiM ATP, 1 mM fosfo(enol)piruvato, 200 \MNADH, 7,9 U/ml piruvato cinase, 9 U/ml lactate deidrogenase, 0,25 \M mi-crotúbulos bovinos, 20 uM paclitaxel e 20 nM Eg5. A concentração de inibi-dor foi tipicamente variada sobre a faixa de 10 a 200.000 nM. A reação foimonitoradas cineticamente em uma leitora de placa com base na absorçãodurante um período de 10 minutos. As velocidades foram estimadas de ajus-tes lineares nas curvas de progresso e foram expressas como POC (porcen-tagem de reservatórios de controle não inibidor). As IC50S foram estimadas apartir dos dados de POC usando um modelo logístico de 4 parâmetros pa-drão e comparadas com uma operação de inibidor de controle em cada pia-ca. Neste ensaio, os compostos da invenção apresentaram uma IC5o de me-nos do que 50 uM.
Exemplo B
Ensaio da Viabilidade de Célula
A capacidade dos compostos da presente invenção em inibir aviabilidade celular pode ser determinada pelo seguinte procedimento. Ascélulas de uma variedade de linhagens celulares tumorais estabelecidas, porexemplo, HeLa, foram colocadas em placas de 96 reservatórios Costar3904, em meio de crescimento, em uma densidade que permitiu o cresci-mento logarítmo durante o período de ensaio, e incubadas a 37 °C, 5% CO2durante a noite. No dia seguinte, os compostos foram adicionados às célu-las, em uma concentração de DMSO final de 0,5%. A concentração de inibi-dor foi tipicamente variada sobre a faixa de 0,1 a 50.000 nM. As placas fo-ram depois incubadas como acima. Após uma incubação de 72 a 96 horas,20 u,l de solução de resazurina (Cell Titer Blue, Promega G8081) foram adi-cionados em todos os reservatórios e as placas incubadas durante mais umperíodo de tempo. As células viáveis convertem a resazurina em resorufina,um produto final fluorescente. O sinal fluorescente foi determinado em umaleitora de placa fluorescente em 560 nm de excitação/590 nm de emissão. APOC (porcentagem de sinal de controle não inibida) foi determinda para ca-da reservatório, e a EC50 para inibição da viabilidade foi determinda a partirdo ponto de inflecção de uma curva logística de 4 parâmetros padrão ajusta-da com os valores obtidos. Neste ensaio, os compostos da invenção apre-sentaram uma EC50 de menos do que 50 uM.
Exemplo B
Ensaio de Parada Mitótica
A fosforilação de Histona H3 em Ser10, que chega ao ponto má-ximo em metafase, é um indicador estabelecido de mitose. A fosforilação emexcesso de células de controle é indicativa da parada mitótica. A capacidadedos compostos da presente invenção de induzir a parada mitótica foi deter-minada pelo seguinte procedimento. As células de uma variedade de linha-gens celulares tumorais estabelecidas, por exemplo, HeLa, foram plaquea-das em placas revestidas com poli-D-lisina de 96 reservatórios Greiner655946, em meio de crescimento e incubadas a 37 °C, 5% CO2 durante anoite. No dia seguinte, os compostos foram adicionados nas células em umaconcentração final de DMSO de 0,5%. A concentração de inibidor era tipi-camente variada sobre a faixa de 0,1 a 50.000 nM. Logo que o composto foiadicionado nas células, as placas foram incubadas como acima. Após apro-ximadamente 16 horas, as células foram fixadas com metanol gelado. Asplacas foram bloqueadas e rotuladas com anticorpo primário em fosfoHisto-na H3 (Santa Cruz Biotechnologies SC-8656-R, 1 ng/ml) e em GapDH (RDITRK-5G4-6C5). As células foram depois rotuladas com anticorpos secundá-rios que foram conjugados em tinturas fluorescentes que emitem na faixainfravermelha curta (Molecular Probes Alexa 680, Rockland IR800) e exami-nadas em um Licor Odyssey ou Aerius. A intensidade integrada de sinal parafosfoHistona H3 foi normalizada com o sinal para GapDH com relação a ca-da reservatório. A POC (porcentagem de sinal de controle completamenteinibido) foi determinada para cada reservatório, e a EC50 para indução deparada mitótica foi determinda a partir do ponto de inflexão de uma curvalogística de 4 parâmetros padrão ajustada com os valores obtidos. Nesteensaio, os compostos da invenção apresentaram uma EC50 de menos doque 50 uM.
Exemplo D
Inibição do Crescimento Tumoral
A capacidade dos compostos desta invenção em inibira o cres-cimento tumoral in vivo pode ser determinada pelo seguinte procedimento,usando a linhagem celular tumoral do cólon humano HT-29 obtida da Ameri-can Type Culture collection (ATCC). As células tumorais HT-29 (3 - 5 x 106,em um volume de 100 pJ de PBS) são implantadas subcutaneamente noflanço de camundongos nus fêmeas. Os tumores são deixados desenvolverem 150 a 250 mm3 de tamanho. O comprimento e largura dos tumores sãomedidos com compasso de calibre, e o volume do tumor é calculado usandoa fórmula: volume = (comprimento x largura2)/2. Os camundongos são de-pois escolhidos a esmo em grupos de tratamento, tipicamente de 5 a 8 pergrupo, com base no volume do tumor. Os camundongos depois receberamveículo ou composto nos dias, 1, 5, 9 por injeção IP. A dose é baseada nopeso, medida no dia de dosagem. O volume e peso do tumor são medidosduas vezes por semana durante a duração do estudo. Os camundongos sãomantidos no estudo até que os tumores cresçam em cerca de 1500 mm3 detamanho, após o que os camundongos são submetidos a eutanásia median-te a inalação de C02. Os dados de volume do tumor são tipicamente relata-dos como V/V(0), onde V = volume de tumor no dia de medição, e V(0) =volume de tumor no dia 1.
A descrição precedente é considerada como ilustrativa apenasdos princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações emudanças serão facilmente evidentes para aqueles qualificados na técnica,não é desejável limitar a invenção na construção e processo exatos apresen-tados como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações eequivalentes adequados podem ser considerados de cair dentro do escopoda invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende", "compreendendo", "incluem", "inclu-indo" e "inclui" quando usadas neste relatório descritivo e nas reivindicaçõesque seguem são destinadas a especificar a presença dos aspectos, númerosinteiros, componentes ou etapas mencionadas, mas elas não impedem apresença ou adição de um ou mais de outros aspectos, números inteiros,componentes, etapas ou grupos destes.

Claims (61)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 149</formula> e metabólitos, solvatos, tautômeros, sais deste, em que:WéS(0)m;m é 0, 1 ou 2;R1 é H, alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquehila ou alquinila,em que ditas alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila e alquinila são op-cionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13,-C(=0)R10, -OC(=0)R1°, -C(=0)OR10, -C(=O)NR10R11, -NR10C(O)OR13,-NR10C(=O)CH2)0.2R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(0)R10, -NR10C(O)NR11R12, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila,heterociclila, heterociclilalquila, - OP(=O)(OR10)2, um resíduo de aminoácido,um dipeptídeo, um tripeptídeo, ou -NR10CR22R23NR11R12, com a condição deque dita alquila não termina com um grupo de -C(0)OR1°,ou R1 é Z-NR17-C(=NR18)R19, Z-NR17-C(=NR18)NR20R21,Z-C(=NR18)NR20R21,Z-O-NR17C(=NR18)NR20R21,Z-O-NR17-C(=NR18)R20,Z-NR22-NR23- C(=NR18)R19, ou Z-NR22-NR23-C(=NR18)NR20R21, em que Z éalquileno opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;Ar1 e Ar2 são independentemente fenila ou um anel de heteroari-la de 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente sele-cionados de N, O e S, em que dita heteroarila é um radical de carbono e di-tas fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gru-pos independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro, trifluorome-tila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13,-SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13,-NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R1°,-NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -NR10C(H)NR11R12,-NR10C(R13)NR11R12, -OP(=O)(OR10)2, alquila, cicloalquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilal-quila;R4 é um anel heterocíclico de 5 membros parcialmente insatura-do ou completamente insaturado que compreende de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados de N, O ou S,ou R4 é um anel heterocíclico de 6 membros parcialmente insa-turado ou completamente insaturado que compreende de 1 a 4 heteroáto-mos independentemente selecionados de N, O ou S,ou R4 é um anel bicíclico heterocíclico de 7 a 12 membros parci-almente insaturado ou completamente insaturado que compreende dois oumais heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S,em que R4 é ligado ao nitrogênio do anel de Fórmula I atravésde uma ligação de carbono insaturada e R4 é opcionalmente substituído comum ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (contanto quenão esteja em um nitrogênio, oxigênio ou um carbono insaturado), halogê-neo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11(OR12),-NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -NR10C(H)NR11R12,-NR10C(R13)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, hetero-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, heterocicli-lalquila, -OP(O)(0R10)2, um resíduo de aminoácido, um dipeptídeo e um tri-peptídeo, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, hetero-arila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecio-nados de oxo (com a condição de que não esteja em ditas partes arila ouheteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12,-NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;R10, R11 e R12 independentemente são selecionados de hidrogê-nio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclil earilalquila, em que ditas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, hete-roarila, heterociclila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição deque não esteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano,nitro, OR14, -NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;R13 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicli-la ou arilalquila, em que ditas alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um a três gru-pos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que nãoesteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, OR14,- NR14R15, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, e hetero-ciclílalquila,ou qualquer dois de R10, R11, R12 e R13 juntamente com os áto-mos a qual eles estão ligados formam um anel de heteroarila ou heterocícli-co de 4 a 10 membros, em que ditos anéis de heteroarila e heterocíclicossão opcionalmente substituídos com um a três grupos independentementeselecionados de oxo (com a condição de que não esteja em dito anel de he-teroarila), halogêneo, ciano, nitro, OR14, -NR14R15, trifluorometila, difluorome-tóxi, trifluorometóxi, azido, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;R14 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila inferior, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclilae arilalquila,ou R14 e R15 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam uma heterociclila de 5 a 6 membros saturada, parcialmente in-saturada ou completamente insaturada;R17, R22 e R23 são independentemente H ou alquila;R18 é H, OH, O-alquila, CN, C(=0)NH2, C(=0)NH(alquil),C(=0)N(alquil)2, C(=0)alquila, ou alquila opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo, CN, OH, O-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e arila;R19 é H ou alquila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogêneo, N02, halogêneo,CN, OH, O-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e arila; eR20 e R21 são independentemente H, C(=0)alquila, ou alquilaopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogêneo, CN, OH, O-alquila, NH2| NH-alquila, N(alquil)2 earila,ou R20 e R21 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado de-5 a 6 membros,ou R18 e R20 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou completamen-te insaturado de 5 a 6 membros,ou R17 e R20 juntamente com os átomos a qual eles estão liga-dos formam um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado de-5 a 6 membros.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é se-lecionado deuma linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;D1 é N, NR6, O, CR5, CR5R5a, ou C(=0);D2 é CR5, CR5R5a5 N, NR6, O, S ou C(=0), em que apenas um de D1 e D2 é C(=0);D3 é S, O, N, NR6, CR5 ou CR5R5a;D4 e D5 são independentemente N, NR6, S ou O;E é O, S ou NR6;Y1 e Y2 são CH2, C=0 ou S02;Y3 é CH2 ou NR6;X1 é O ou S;X2 é C = O ou S02;X3 e X4 são independentemente CH2 ou CMe2 quando a ligaçãorepresentada por — está ausente ou X e X são independentemente CH ouCMe quando a ligação representada por — está presente;X5 é S, O, NR6, SO, S02, ou CR5CR5aZ1, Z2, e Z3 são independentemente N ou CR5, em que 1 ou 2 de Z\Z2eZ3éN;um de Z4 e Z5 é N e o outro é CR5;A é um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 8 saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo de 1 a 3 hete-roátomos do anel independentemente selecionados de N, O, S ou S02, emque ditos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituí-dos independentemente com um ou mais grupos de R7;G é um anel heterocíclico de 5 membros saturado, ou parcial-mente insaturado, ou completamente insaturado tendo de 1 a 3 heteroáto-mos do anel independentemente selecionados de N S, O, SO e SO2, em queG é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais gruposde R7;K é um anel de benzeno ou um anel heterocíclico de 5 a 6 mem-bros saturado ou parcialmente insaturado tendo de 1 a 3 heteroátomos doanel independentemente selecionados de N S, O, SO e S02, em que K éopcionalmente substituído com um ou mais grupos de R7;cada um de R5 e R5a é independentemente selecionado de H,halogêneo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,-NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(0)OR1°, -OC(=0)R1°,-NR10C(O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-SONHC(=0)R1°, -NR10C(=O)NR11(OR12), -NR10C(=O)NR11R12,-NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, hete-roalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e hetero-ciclilalquila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são op-cionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente sele-cionados de oxo (com a condição de que não esteja em ditas partes de arilaou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometi-la, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR1\ -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12,-NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;R6 é H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarilaou heterociclila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, halogêneo, ciano, nitro,hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,fR^C^aC&^,CK^Qq^ -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;R6a é independentemente H ou alquila;R7 é halogêneo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, triflu-orometóxi, azido, oxo (contanto que não esteja em um nitrogênio, oxigênioou carbono insaturado), -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10,-C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11,-C(=O)NR10OR11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10-NR10C(=O)NR11R12, C(=NH)NH(CN), -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloal-quila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, hete-rociclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, al-quinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de oxo (com a condição de que não esteja em di-tas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10,NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -N.R10(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, NR10C(=O)NR1OR12, -NR10C(NCN)NR11R12, OP03H,alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicli-la e heterociclilalquila;R° é H ou Me; en é 0, 1 ou 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R4 é se-lecionado de <formula>formula see original document page 155</formula> em queuma linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;D1 é N, NR6, CR5, CR5R5a, ou C(O);D2 é CR5, CR5R5a, N ou NR6;D3 é S, O, N, NR6 ou CR5R5a;E é O, S ou NR6;A é um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 8 saturado,parcialmente insaturado, ou completamente insaturadp tendo de 1 a 3 hete-roátomos independentemente selecionados de N, O ou S, em que ditos a-néis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com umou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, oxo, -OR10, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10 -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terociclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e hetero-ciclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de oxo (com a condição de que não esteja emditas partes de arila ou heteroarila), halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, -OR10,NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10,-NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, cicloalquila, arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;cada R5 e R5a é independentemente selecionado de H, halogê-neo, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR10R11, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR13, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, -OR10, alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, em que ditas alquila, ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição deque não esteja em ditas partes de arila ou heteroarila), halogeneo, ciano,nitro, hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi,azido, -NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R10, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11-NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R1\ -SR10, -S(0)R13, -S02R13, -S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila;R6 é H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarilaou heterociclila, em que ditas alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, halogeneo, ciano, nitro,hidróxi, -OR10, NR10R11, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido,-NR10SO2R13, -SO2NR10R11, -C(=0)R1°, -C(=0)OR1°, -OC(=0)R1°, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(0)R13, -S02R13,-S02NHC(=0)R10, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10C(NCN)NR11R12, alquila, ciclo-alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heteroci-clilalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 é se-lecionado de:<formula>formula see original document page 157</formula><formula>formula see original document page 0</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R4 é se-lecionado de<formula>formula see original document page 158</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que R5 eR5a são independentemente H, halogêneo, alquila, arila ou NR10R11, em queditas alquila e arila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogêneo e -C(=0)OR1°.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ou 6, em que R4 é selecionado de:<formula>formula see original document page 158</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,-2, 4, 5, ou 6, em que R4 é selecionado de:<formula>formula see original document page 159</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 ée A é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo umnitrogênio do anel, em que 1 a 2 átomos de carbono de dito anel heterocícli-co são opcionalmente substituídos com um grupo independentemente sele-cionado de halogêneo ou alquila opcionalmente substituída com um ou maishalogêneo, e o nitrogênio de dito anel heterocíclico é opcionalmente substi-tuído com C(=O)NR10R11, C(=O)N(R10)OR11, C(=NH)CH-CN, ou alquil opcio-nalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecio-nados de OR10, OPO3H2, NR10R11 e heterociclila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4é se-lecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 159</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 é&e A é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 mem-bros, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados de halogêneo, alquila, SC^Me e oxo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 160</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 é ae A é um anel benzo, em que o anel benzo é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados dehalogêneo, CN, N02, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)NR11R12, heteroarila opcio-nalmente substituída com alquila, e alquila opcionalmente substituída comOR10, NR10R11 ou NR10C(=O)N(R11)OR12.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 160</formula><formula>formula see original document page 161</formula><formula>formula see original document page 162</formula>
15.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15 , em que R4 é<formula>formula see original document page 159</formula> em que R6 e R6a são independentemente selecionados de H e alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R4 éselecionado de<formula>formula see original document page 162</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 éem que A é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou completamen-te insaturado de 5 membros, em que dito anel heterocíclico é opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais grupos de alquila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 162</formula>
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 163</formula>
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 163</formula>
22. Composto de acordo com a reivindicação 15 em que R4 é<formula>formula see original document page 163</formula>
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 163</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 163</formula>em que K é opcionalmente substituído independentemente com um ou maisgrupos de alquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 163</formula>em que R6 é alquila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 164</formula>em que G é opcionalmente substituído independentemente com um ou maisgrupos de alquila.
27. O composto de 26, em que R4 é selecionado das estruturas:
28. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 164</formula>
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R4 éselecionado de
30. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R é<formula>formula see original document page 164</formula>em que n é 0 ou 1, e cada R5 é independentemente N02, C(=O)NR10R11,NR10C(=O)N(R11)OR12, halogêneo, CN, ou alquila opcionalmente substituídacom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo,OR10eNR10R11.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R4 éselecionado das estruturas;<formula>formula see original document page 165</formula>
32. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 éselecionado de<formula>formula see original document page 165</formula>em que n é 0 ou 1, e cada R5 é independentemente N02, C(=O)NR10R11,NR10C(=O)N(R11)OR12, halogêneo, CN, ou alquila opcionalmente substituídacom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogêneo,OR10eNR10R11.
33. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é
34. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 165</formula>
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que R4 éselecionado das estruturas:<formula>formula see original document page 166</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é<formula>formula see original document page 166</formula>
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que R4 é<formula>formula see original document page 166</formula>
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 37, em que R1 é alquila opcionalmente substituída com OR10,NR10R11, NR10C(=O)(CH2)0-2R11, NR10SO2R13, heterociclila, -OP(=O)(OR10)2,um resíduo de aminoácido, um dipeptídeo ou um tripeptídeo, ou R1 é umaheterociclila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 38, em que R1 é (CH2)2-OH, (CH2)3-OH, (CH2)-NH2, (CH2)2-NH2,(CH2)3-NH2, (CH2)3-NHCH(CH3)2, (CH2)2-NHMe, (CH2)2-NMe2) (CH2)3-NMe2,(CH2)3-NHMe, (CH2)3NHC(=0)Me, (CH2)3NHC(=0)CH(CH3)2)(CH2)3NHC(=0)CH2CH2NMe2. (CH2)3NHS02Me, (CH2)3-(pirrolidin-1-il),CH2)3-(piperidin-1-il), (CH2)3-(4-metilpiperidin-1-il), (CH2)3-(morfolin-4-il),(CH2)2-(pirrolidin-2-il), (CH2)3NH(C=0)CH(Me)NH(C=0)CH(Me) NH2, (CH2)3-OP03H2, CH2-0-CH2OMe ou piperidin-4-ila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 39, em que R1 é (CH2)3-NH2.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 39, em que R1 é Z-NR17-C(=NR18)R19, Z-NR17-C(=NR18)NR20R2\Z-C(=NR18)NR20R21,Z-O-NR17C(=NR18)NR20R21,Z-O-NR17-C(=NR18)R20,Z-NR22-NR23-C(=NR18)R19 ou Z-NR22-NR23-C(=NR18)NR20R21.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 41, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogêneo, alquila, -OR10 ou-NR10R11; ou Ar1é um heteroarila selecionada de tiofenila ou piridila, em quedita piridila é opcionalmente substituída independentemente com um ou maishalogêneo.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 42, em que Ar1 é fenila, 2,4-difluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila,- 2-clorofenila, 3-clorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-dicloro-fenila, 3,5-diclorofenila, 2-cloro-5-fluorofenila, 2-fluoro-5-clorofenila, 2-cloro-- 5-metilfenila, 2-trifluorometil-5-fluorofenila, 2-fluoro-5-metoxifenila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, 5-clorotiofen-2-ila, 2-piridila, 3-piridila, 4-cloropiridin-3-ila, 3-cloropiridin-2-ila, 4-fluoropiridin-3-ila, ou 3,6-difluoropiridin-2-ila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 43, em que Ar1 é 2,4-difluorofenila.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 44 em que Ar2 é fenila opcionalmente substituída com um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogêneo, OR10, NR10R11, CN,N02, -OP(=O)(OR10)2, C(=0)OR1°, ou Ar2 é uma heteroarila selecionada depiridila, tiofenila opcionalmente substituída com alquila, imidazolila e pirazoli-la opcionalmente substituída com NR10Rn.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 45, em que Ar2 é fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-t-butilfenila, 2-cloro-fenila, 4-clorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 3,4-diclo-rofenila, 3-nitrofenila, 3-hidroxifenila, 3-(OP03H2)-fenila, 3-aminofenila, 3-car-boxifenila, 3-cianofenila, 2-piridila, 3-piridila, 5-metiltiofen-2-ila, 2-metiltiazol-- 4-ila, 2-(1H-imidazol-2-il), 2-(1H-imidazol-4-il) ou 3-amino-IH-pirazol-5-ila.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 46, em que Ar2 é fenila.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 47, em que W é S.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, seleciona-do do grupo consistindo de:- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(oxazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(tiazol-2-il)-2)3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-metiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etiltiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;- 5-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3,4-diidropirrol-2-ona;- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(4,5-diidrotiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3I4-tiadiazol-2- il)propan-1-amina;- 3- (5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;- 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;etil-5-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato;- 5-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-amina;- 2- (5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol;- 3- (5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(1,3,4-tiadiazol-2-íl)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2- il)propan-1-amina;- 3- (5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3)4-tiadiazol-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(3-metil-1l2)4-oxadiazol-5-il)-2-fenil-2I3-diiclro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(5-fenil-4H-l)2,4-triazol-3-il)-2,3-diidro-1)3)4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(1 -metil-5-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;-3-(5-(2)5-difluorofenil)-2-fenil-3-(5-(trifluorometil)-1I3)4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;-3-(5-(2,5-dif luorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1I3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;-3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3-(4I5,6,7-tetraidrotiazolo[514-c]piridin-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 -amina;-2- (5-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol;-3- (2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol;-3-(3-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1-amina;e sais destes.
50. Composição que compreende um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 49 e um portador farmaceuticamen-te aceitável.
51. Método para a inibição da proliferação de células, compre-endendo o contato de ditas células com uma quantidade eficaz de um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 49.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que ditas cé-lulas são células de câncer.
53. Kit para o tratamento de uma condição de crescimento celu-lar anormal, em que dito kit compreende:a) uma primeira composição farmacêutica que compreende umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 49 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; eb) instruções para uso.
54. Método de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngicaou outra eucariota em um ser humano ou animal, compreendendo a adminis-tração a dito ser humano ou animal de um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações de 1 a 49 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir dita infecção.
55. Método de tratamento de uma condição de crescimento celu-lar anormal em um ser humano ou animal, compreendendo a administraçãoa dito ser humano ou animal de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 49 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir dita condição de cresci-mento celular anormal.
56. Método de inibição do crescimento celular anormal, quecompreende a administração a ditas células anormais de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 49 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
57. Método de inibição da cinesina, compreendendo o contatode dita cinese com um composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 49 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
58. Método de tratamento de uma condição mediada por micro-túbulo em um ser humano ou animal, compreendendo a administração a umser humano ou animal com sua necessidade de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 49 ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir dita condiçãomediada por microtúbulo.
59. Método de inibição da formação do fuso mitótico, compreen-dendo a administração a um animal de sangue quente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de- 1 a 49.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 49 para uso em terapia.
61. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 49 na fabricação de um medicamento para o tratamentode uma condição de crescimento de célula anormal em um mamífero.
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