JP2008535945A - 極性色素 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、結合体化されたアルソン酸から誘導された、強化された極性を有する、新規な蛍光色素、消光物質色素およびマイナーグルーブバインダに関する。さらに、本発明は、細胞を染色する方法、タンパク質をラベルする方法および自動化合成条件下で極性アルソナート色素を結合体化したオリゴヌクレオチドプローブを製造する方法に関する。
色素でラベルされた合成オリゴヌクレオチドは、相補的DNAおよびRNA標的用の配列特異的プローブとして、何年も使用されてきている。これらの方法は、特異的核酸標的の識別および定量を可能にするため、法医学的分子生物学および医学的診断において広い用途を有している。DNAプローブの初期の用途は、放射性ラベル(代表的には、32P)を依存していたが、最近の方法は、化学発光および蛍光基を含むレポーター分子を使用する。改良された機器設備によって、これらの分光光度法の感度は、放射性ラベル化の方法に迫るあるいは越えることを可能にしている。高量子収率を持つ蛍光色素は、特に、高感度検出試薬が望まれる、生物学的用途に適している。
本発明は、少なくとも1つのアルソナート基を含む新規な色素、およびそれに結合体化するオリゴヌクレオチドプローブおよびタンパク質を提供する。さらに、本発明は、自動化合成によって、アルソナート含有色素でラベルされたオリゴヌクレオチドを製造する方法、およびアルソナート色素標識オリゴヌクレオチドを使用する方法を提供する。
R1は、水素、アルキル、−CHO、−NO2、−CH2R11、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R2は、水素、−CN、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CH2R11であり;
R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R4は、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニルであり、またはR12およびR13は一緒になって複素環を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R11は、−COOH、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R1、R3、R5およびR11の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)で表される化合物を提供する。
R15は、水素、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CNであり;
R16は、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R17およびR18は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R19は、水素、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアルキル、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアリール、または−L−Rxであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基である)で表される化合物を提供する。
mは、1、2、3、4または5であり;
R24およびR25は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R26、R27、R28およびR29は、同じまたは異なり、独立して、水素、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されているアルキルまたはアリールであり;
R31およびR32は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R30は、独立して、水素、−C(O)R33、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−SO2R33、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R33は、ヒドロキシ、−NH(CH2)jSO3R34、−NH(CH2)jAs(=O)(OR34)2、−NH(CH2)jCOOR34、−NH(CH2)jOR34または−NH(CH2)jN(R34)2(jは2〜6の間の整数)であり;
各R34は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R24およびR28は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R25およびR29は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR28は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR29は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR31は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR32は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;および
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32およびR33の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)で表される化合物を提供する。
各R35は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、1または2であり;
各R36は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R37およびR38は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリールまたは−L−Rxであり;
R39は、場合によっては、1個以上の−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R35およびR36の少なくとも1個は、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)で表される化合物を提供する。
vは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Yは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Wは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Zは、−O−、−S−、−Se−、−C(R48)2−または−NR49−であり;
R20およびR23は、同じまたは異なり、独立して、アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアンモニウムで置換されているアルキル、またはL−Rxであり;
R52およびR53は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルキル置換ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R21および各R22は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アリールオキシ、複素環、イミニウムイオン、L−Rx、または2個の隣り合うR21およびR22あるいは任意の2個の隣り合うR22は、場合によっては、アルキル、ハロゲンまたはオキソで置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;あるいは1個の炭素をはさんだ2個のR22は、それらが結合する炭素と一緒になって、場合によっては、アルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ(=O)、=Sまたは=C(R50)2で置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;
R46およびR47はそれぞれ同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)またはL−Rxであり;
R48およびR49はそれぞれ同じまたは異なり、独立して、水素または場合によっては、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されるアルキルであり;
各R50は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シアノ、−C(O)NHR48であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R20、R23、R46、R47、R48、R49、R52およびR53の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2である)で表される化合物を提供する。
yは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;
各R56は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R57は、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアンモニウムで置換されているアラルキルまたはアルキル、またはL−Rxであり;
R58aおよびR58bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R59は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R60は、同じまたは異なり、独立して、水素、−NR61aR61b、アルキル、アリール、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R61aおよびR61bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R56、R58a、R58b、R60およびR61aおよびR61bの少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)で表される化合物を提供する。
各R62は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
各R63およびR64は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R62、R63およびR64の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)で表される化合物を提供する。
zは、1、2または3であり;
Tは、>C=Oまたは>S(=O)2であり;
Qは、−OR71または−NR72R73であり;
Uは、−OR74または−NR75R76であり;
各R68およびR65は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリールまたは−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
各R66およびR67は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはL−Rxであり;
各R70は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
各R71およびR74は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;
各R72、R73、R75およびR76は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはアリールであり;あるいは
R71およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R74およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R72およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R73およびR66は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R75およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R76およびR67は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R65、R66、R67、R68およびR71の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)で表される化合物を提供する。
R40およびR43は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシまたは−L−Rxであり、ただし、R40およびR43の少なくとも1つは−L−Rxであり;
各R41は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
qは、0、1または2であり;
R42は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R41およびR42の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)で表される化合物を提供する。
1.定義
本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を持つ。
2.新規な色素および色素試薬
先に記載したように、強化された極性を持つ色素は、主にその高い水溶性および生物学的親和性のために、数多くの有用な適応を提供する。スルホン酸極性基を有する色素は、核酸およびタンパク質をラベルするために、さらに生体物質を染色するために、広く使用されている。市販の色素のいくつかの例を図1および2に示す。
R1は、水素、アルキル、−CHO、−NO2、−CH2R11、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R2は、水素、−CN、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CH2R11であり;
R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R4は、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニルであり、またはR12およびR13は一緒になって複素環を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R11は、−COOH、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R1、R3、R5およびR11の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である。)
R1およびR2の少なくとも1個が−L−Rxを含む場合、式(I)は、オリゴヌクレオチド、MGBまたは固形支持体に結合しうるアルソナート色素試薬を示す。通常、R11が、−L−Rx部分にカップリングすべき反応部位を提供する。たとえば、R11が−COOHの場合、色素は、−NH2基を有する−L−Rx部分に容易にカップリングすることができ、アルソナート色素試薬を得る。そのようなアルソン酸色素のカルボン酸誘導体を以下に図示する。
R15は、水素、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CNであり;
R16は、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R17およびR18は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R19は、水素、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアルキル、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアリール、または−L−Rxであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基である。)
通常、R19が、−L−Rx部分にカップリングすべき反応部位を提供する。たとえば、R19が−COOH基を含む場合、色素は、−NH2基を有する−L−Rx部分に容易にカップリングすることができ、アルソナート色素試薬を得る。あるいは、R19は−OH基を含んでもよく、これは、ホスホルアミダイト基に直接カップリングすることができる。色素試薬に容易に変換することができる色素として以下の例が示される。
mは、1、2、3、4または5であり;
R24およびR25は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R26、R27、R28およびR29は、同じまたは異なり、独立して、水素、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されているアルキルまたはアリールであり;
R31およびR32は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R30は、独立して、水素、−C(O)R33、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−SO2R33、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R33は、ヒドロキシ、−NH(CH2)jSO3R34、−NH(CH2)jAs(=O)(OR34)2、−NH(CH2)jCOOR34、−NH(CH2)jOR34または−NH(CH2)jN(R34)2(jは2〜6の間の整数)であり;
各R34は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R24およびR28は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R25およびR29は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR28は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR29は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR31は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR32は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;および
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32およびR33の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む。)
一実施形態では、R26、R27、R28およびR29は、それぞれ、水素である。R24およびR25は、それぞれ、アルソン酸である。したがって、式(III)の色素は、以下の構造を有する。
表I
各R35は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、1または2であり;
各R36は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R37およびR38は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリールまたは−L−Rxであり;
R39は、場合によっては、1個以上の−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R35およびR36の少なくとも1個は、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である。)
R37およびR38の少なくとも1つが−L−Rxの場合、本発明は、自動化オリゴヌクレオチド合成に適切な色素試薬を提供する。アルソナート基を持つ蛍光消光物質色素試薬の例を以下に示す。
vは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Yは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Wは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Zは、−O−、−S−、−Se−、−C(R48)2−または−NR49−であり;
R20およびR23は、同じまたは異なり、独立して、アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアンモニウムで置換されているアルキル、またはL−Rxであり;
R52およびR53は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルキル置換ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R21および各R22は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アリールオキシ、複素環、イミニウムイオン、L−Rx、または2個の隣り合うR21およびR22あるいは任意の2個の隣り合うR22は、場合によっては、アルキル、ハロゲンまたはオキソで置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;あるいは1個の炭素をはさんだ2個のR22は、それらが結合する炭素と一緒になって、場合によっては、アルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ(=O)、=Sまたは=C(R50)2で置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;
R46およびR47はそれぞれ同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)またはL−Rxであり;
R48およびR49はそれぞれ同じまたは異なり、独立して、水素または場合によっては、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されるアルキルであり;
各R50は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シアノ、−C(O)NHR48であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R20、R23、R46、R47、R48、R49、R52およびR53の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2である。)
具体的には、一実施形態において、式(V)は、式(Va)で表される、Cy5シアニン色素誘導体である。
より具体的な実施形態では、各R48、R52およびR53はメチルであり、各R20およびR23は、同じまたは異なり、独立して、−(CH2)tSO3H、−(CH2)tAsO3H2、−(CH2)tCOOHまたは−(CH2)tOH(tは1〜6の間の整数)であり、各R46は−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2である。
さらに具体的な実施形態では、各R52、R53およびR48はメチルであり、各R20およびR23は同じまたは異なり、独立して、−(CH2)tSO3H、−(CH2)tAsO3H2、−(CH2)tCOOHまたは−(CH2)tOH(tは1〜6の間の整数)であり、各R46は、−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2である。
Xは、1個の4−、5−または6−員炭素環状環を形成するために必要な原子を表し、該炭素環状環は、場合によっては、アルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ(=O)、=Sまたは=C(R50)2で置換され、
α+β=v−2であり、他のR基、YおよびWは全て先に規定した通りである。)
具体的には、一実施形態では、炭素環はシクロブテンであり、αおよびβは、それぞれ0であり、YおよびWはそれぞれ、縮合ベンゼンである。これらの色素は、一般的に、スクアラインおよびチオスクアライン色素と言い、以下の式(Vd)で表すことができる。
より具体的には、各R48、R52およびR53はメチルであり、各R20およびR23は同じまたは異なり、独立して、−(CH2)tSO3H、−(CH2)tAsO3H2、−(CH2)tCOOHまたは−(CH2)tOH(tは1〜6の間の整数)であり、各R46は−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2であり、R22はヒドロキシ、メルカプトまたは置換アルキルである。)
アルソン酸基を持つスクアラインおよびチオスクアライン色素は、高い水溶性とこのクラスの色素の固有のスペクトル特性との実用的に有用な組合せを与える。これらの色素は、スペクトル特性が非常に環境に依存するため、生物学的結合体化と染色用に実用的に有用である[米国特許出願公開第2003/0235846号明細書]。スクアライン系生物学的ラベルは、高ストークスシフト、水溶液中の遊離の色素のように、より低い量子収率(φ=0.15)、および生体分子に結合したとき非常に高い量子収率(φ=0.6〜0.7)を発現する[Oswald B.,Patsenker L.,Duschl J.,Szmacinski H.,Wolfbeis O.S.,Terpetschnig E.「Synthesis,spectral properties,and detection limits of reactive squaraine dyes,a new class of diode laser compatible fluorescent protein labels」Bioconjug Chem.Nov−Dec,10(6),p925−31,1999]。
より具体的には、各R48、R52およびR53はメチルであり、各R20およびR23は、同じまたは異なり、独立して、−(CH2)tSO3H、−(CH2)tAsO3H2、−(CH2)tCOOHまたは−(CH2)tOH(tは1〜6の間の整数)であり、各R46は、−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2であり、R22はヒドロキシ、メルカプトまたは置換アルキルである。
より具体的には、各R48、R52およびR53はメチルであり、各R20およびR23は同じまたは異なり、独立して、−(CH2)tSO3H、−(CH2)tAsO3H2、−(CH2)tCOOHまたは−(CH2)tOH(tは1〜6の間の整数)であり、各R46は−As(=O)(OR6)(OR7)またはAs(OR6)2(OR7)2であり、R22はヒドロキシ、メルカプトまたは置換アルキルである。
yは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;
各R56は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R57は、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアンモニウムで置換されているアラルキルまたはアルキル、またはL−Rxであり;
R58aおよびR58bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R59は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R60は、同じまたは異なり、独立して、水素、−NR61aR61b、アルキル、アリール、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R61aおよびR61bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R56、R58a、R58b、R60およびR61aおよびR61bの少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む。)
式(VI)の化合物の代表的な例として、さらに、式(VIa)(ここで、R60はアルソン酸基であり、R57は、−SO3H、−AsO3H2、−COOHおよび−OHのような極性基で終了したアルキルまたはアルキレン鎖であり、R59はt−ブチル基であり、R60はジアルキルアミノ基である)で表されるものもある。
さらなる実施形態では、本発明は、以下の一般式(VII)で表される、強化された極性および安定性を持つ、他の修飾蛍光性IR色素を提供する。
各R62は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
各R63およびR64は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R62、R63およびR64の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む。)
さらなる実施形態では、本発明は、1個以上のアルソナートエステル基で置換された蛍光性キサンチン誘導体を提供する。これらの化合物は、以下の一般式(VIII)で表すことができる。
zは、1、2または3であり;
Tは、>C=Oまたは>S(=O)2であり;
Qは、−OR71または−NR72R73であり;
Uは、−OR74または−NR75R76であり;
各R68およびR65は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリールまたは−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
各R66およびR67は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはL−Rxであり;
各R70は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素上の2個のR8はオキソを形成し;
各R71およびR74は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;
各R72、R73、R75およびR76は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはアリールであり;あるいは
R71およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R74およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R72およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R73およびR66は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R75およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R76およびR67は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R65、R66、R67、R68およびR71の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む。)
通常、R71およびR74は、それぞれ、アルキルカルボニルであり、さらに典型的には、t−ブチルカルボニルである。
R40およびR43は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシまたは−L−Rxであり、ただし、R40およびR43の少なくとも1つは−L−Rxであり;
各R41は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素上の2個のR8はオキソを形成し;
qは、0、1または2であり;
R42は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R41およびR42の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である。)
一実施形態では、本発明は、式(IX)(式中、R41およびR42の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)のMGBを提供する。
3.極性色素を使用する適用および方法
一つの態様で、本発明は、1個以上のアルソナート基:−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を有する式(I)〜(VIII)の色素化合物を、生物学的サンプルと、所望の条件下で、測定可能な光学応答を得るのに十分な濃度で組み合わせることによる、生物学的サンプルの染色における、1個以上の極性アルソン基を有する色素化合物の使用方法を提供する。
ホスホルアミダイト方法を使用して、オリゴヌクレオチドの自動化合成を行い、色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップであって、色素試薬は、オリゴヌクレオチドの固形支持体または伸長鎖に結合体化するステップと;
反応媒体から色素標識オリゴヌクレオチドを単離するステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドの極性基を脱保護し、負電荷極性基を有する色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと
を含む方法を提供する。
4.色素標識オリゴヌクレオチドプローブ
本発明は、さらに、相補的DNAまたはRNA標的の検出において有用な、色素標識オリゴヌクレオチドプローブ、または色素−オリゴヌクレオチド結合体を提供する。
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成する)を有する蛍光性および/または消光物質色素でラベルされたオリゴヌクレオチドを提供する。
色素の全負電荷極性基を、色素はこれ以上負の電荷を持たないように、エステル化によって保護するステップであって、該色素はさらにオリゴヌクレオチドに結合体化しうる反応基を持つステップと;
オリゴヌクレオチドの自動化合成を、ホスホルアミダイト方法を行い、色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドを反応媒体から単離するステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドの極性基を脱保護し、負電荷極性基を得るステップ。
1種以上の−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2
(式中、
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成する)を有する、式(I)〜(VIII)の色素試薬を準備するステップと;
ホスホルアミダイト方法を使用して、オリゴヌクレオチドの自動化合成を行い、色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドの−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を脱保護し、−AsO3 2−または−AsO3H−から選択される負電荷極性基を有する色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと;
反応媒体から色素標識オリゴヌクレオチドを単離するステップ。
以下のステップ:
色素標識オリゴヌクレオチドプローブを生物学的サンプルに加えるステップであって、プローブは標的核酸に対して相補的あるいは実質的に相補的であるステップと;
適切な条件下、充分な時間、プローブと標的核酸とでハイブリッド形成させるステップと;
色素から放射される蛍光を検出するステップと
を含む方法を提供する。
式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、プローブは、蛍光色素が消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
標的が存在する場合、プローブを標的とハイブリッド形成させ、標的をTaqポリメラーゼによって切断するPCR温度サイクルを実行するステップと;
蛍光シグナルを、切断された色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法を提供する。
式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、プローブは、蛍光色素が消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
標的が存在する場合、プローブを標的とハイブリッド形成させ、それによって蛍光色素と消光物質色素とを離すPCR温度サイクルを実行するステップと;
蛍光シグナルを、消光していない蛍光色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法を提供する。
プライマーと、式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、プローブは、蛍光色素が消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと
色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
プライマーを標的DNAとハイブリッド形成させ、それによって、標的DNA上のプローブを延長するPCR温度サイクルを実行するステップと;
延長された熱変成プローブを熱変性し、消光物質色素を切り離すステップと;
延長されたプローブを冷却し、内部再配列を可能にし、標的特異的方法で蛍光色素に蛍光発光させるステップと;
蛍光シグナルを蛍光色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法を提供する。
5.合成
a.アルソナート基導入の一般的スキーム
アルソナート色素は、市販のアリールアルソン酸から出発して製造することができ、これは引き続き色素化合物とすることができる。この手法は、スキーム1に従って、アルソン酸カルボシアニン色素の合成によって図示することができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
公知の技術に従って、極性アルソン酸色素、色素−As(=O)(OH)2を、便利な非極性形態、たとえば、アルソンジエステル、色素−As(=O)(OR)2に転換することができる。先に検討したように、そのような保護形態は、自動化オリゴヌクレオチド合成に適合し、高い色素極性が結合体化または染色目的に望ましくない場合の適用において使用することができる。
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
一般的説明
試薬および無水溶剤を含む溶剤の全ては、Sigma−Aldrich、TCI、Lancasterまたは他の化学品製造会社から購入した。制御細孔ガラス(CPG)は、CPG社または他の商業的ソースから購入することができる。蒸発は、回転蒸発器およびダイアフラムポンプを使用する、減圧下の溶剤の除去を言う。合成された色素の構造は、FinniganまたはWaters装置上でVarianまたはBrukerのようなNMR装置および質量分光器を使用して証明した。
反応混合物を、Varian,WatersまたはAgilentの装置で、HPLCあるいはLC−MSを使用するクロマトグラフィ、またはEMシリカゲルTLCプレートを使用するTLCによって分析した。UV−VISスペクトルは、Perkin−Elmerのような数多くの市販のスペクトロメーターで取った。自動化オリゴヌクレオチド合成装置は、Applied Biosystemから購入した。
方法A
方法Aは、リンカーおよびヌクレオシド中の1級アルコール基のDMTr−保護について、典型的な手順を示す。一般的に言って、1級アルコール(10mmol)を有する化合物を乾燥ピリジン(100mL)に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌した。4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(DMTrCI,3.5g,10.3mmol)を一部分加え、5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン(500mL)に取り、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液(各200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。抽出物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、DMTr保護アルコールを製造した。
方法B
方法Bは、CPGへ固定する一般的方法を示す。(Atkinson,T.およびSmith,Oligonucleotide synthesis:a practical approach,Gait,M.J.(編集者),IRL Press社,Oxford,1984も参照)。スキーム8は、アルソナート基を有する、式(III)のキサンチン色素、リンカー基(ここで1級アルコールは、DMTrによって保護されている)を図示する。リンカー基は、無水コハク酸での反応により修飾され、反応基:−COOHを与え、これは、次に、カップリングし、CPG上のアミノ基となる。
スキーム8
方法Cは、ホスホルアミダイトの製造に関する一般的方法を示す。(Atkinson,T.,およびSmith,Oligonucleotide synthesis:a practical approach,Gait,M.J.(編集者),IRL Press社,Oxford,1984も参照)。以下のスキーム9は、式(III)1のキサンチン色素が標準の合成によりホスホルアミダイト化合物3とすることを図示する。
スキーム9
方法D
方法Dは、アルソナートジエステルを製造する一般的な方法を示す。アルソナートジエステル色素およびアルソナート基を有するMGBは、亜ヒ酸エステル二塩化物をアルコールで処理し、次いで酸化ステップを行う[Werbel et al.,J.Org.Chem.,22,p452,1957]ことによって得た。適切なアルコールの例として、HOCH2CH2CN、HOCMe2−CMe2OH(ピナコール)が挙げられるが、これらに限定されない。スキーム10は、亜ヒ酸エステル二塩化物(−AsCI2)基を有する色素またはMGB(4)を、ピナコールの存在下、エステル化し、中間体亜ヒ酸エステル5を製造するのを図示する。次いで、SeO2またはH2O2による酸化によって、色素(またはMGB)シアノエチルアルソナートジエステル6を製造する。
スキーム10
方法E
方法Eは、アルソン酸色素のキレート化保護の一般的方法を示す。該方法は、ジエステルおよびオルソエステル保護アルソナートの両方を提供することができる。反応の結果は、キレート化剤の性質/構造、反応条件および単離中の処理に大きく依存する。アンモニア不安定性キレート化保護基の選ばれた例を図3に示す。
方法F
方法Fは、アルソン酸色素のカルボン酸誘導体の活性化エステルを製造する一般的方法を示す。
方法G
アルソナートエステル−保護色素の分解/脱保護速度の測定
保護色素(1mg)およびメチルレッド色素(0.5mg,内部標準,λmaχ482nm)をMeOH(5mL)に溶解し、緩衝液または25%アンモニア水溶液(45mL)と混合した。サンプル(1mL)を分解の期間に取った。サンプルを迅速に真空下に置き、アンモニアを除去し、MeOHに溶解、あるいは緩衝液中、pH1.6(0.1%トリフルオロ酢酸)〜7.5(0.1M酢酸トリエチルアンモニウム)の範囲でHPLC分析のために直接使用した。HPLC分析を、Phenomenex Gemini5umC18 110Aカラム(250×4.6mm)で、0.1M酢酸トリエチルアンモニウム(pH7.5)緩衝液中、MeCNの0〜100%勾配を使用して行った。クロマトグラムを、Varian ProStar PDA検出器を使用して、200〜600nmの範囲で検出した。相対濃度の計算を、520nmでのピーク面積に基づいて行った。内部標準は、8.6分でのピークを得た(λmaχ482nm)。
以下の実施例に、本発明の特定の色素試薬およびそれらの製造を説明する。詳細な実験手順は、方法A〜Fの任意の適正な組合せに従って得た。
実施例1は、アルソナートエステルを有する、式(II)のホスホルアミダイト色素試薬である。色素試薬は、ホスホルアミダイト方法を使用する自動化オリゴヌクレオチド合成に適している。
実施例2は、2個のアルソナートオルソエステルを有する、式(III)のカルボン酸色素試薬を示す。色素試薬は、CPGのような固形支持体に結合し、オリゴヌクレオチド合成を開始するのに適している。
実施例3は、ピナコールを保護キレート化剤として使用する、2個のアルソナートジエステルを有する、式(III)のホスホルアミダイト色素試薬を示す。色素試薬は、ホスホルアミダイト方法を使用する、自動化オリゴヌクレオチド合成に適切である。
実施例6は、アルソナートエステルおよびホスホルアミダイト反応基を有する式(IV)の蛍光消光物質色素試薬を示す。色素試薬は、ホスホルアミダイト方法を使用する、自動化オリゴヌクレオチド合成に適切である。
式(Va)の極性カルボシアニン色素G1の合成を、スキーム11に図示する。色素化合物G1は、4−ヒドラジノフェニルアルソン酸(A4)から、中間体G2〜G4を経て製造される。
スキーム11
化合物G2を1,3−プロパンサルトンで処理することによって、以下、Mujumdar R.B. et al.,1993によって記載された一般手順と同じ手順で、1−(γ−スルホナートプロピル)−2,3,3−トリメチルインドレニニウム−5−アルソン酸(G3)を得た。
IR色素H1の合成
式(VIa)の代表的なIR色素H1の合成を、スキーム12に示す。この実施例で、xは2であり、R57は−(CH2)SSO3Hであり、R61aおよびR61bは、それぞれ、エチル基であり、R58aおよびR58bは、それぞれ、メチル基である。
スキーム12
IR色素H10の合成
スキーム13
式(Vd)の、アルソン酸基を持つスクアラインおよびチオスクアライン色素を、2,3,3−トリメチルインドレニニウム−5−アルソン酸(G2)およびその誘導体、たとえば1−(γ−スルホナートプロピル)−2,3,3−トリメチルインドレニニウム−5−アルソン酸(G3)から、米国特許出願公開第2003/0235846号明細書に記載するようにして合成した。
[4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)フェニル]アルソン酸ビス−ピナコレート
[4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)フェニル]アルソン酸2,4−ジメチル−2,4−ペンタンジオールキレート
[4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)フェニル]アルソン酸、2−ヒドロキシ−イソラク酸を有するキレート
[4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)フェニル]アルソン酸ビス−カテコールキレート
化合物は、水性緩衝液中、pH1.6〜7.5の範囲で非常に安定である。また、室温で25%アンモニア水溶液中でも非常に安定である。化合物は3日間で分解が観察されたかった。HPLCは、8.0分、λmax:425nmでピークを示した。
リアルタイムPCRアッセイ
BHQ−1およびBHQ−2消光物質色素(Biosearch Technologies社からのBlack Hole消光物質)を3’末端に結合し、本発明の蛍光色素を5’末端に結合体化したオリゴヌクレオチドプローブ(Cephiedプローブ)を、以下のリアルタイム(RT)−PCRアッセイで試験した。
Claims (24)
- 1種以上のアルソナート基で置換された蛍光化合物を含む極性蛍光色素であって、該蛍光化合物は、340nmと1100nmとの間に励起を、440nmと1150nmとの間に最高蛍光発光を有する蛍光色素。
- 式(I):
R1は、水素、アルキル、−CHO、−NO2、−CH2R11、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R2は、水素、−CN、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CH2R11であり;
R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R4は、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニルであり、またはR12およびR13は一緒になって複素環を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R11は、−COOH、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R1、R3、R5およびR11の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)
の化合物。 - 式(II):
R15は、水素、アルキル、アラルキル、ハロアルキルまたは−CNであり;
R16は、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R17およびR18は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R19は、水素、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアルキル、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、−COOHまたは−SO2OHで置換されているアリール、または−L−Rxであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基である)
の化合物。 - 式(III):
mは、1、2、3、4または5であり;
R24およびR25は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R26、R27、R28およびR29は、同じまたは異なり、独立して、水素、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されているアルキルまたはアリールであり;
R31およびR32は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R30は、独立して、水素、−C(O)R33、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−SO2R33、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2または−L−Rxであり;
R33は、ヒドロキシ、−NH(CH2)jSO3R34、−NH(CH2)jAs(=O)(OR34)2、−NH(CH2)jCOOR34、−NH(CH2)jOR34または−NH(CH2)jN(R34)2(jは2〜6の間の整数)であり;
各R34は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R24およびR28は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R25およびR29は、場合によっては、5または6員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR28は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR29は、場合によっては、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で場合によっては置換されてもよい5〜9員環の複素環を形成してもよく;
R26およびR31は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で場合によっては置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R27およびR32は、場合によっては、水素、アルキル、−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2で場合によっては置換されてもよい5または6員環の複素環を形成してもよく;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;および
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32およびR33の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)
の化合物。 - 式(IV):
各R35は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
nは、1、2または3であり;
pは、1または2であり;
各R36は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−SO3 −、アルコキシ、アミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、−N=N−R39、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R37およびR38は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリールまたは−L−Rxであり;
R39は、場合によっては、1個以上の−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R35およびR36の少なくとも1個は、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)
の化合物。 - 式(V):
vは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Yは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Wは、各環において6個の原子を有する1または2個の縮合芳香族環を形成するために必要な原子を示し、各環原子は、同じまたは異なり、独立して、=CR46−、=N+R47−または=N−であり;
Zは、−O−、−S−、−Se−、−C(R48)2−または−NR49−であり;
R20およびR23は、同じまたは異なり、独立して、アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアンモニウムで置換されている置換アルキル、またはL−Rxであり;
R52およびR53は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルキル置換ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R21および各R22は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アリールオキシ、複素環、イミニウムイオン、L−Rxであり、または2個の隣り合うR21およびR22あるいは任意の2個の隣り合うR22は、場合によっては、アルキル、ハロゲンまたはオキソで置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;あるいは1個の炭素をはさんだ2個のR22は、それらが結合する炭素と一緒になって、場合によっては、アルキル、ハロゲン、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ(=O)、=Sまたは=C(R50)2で置換されている4、5または6員環の炭素環を形成し;
各R46およびR47は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
各R48およびR49は、同じまたは異なり、独立して、水素または場合によっては、ヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxで置換されるアルキルであり;
各R50は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シアノ、−C(O)NHR48であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R20、R23、R46、R47、R48、R49、R52およびR53の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)
の化合物。 - 式(VI):
yは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;
各R56は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
R57は、アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2、−COOH、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリアルキルアンモニウムで置換されているアルキル、またはL−Rxであり;
R58aおよびR58bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2もしくはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R59は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R60は、同じまたは異なり、独立して、水素、−NR61aR61b、アルキル、アリール、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2であり;
各R61aおよびR61bは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2もしくはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R56、R58a、R58b、R60およびR61aおよびR61bの少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)
の化合物。 - 式(VII):
各R62は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、またはヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2もしくはL−Rxで置換されているアルキルであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素の2個のR8はオキソを形成し;
各R63およびR64は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2、アルキル、またはヒドロキシ、−COOH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)、As(OR6)2(OR7)2もしくはL−Rxで置換されているアルキルであり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R62、R63およびR64の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)
の化合物。 - 式(VIII):
zは、1、2または3であり;
Tは、>C=Oまたは>S(=O)2であり;
Qは、−OR71または−NR72R73であり;
Uは、−OR74または−NR75R76であり;
各R68およびR65は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリールまたは−CH2As(=O)(OR6)(OR7)または−CH2As(OR6)2(OR7)2であり;
各R66およびR67は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはL−Rxであり;
各R70は、同じまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−As(=O)(OR6)(OR7)、−As(OR6)2(OR7)2またはL−Rxであり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素上の2個のR8はオキソを形成し;
各R71およびR74は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;
各R72、R73、R75およびR76は、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたはアリールであり;あるいは
R71およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R74およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R72およびR68は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R73およびR66は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R75およびR65は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;あるいは
R76およびR67は、これらが結合する炭素と一緒になって、5または6員環の複素環を形成し;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R65、R66、R67、R68およびR71の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり、あるいは−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を含む)
の化合物。 - 式(IX):
R40およびR43は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシまたは−L−Rxであり、ただし、R40およびR43の少なくとも1つは−L−Rxであり;
各R41は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、ホスホニル、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
R6およびR7は、同じまたは異なり、独立して、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;あるいは
R6およびR7は結合し一緒になって、ヒ素と、R6およびR7が結合する2個の酸素原子とを含む5または6員環の複素環を形成し、ここで、−R6−R7−は、−[C(R8)2]W−(wは2または3)であり、各R8は、同じまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−CH2CN、−CH2SO2Me、−CH2SO2Phであり、または隣接する炭素の2個のR8は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールを形成し、あるいは同じ炭素上の2個のR8はオキソを形成し;
qは、0、1または2であり;
R42は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2であり;
Lは、一重共有結合またはC、N、OおよびSからなる群から選択される1〜30個の非水素原子を含む共有結合であり、一重、二重、三重の任意の結合、または芳香族炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−硫黄結合から構成され;および
Rxは、反応基であり、
ただし、R41およびR42の少なくとも1つは、−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2である)
の化合物。 - アルソナートエステル基を有する色素で置換されているオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド結合体。
- 前記色素が、340nmと1100nmとの間に励起を、440nmと1150nmとの間に最高蛍光発光を有する蛍光色素である請求項12記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記色素が、前記オリゴヌクレオチドが標的に結合する前に、報告蛍光団から発せられた蛍光を吸収するように構成された非蛍光性消光物質である請求項12記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記色素が、請求項2〜10のいずれかに記載の化合物である請求項12記載のオリゴヌクレオチド。
- さらに、MGB基を含む請求項12〜15のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記MGB基が極性アルソナート基で置換されている請求項16記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、分子標識、Scorpion(登録商標)プローブ、サンライズプローブ、立体配置的に補助されたプローブおよびTaqManTMプローブから選択されたプローブである請求項12〜17のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド結合体。
- 標的核酸を直接的に検出する方法であって、
式(I−III)および(V−VIII)の1種以上の色素化合物に結合体化するオリゴヌクレオチドを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、該オリゴヌクレオチドは、さらに、1以上の極性アルソナート基で場合によっては置換されているMGBを含むステップと;
色素標識オリゴヌクレオチドプローブを生物学的サンプルに添加するステップであって、該プローブは、該標的核酸に対して相補的または実質的に相補的であるステップと;
該プローブを、適切な条件下で充分な時間、該標的核酸とハイブリッド形成させるステップと;
該色素から放射された蛍光を検出するステップと;
を含む方法。 - 式(I)〜(VIII)(式中、Rxはホスホルアミダイト基である)でのいずれかの色素試薬を使用して、自動化合成でオリゴヌクレオチドを製造する方法であって、
ホスホルアミダイト方法を使用して、オリゴヌクレオチドの自動化合成を実施して、色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと;
該色素標識オリゴヌクレオチドの−As(=O)(OR6)(OR7)または−As(OR6)2(OR7)2を脱保護し、−AsO3 2−または−AsO3H−から選択される負電荷極性基を有する色素標識オリゴヌクレオチドを得るステップと;
該色素標識オリゴヌクレオチドを反応媒体から単離するステップと;
を含む方法。 - さらに、前記オリゴヌクレオチド中のMGBを結合体化するステップを含む請求項20記載の方法。
- 前記MGBが、アルソナート基で置換されている請求項21記載の方法。
- TaqManアッセイを使用して、実際の使用における標的配列の増幅を検出する方法であって、
式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、該プローブは、該蛍光色素が該消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと;
該色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
該標的が存在する場合、該プローブを該標的とハイブリッド形成させ、該標的をTaqポリメラーゼによって切断するPCR温度サイクルを実行するステップと;
該蛍光シグナルを、該切断された色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法。 - 分子標識アッセイを使用して、実際の使用における標的配列の増幅を検出する方法であって、
式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、該プローブは、該蛍光色素が該消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと;
該色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
該標的が存在する場合、該プローブを該標的とハイブリッド形成させ、それによって該蛍光色素と該消光物質色素とを離すPCR温度サイクルを実行するステップと;
該蛍光シグナルを、該消光していない蛍光色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法。 - Scorpionプローブアッセイを使用して、実際の使用における標的配列の増幅を検出する方法であって、
プライマーと、式(IV)の消光物質色素に結合体化するオリゴヌクレオチドと、式(I−III)および(V−VIII)のいずれかの蛍光色素とを含む色素標識オリゴヌクレオチドプローブを得るステップであって、各色素は、1個以上の極性アルソナート基を有し、該プローブは、該蛍光色素が該消光物質色素によって消光されるようにする配置にあるステップと
該色素標識オリゴヌクレオチドプローブをPCR反応媒体に添加するステップと;
該プライマーを標的DNAとハイブリッド形成させ、それによって、標的DNA上の該プローブを延長するPCR温度サイクルを実行するステップと;
該延長されたプローブを熱変性し、該消光物質色素を切り離すステップと;
該延長されたプローブを冷却し、内部再配列を可能にし、標的特異的方法で該蛍光色素に蛍光発光させるステップと;
該蛍光シグナルを該蛍光色素からリアルタイムに読み取るステップと;
を含む方法。
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