JP2008531636A - ムチリンの新規多形体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテートは、本明細書で「本多形体」と呼ばれる新規の多形性の形態で得ることができ、本多形体は、たとえば安定性について、医薬として特に有用である1以上の特性を有し得ることが今や見い出された。
本発明の側面の1つによれば、
(i) 2θで約7.9度、約13.2度、約16.3度、約17.6度及び約18.0度にピークを有するXRPDパターン;及び/又は
(ii) 開始温度約142〜約145℃の吸熱を有するDSCサーモグラム;及び/又は
(iii) 実質的に図3に従うTGAサーモグラム;及び/又は
(iv) 約3191cm-1、約2934cm-1、約1720cm-1、約1450cm-1、約1387cm-1、約1376cm-1、約1337cm-1、約1307cm-1、約1277cm-1、約1223cm-1、約1119cm-1、約1035cm-1、約982cm-1、約957cm-1、約943cm-1、約911cm-1、約867cm-1、約845cm-1、約786cm-1及び約762cm-1にピークを有するATRによって測定された赤外線スペクトル
を提供することを特徴とするムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテートの多形体が提供される。
ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテートの調製
特に指示されない限り、以下の実施例では、記載される代替手順のいずれかによって中間体及び最終化合物のそれぞれが調製されてもよいことが十分に理解されるであろう。
窒素のもとでプレウロムチリン(222.0g、0.59mol)をジクロロメタン(2.25L)に溶解し、常温にて15分間かけてトリエチルアミン(92mL、66.45g、0.66mol)を加え、その間、軽い発熱(16.5℃から18.5℃に)が認められた。30分間撹拌した後、20分間かけて溶液を-15℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(52mL、77.5g、0.68mol)のジクロロメタン(430mL)溶液を-9℃〜-15℃にて1.28時間かけて加えた。当初約-9℃の氷/塩の水槽にて混合物を残し、撹拌した。混合物を合計1.5時間撹拌したが、その間、それは1℃まで温まった。温度を12℃未満に維持しながら、脱イオン水(1.15L)をゆっくり加えた。混合物を20分間撹拌し、相を分離した。標題の化合物(100%の収率で267.8g)を含有するジクロロメタン相(重量=3.70kg)を工程5aでそのまま使用した。
プレウロムチリン(90%の純度で69.95g)とトリエチルアミン(26mL、18.33g)のジクロロメタン(0.55L)溶液を-10℃に冷却した。ジクロロメタン(0.12L)中の塩化メタンスルホニル(14.5mL、20.87g)を-5〜-10℃にて0.5時間かけて加えた。0.5時間後、混合物を15〜20℃に温め、水(0.25L)を加えた。相を分離し、水性相をジクロロメタン(0.06L)でさらに抽出した。蒸留によって0.5Lを回収することにより、集めたジクロロメタン溶液を濃縮した。プロパン−2−オール(0.3L)をゆっくり加え、さらに0.3Lを回収することによって蒸留を継続し、78℃の溶液温度に達した。温度を75〜80℃の間に維持しながら、n−ヘプタン(0.29L)をゆっくり加えた。生成物の結晶化と共に溶液は濁っていった。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。生成物をろ過し、冷却した2:1のn−ヘプタン/プロパン−2−オール(0.075L)で洗浄し、真空下で乾燥させて標題の化合物(75.33g、95.6%)を得た。
メチルイソブチルケトン(0.21L)中のプレウロムチリン(20.1g)とトリエチルアミン(6.86g)を-10℃に冷却した。-5〜-10℃にて、メチルイソブチルケトン(0.04L)中の塩化メタンスルホニル(7.91g)を加えた。1時間後、水(0.12L)を加え、混合物を20〜22℃に温めた。相を分離し、メチルイソブチルケトン相を水(0.09L)及び10%ブライン(0.05L)で順次洗浄した。減圧蒸留にてメチルイソブチルケトン溶液を濃縮し、57.4gの残留物が残った。76〜78℃にてヘプタン(0.06L)を残留物に加え、標題の化合物を結晶化した。さらにヘプタン(0.04L)を加え、混合物を-5〜-8℃に冷却し、1時間撹拌した。標題の化合物をろ過し、冷却したヘプタン/メチルイソブチルケトン(3:1、0.028L)で洗浄し、40℃未満で乾燥させて90.5%の収率で21.94gを得た。
トロピン(500g、3.54mol)とトリエチルアミン(590mL、430g、4.25mol)をジクロロメタン(10L)中で混合し、窒素流のもとで-5℃未満に冷却した。塩化メタンスルホニル(329mL、487g、4.25mol)のジクロロメタン(2L)溶液を-10.4〜-4.9℃の間で4.33時間にわたって加えた。混合物を15分間撹拌し、冷却水槽を取り外し、炭酸カリウム溶液(2.5L、GB98596-043)及び脱イオン水(1.25L)を加えた。添加には4分かかり、温度を2.8℃まで上げる発熱を生じた。混合物を15〜20℃に温め、ろ過し、相を分離した。水性相をさらにジクロロメタン(2.5L)で抽出した。集めた有機相を加熱し、常圧でジクロロメタンを留去した;1.75時間かけて10Lを回収し、基本温度は42.8℃に、蒸気温度は42℃に達した。ヘキサン(7.5L)を加え、混合物を冷却(一晩)した後、混合物をろ過し、ろ液を清浄なフラスコに戻した。溶液を再加熱して常圧で蒸留した;基本温度及び蒸気温度がそれぞれ60.5℃及び62℃になるまで7.5Lを回収した。混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌し、生成物をろ過してヘキサン(1.5L)で洗浄した。デシケーターにて真空下、生成物を乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサン又はジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化によって結晶性の標題の化合物を得、次いで、それを工程3で使用した。
ジクロロメタン(1L)中のトロピン(50g)とトリエチルアミン(60mL、43.56g)を-10℃に冷却した。-5℃±2℃にてジクロロメタン(0.2L)中の塩化メタンスルホニル(36mL、53.28g)を1時間かけて加えた。0.5時間後、炭酸カリウム(150g)水(0.4L)溶液を加え、混合物を20℃に温めた。相を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン(1x0.2L)で抽出した。1Lを回収する蒸留によって、集めたジクロロメタン溶液を濃縮した。n−ヘプタン(0.875L)を加え、混合物を0.5時間撹拌した。溶液を静かに移し、次いで溶液の温度が63℃に達するまで610〜650ミリバールでの蒸留によって濃縮した。冷却の間、結晶化を生じながら、溶液を0℃に冷却した。混合物を1時間撹拌し、生成物をろ過によって単離し、洗浄し、30℃未満で乾燥させて、標題の化合物を得た(60.62g、78.1%)。
ジクロロメタン(0.5L)中のトロピン(50g)とジイソプロピルエチルアミン(48.05g)を-10℃に冷却した。-5℃未満にてジクロロメタン(0.125L)中の塩化メタンスルホニル(44.7g)を0.75時間かけて加えた。0.5時間後、炭酸カリウム(75g)水(0.2L)溶液を加え、混合物を20℃に温めた。相を分離し、20℃未満にて減圧下、蒸留によってジクロロメタン溶液を濃縮して残留物を残し、それによってジクロロメタンの含量を51%w/wとした。ヘプタン(0.05L)を加え、溶液を0℃に冷却して標題の化合物を結晶化した。さらにヘプタン(0.45L)を加え、ジクロロメタンの含量が8%w/wになるまで真空下(350ミリバール)で20〜25℃にて混合物を保持した。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。ろ過により生成物を単離し、洗浄し、30℃未満にて乾燥させて標題の化合物(68.5g、88.1%)を得た。
窒素のもとで36℃にて撹拌されたトルエン(1.25L)にトロピン−3−メシレート(243.6g、1.11mol)及びエチルキサントゲン酸ナトリウム(245g、1.70mol)を加えた。混合物を35〜37℃に再加熱し(30℃から)、それを一晩(約18時間)維持した。油槽を取り外し、水(500mL)を加えた。2時間撹拌した後、混合物をろ過し、相を分離した。トルエン相を脱イオン水(1x500mL、1x300mL)で洗浄した。参照標準に対するLC分析によって溶液における14.42%w/wに基づいて収量は、192.36g、70.6%であることが判った。工程4aで使用する前に溶液を4℃にて保存した。
窒素のもとで撹拌されたトルエン(0.075L)にトロピン−3−メシレート(25g、0.114mol)及びエチルキサントゲン酸ナトリウム(19.7g、0.137mol)を加えた。撹拌した混合物を30℃にて6時間保持した。水(0.05L)を加え、15分間撹拌した後、相を分離した。標題の化合物を含有するトルエン相を工程4bにおけるトロピン−3−チオールの調製にそのまま使用した。
キサンテート(工程3a)のトルエン溶液と水酸化ナトリウム(94.88g、2.37mol)のエタノール(950mL)溶液を混合し、30分間かけて32〜33℃に加熱した。LC及びLC/MSによる分析用に試料を定期的に取り出した;4時間後、反応が完了した(キサンテートの消失に関して)のが判った。混合物を25℃に冷却し、当初の12.8を超えるpHを2MのHClの添加によって1未満に調整した;1時間かけた添加によって軽い発熱(24℃から28℃に)があった。相を分離し、減圧下(ビュッヒの回転エバポレータ)にて水性相(2.87L、2.83kg)を蒸留に供した;エドワードポンプ及び35〜37℃の水槽温度を用いて1.4Lを除いた。標題の化合物の残留溶液を工程5aで使用する前に4℃にて保存した。
キサンテート(工程3b)のトルエン溶液と水酸化ナトリウム(11.17g、0.279mol)とエタノール(0.05L)とを30℃にて6時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、4MのHCl(0.095L必要とした)の添加によってpHを1.5未満に調整した。相を分離し、減圧下で水性相を蒸留に供し、約0.09Lの容積を残した。標題の化合物の残留溶液を工程5bで使用する前に4℃にて保存した。
窒素のもとで、チオール(工程4a)の水溶液、メシレート(工程1a)のジクロロメタン溶液及び塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(10.59g、38.1mmol)を混合した(混合後の温度は15℃だった)。980mLの水酸化ナトリウム溶液(1.75Lの水にて140gから作った)の添加によってpHを13.05に調整した;1時間の添加時間の間、温度を15℃に維持した。混合物を12〜15℃にて撹拌し、40分後、1時間後及び2時間後、さらなる部分の水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを約12.7から13.05に調整した。2時間後のLC分析によって0.6%の(PAR)残留メシレートが示された。混合物をさらに1.58時間撹拌し、相を分離し、ジクロロメタン溶液に水(2L)を加えた(得られた水性相のpHは11.75だった)。1MのHCl(490mL)の添加によってpHを6.29に調整した。相を分離し、2Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液(2Lの脱イオン水にて200gから作った)で撹拌する(15分)ことによってジクロロメタン溶液を洗浄した。分離後、ビュッヒの回転エバポレータ(水槽温度:34〜36℃)を用いてジクロロメタン溶液(2.88kg)を濃縮して307.26gの黄色の泡状残留物を残した。
窒素のもと、20〜22℃にて、プレウロムチリン−22−メシレート(11g、21.09mmol)とMBK(130mL)中のn-Bu4NHSO4(360.3mg、1.3mmol)とHCl中のトロピン−3−チオール(6.3%w/w、73.9g、約4.65gのトロピン−3−チオール、29.58mmol)とを混合した。およそ20分かけて2MのNaOH溶液(37mL)を添加することによって、撹拌した混合物のpH(約1)を12.8に調整した。1時間後、2MのNaOH(1mL)の添加によってpHを12.4から12.8に再調整し、次いで反応物をクロマトグラフィにかけ完了させた。水性相を分離し、捨てた。水(60mL)を加え、2MのHCl(9.5mL)の添加によってpHを7.3〜7.5(11.4から)に調整した。水性相を分離し、捨てた。水(60mL)を加え、2MのHCl(13mL)の添加によってpHを1.25に調整した。分離後、2MのNaOHを12mL用いて下側の水性相のpHを7.25に調整したが、その時点で、混合物は濁り、シード添加での結晶化が生じた。20分間の撹拌の後、2MのNaOHをさらに加えてpHを9.5〜10に調整して残りの生成物を沈殿させた。30分間の撹拌の後、ろ過によって生成物を単離し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させた(10.8g、86.6重量%)。
20〜25℃にてプレウロムチリン−22−メシレート(40g)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.4g)をメチルイソブチルケトン(200mL)に溶解した。トロピン−3−チオール(塩酸塩)(20.36g@100%)を水溶液として加えた。4Mの水酸化ナトリウム溶液(約100mL)を用いてpHを13〜13.5に調整し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。水性相を捨て、水(100mL)を加えた。4Mの塩酸溶液(約11mL)の添加によってpHを8.3±0.2に調整した。水性相を捨て、さらに水(200mL)を加え、4Mの塩酸溶液(約25mL)の添加によってpHを4未満に調整した。MIBK相を捨て、4Mの水酸化ナトリウムの添加によって水性相のpHを7.5に調整した。ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(40mg)のシードを加え、結晶化が起きるまで(通常、30分未満)混合物を撹拌した。さらに4Mの水酸化ナトリウム溶液(双方の調整に合計26mL使用した)を1時間かけて加えた。スラリーを1時間撹拌し、生成物を単離し、水(80ml)で洗浄し、真空下(50℃)で乾燥させて、44.83gのムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテートを得た(92.9%のアッセイ、プレウロムチリン−22−メシレートからの収率92.0%)。
20〜25℃にてプレウロムチリン−22−メシレート(50g)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.75g)をメチルイソブチルケトン(250mL)に溶解した。工程4bで調製したトロピン−3−チオール(塩酸塩)(28.65g@100%)を水溶液として加えた。5Mの水酸化ナトリウム溶液(約95mL)を用いてpHを13〜13.5に調整し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。5.5Mの塩酸溶液(約24mL)の添加によってpHを8.3±0.2に調整した。水性相を捨て、さらに水(200mL)を加え、5.5Mの塩酸溶液(約25mL)の添加によってpHを4未満に調整した。MIBK相を捨て、5Mの水酸化ナトリウム(約6.5mL)の添加によって水性相のpHを7.5に調整した。ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(50mg)のシードを加え、結晶化が起きるまで(通常、30分未満)混合物を撹拌した。さらに5Mの水酸化ナトリウム溶液(約12.5mL)を1時間かけて加えた。スラリーを1時間撹拌し、生成物を単離し、水(100mL)で洗浄し、真空下(40〜50℃)で乾燥させて、アッセイに基づいて収率90〜95%にて標題の化合物を得た。
酢酸エチル(2.5L)とろ過した脱イオン水(2L)の撹拌した混合物に工程5aの粗生成物(626.54g)を懸濁した。2Mの塩酸(430mL)の添加によってpHを8.35から1.05に調整し、約15分間の撹拌の後、相を分離した。酸性の水性相をさらなる酢酸エチル(650mL)で洗浄した。分離後、ジクロロメタン(1.5L)及び重炭酸ナトリウム溶液(2Lの脱イオン水中200g)と共に、水性相を15分間撹拌した。相を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン(1L)で抽出した。ビュッヒの回転エバポレータ(40℃の水槽温度及びエドワードポンプ)を用いて、集めたジクロロメタン抽出物を濃縮し、266.33gの残留物を残した。60℃に加熱することによって、これを2−プロパノール(900mL)に溶解し、溶液をろ過した。ろ液を加熱して還流し、脱イオン水(1.23L)を加えて60℃にてやや濁った溶液を得た。62℃にて再加熱した際、これは透明になり;溶液を常温に一晩冷却し、結晶性の生成物を得た。さらに混合物にろ過した脱イオン水(200mL)をゆっくり加え、次いで5℃に冷却し、1.25時間撹拌した。生成物をろ過し、冷却した3:2の水/2−プロパノールの混合物(250mL)で洗浄し、高度な真空下のデシケータにて64時間乾燥させて、標題の化合物、201.5g(プレウロムチリンから66.5%)を得た。
工程5b、5c又は5dでのように調製されたムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(10.5g)を酢酸イソプロピル(41mL)(55〜60℃にて溶液を得る)中にて80℃に加熱した。溶液をろ過し(約0.78gの固形物を回収した)、50℃に冷却した。次いで溶液にシード添加し、それを47〜48℃に冷却した。溶液が濁り、結晶化が生じた。溶液を0℃に冷却し、その温度を2時間維持した。生成物をろ過し、(1) 冷却した酢酸イソプロピル(5mL)、(2) 酢酸イソプロピル/ヘプタン(10mL)及び(3) ヘプタン(10mL)によって洗浄し、乾燥させた(6.72g、64%)。
工程5b、5c又は5dのように調製されたムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(96.2g)をプロパン−2−オール(335mL)中にて溶液が得られるまで、65〜70℃に加熱した。溶液をろ過し、35〜38℃に冷却した。次いで溶液にシード添加し、35〜38℃にて30分間撹拌して結晶化を生じさせた。溶液を3時間かけて-5〜-10℃に冷却した。ろ過によって標題の化合物を単離し、ヘプタン/プロパン−2−オール(2:1)及びヘプタンによって連続して洗浄し、35〜40℃にて真空下で乾燥させて、75%にて72gを得た。
方法A
工程6cに従って調製可能なムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(4.0g)を65℃にてイソプロパノール(13mL)に溶解した。70℃に予備加熱した反応器に溶液をろ過して入れ、イソプロパノール(1mL)で希釈した。温度を50℃に調整し、溶液を超音波で3分間処理し、混合物を3.5時間かけて0℃に冷却した。懸濁液をろ過し、ヘプタンとイソプロパノールの1:1混合物で洗浄し、次いでヘプタンで洗浄し、20℃にて乾燥させて本多形体を得た。
工程6cに従って調製可能なムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテート(150g)を65℃にてイソプロパノール(525mL)に溶解した。溶液をろ過し、49℃に冷却した。多形体のシード物質(0.4g)を49℃にて加え、3時間かけて混合物を0℃に冷却した。懸濁液をろ過し、イソプロパノールとヘプタンの1:1混合物で洗浄し、次いでヘプタンで洗浄し、50℃にて乾燥させて多形体を得た。
1. X線粉末回折(XRPD)
生成物のX線粉末回折(XRPD)の解析を図1に示すが、それは、X'セラレータ検出器を用いたPANalytical X'Pert プロ粉末回折計、モデルPW3040/60、シリアル番号DY1379で行った。データ取得条件は、放射線:Cu Kα、ジェネレータ電圧:40kV、ジェネレータ電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終了角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップ当たりの時間:305秒であった。バックフィル技法を用いて試料を調製した。特徴的なXRPDの角度及びd−間隔を表1に記録する。
(a) 示差走査熱量測定(DSC)
TAインスツルメンツQ1000熱量計を用いて生成物のDSCサーモグラムを得た(図2)。アルミニウム鍋に試料を量り入れ、鍋蓋を上に置き、鍋を密封することなく軽く押し付けた。10℃/分の加熱率を用いて実験を行った。
TAインスツルメンツQ500はかり及び10℃/分の加熱率を用いて生成物のTGAを得た(図3)。22.5℃〜231.1℃の範囲にかけて試料重量の0.6%の減少として水分の喪失が認められた。それに続く重量の喪失は、試料の分解に関連する。
2cm-1の解像度にてダイヤモンドユニバーサルATRアクセサリーを取り付けたパーキンエルマーのスペクトルワンFT-IR分光光度計を用いて多形体の赤外線スペクトルを記録した。1cm-1の間隔でデータをデジタル化した。得られたスペクトルを図4に示す。
Claims (12)
- ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルスルファニル)−アセテートの多形体であって、
(i) 2θで約7.9度、約13.2度、約16.3度、約17.6度及び約18.0度にピークを有するXRPDパターン;及び/又は
(ii) 開始温度約142〜約145℃の吸熱を有するDSCサーモグラム;及び/又は
(iii) 実質的に図3に従うTGAサーモグラム;及び/又は
(iv) 約3191cm-1、約2934cm-1、約1720cm-1、約1450cm-1、約1387cm-1、約1376cm-1、約1337cm-1、約1307cm-1、約1277cm-1、約1223cm-1、約1119cm-1、約1035cm-1、約982cm-1、約957cm-1、約943cm-1、約911cm-1、約867cm-1、約845cm-1、約786cm-1及び約762cm-1にピークを有するATRによって測定された赤外線スペクトル
を提供することを特徴とする多形体。 - 実質的に表1に示されたようなピークを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする請求項1に記載の多形体。
- 実質的に図1に従うXRPDパターンを提供することを特徴とする請求項1又は2に記載の多形体。
- 実質的に図2に従うDSCサーモグラムを提供することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の多形体。
- 実質的に図4に従うATRによって測定された赤外線スペクトルを提供することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の多形体。
- イソプロパノールから結晶化することを含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を調製する方法。
- イソプロパノール中で超音波処理することを含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を調製する方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を、薬学上許容できる賦形剤、希釈剤及び/又は担体とともに含む医薬組成物。
- 治療法で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体。
- 抗菌療法で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体。
- 微生物感染の治療に使用するための薬剤の調製における請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体の使用。
- 動物、特にヒト及び家畜哺乳類における微生物感染を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を投与することを含む方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190117504A (ko) * | 2017-02-10 | 2019-10-16 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 플류로무틸린의 정제 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
WO2005023257A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Novel process, salts, compositions and use |
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WO2009070307A1 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof |
WO2009075776A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of retapamulin and its intermediates |
WO2009095634A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Amorphous forms of retapamulin |
US20100184987A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor |
CN102267992B (zh) * | 2011-06-17 | 2012-10-31 | 华南农业大学 | 一种截短侧耳素类抗生素的制备方法 |
CN103450182B (zh) * | 2013-08-22 | 2015-04-08 | 程刚 | 一种瑞他帕林的制备和纯化方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503986A (ja) * | 1996-01-26 | 2000-04-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | Hiv―1陽性であるヒトにおけるデラビルジンおよびプロテアーゼ・インヒビターの使用 |
JP2001517649A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 2−アミノテトラリン、その製法および炎症性および/または自己免疫性疾患の予防および治療的処置のための医薬組成物 |
JP2001521033A (ja) * | 1997-10-29 | 2001-11-06 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 抗菌物質としてのプレウロムチリン誘導体 |
JP2002371059A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
JP2004500985A (ja) * | 2000-06-29 | 2004-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な結晶粒子製造方法 |
WO2004010931A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Cognis Corporation | Color-stable, low impurity tocopherol compositions and processes for preparing the same |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE789629A (fr) | 1971-10-05 | 1973-04-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique |
GB2025930B (en) | 1978-06-01 | 1983-02-09 | Sandoz Ltd | Process for the production of pleuromutilin derivatives |
DE2966635D1 (en) | 1979-01-12 | 1984-03-08 | Sandoz Ag | New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3560511D1 (en) | 1984-02-17 | 1987-10-01 | Sandoz Ag | Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use |
US5118776A (en) | 1990-05-02 | 1992-06-02 | Dow Corning Corporation | Curable fluorescent organopolysiloxane compositions |
US5107008A (en) | 1990-05-02 | 1992-04-21 | Dow Corning Corporation | Curable fluorescent organopolysiloxane compositions |
ES2205072T3 (es) | 1996-01-03 | 2004-05-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados carbamoiloxi de mutilina y su uso como agentes antibacterianos. |
HUP0001741A3 (en) | 1996-08-02 | 2000-11-28 | Smithkline Beecham Plc | Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use |
DE19725512A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Zahnradfabrik Friedrichshafen | Synchronisiertes Stufengetriebe |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
TWI260220B (en) | 1999-11-22 | 2006-08-21 | Novartis Ag | A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals |
GB0207495D0 (en) | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
MXPA05000984A (es) | 2002-07-24 | 2005-09-12 | Sandoz Ag | Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos. |
WO2005023257A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Novel process, salts, compositions and use |
GB0504314D0 (en) | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Glaxo Group Ltd | Novel polymorph |
US20080171766A1 (en) | 2005-03-10 | 2008-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Method |
-
2005
- 2005-03-02 GB GBGB0504314.6A patent/GB0504314D0/en not_active Ceased
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503986A (ja) * | 1996-01-26 | 2000-04-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | Hiv―1陽性であるヒトにおけるデラビルジンおよびプロテアーゼ・インヒビターの使用 |
JP2001517649A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 2−アミノテトラリン、その製法および炎症性および/または自己免疫性疾患の予防および治療的処置のための医薬組成物 |
JP2001521033A (ja) * | 1997-10-29 | 2001-11-06 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 抗菌物質としてのプレウロムチリン誘導体 |
JP2002371059A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
JP2004500985A (ja) * | 2000-06-29 | 2004-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な結晶粒子製造方法 |
WO2004010931A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Cognis Corporation | Color-stable, low impurity tocopherol compositions and processes for preparing the same |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190117504A (ko) * | 2017-02-10 | 2019-10-16 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 플류로무틸린의 정제 |
JP2020507572A (ja) * | 2017-02-10 | 2020-03-12 | ナブリヴァ セラピュティクス ゲーエムベーハー | プレウロムチリンの精製 |
JP7086974B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-06-20 | ナブリヴァ セラピュティクス ゲーエムベーハー | プレウロムチリンの精製 |
KR102509871B1 (ko) | 2017-02-10 | 2023-03-14 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 플류로무틸린의 정제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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