JP2008531520A - グルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体2(sglt2)インヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
グルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体2(sglt2)インヒビターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
グルコピラノシルオキシ置換芳香族基及びそれらの製造及びSGLT2インヒビターとしてのそれらの考えられる作用は、公開された国際出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及びUS出願US 2003/0114390から公知である。
本発明の目的は、新規ピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、具体的には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、具体的にはSGLT2に活性なものを見い出すことである。本発明のさらなる目的は、インビトロ及び/又はインビボでナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に非常に良好な阻害作用を有し、及び/又は非常に良好な薬理学的特性及び/又は薬物動態学的特性及び/又は物理化学的特性を有するピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明のさらなる目的は、代謝疾患、特に糖尿病の予防及び/又は治療に適する新規医薬組成物を提供することである。
また、本発明は、本発明による化合物の製造方法を提供すること企図している。
本発明の他の目的は、以上及び以下の記載より、直接当業者に明らかになると考えられる。
第一の態様において、本発明は、一般式Iのグルコピラノシルオキシ置換((ヘテロ)アリールエチニル-ベンジル)-ベンゼン誘導体、互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する:
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル基、C2-6-アルキニル基、C1-4-アルコキシ基、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ基、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜5フッ素原子により置換されているエチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、1〜5フッ素原子により置換されているエトキシ基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されているC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されているC2-4-アルコキシ基、C2-6-アルケニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキルオキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基、C5-7-シクロアルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOにより置換されていてもよい;
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、アルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、
R3は、アリール基又は5員又は6員の単環ヘテロアリール基又は8員、9員又は10員の二環ヘテロアリール基を示し、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリール基は、単環又は二環の芳香環系の一部として1又は2カルボニル基を有していてもよく;
ヘテロアリール環系のN原子は酸化されて、対応するN-オキシドを形成していてもよく;
前記アリール基及びヘテロアリール基中の1以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく;
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく;
R4、R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、又は1〜3フッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基を互いに独立して示し、
L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-3-アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキル-アミノ基及びジ(C1-3-アルキル)-アミノ基から選ばれ;
RNは、互いに独立して、C1-3-アルキル基から選ばれ;
R6、R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基から選ばれる意味を有し、アリール基は、同一又は異なる基L1により互いに独立して一置換又は二置換されていてもよく;
前記定義において述べたアリール基は、定義のように置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し;
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい)。
また、本発明は、本発明による化合物の無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2の阻害により影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも一つの化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つの使用に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2の阻害用医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも一つの化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つの使用に関する。
さらに、本発明は、本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つを、非化学的方法により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に導入することを特徴とする、本発明による医薬組成物の製造方法に関する。
また、本発明は、以下のことを特徴とする、本発明による一般式Iの化合物の製造方法に関する:
a) 以上及び以下に定義する一般式Iの化合物を製造するために、
一般式IIの化合物をルイス酸又はブレーンステッド酸の存在下、還元剤と反応させ、一方で存在する保護基を同時に又はその後に切断させるか;又は
R'は、H、C1-4-アルキル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7cについて示す以上及び以下に示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基、具体的にはアルキリデン基又はアリールアルキリデンケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン橋を形成していてもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの関連炭素原子と共に、置換ジオキサン環、具体的には2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を示し、アリール基又はアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは以上及び以下に定義の通りである)
b) 一般式Iの化合物(式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素を示す)を製造するために、
一般式IIIの化合物を加水分解し、
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物(式中R6は、水素原子を示す)を、アシル化により、一般式Iの対応するアシル化合物に変換し、及び/又は
必要に応じて、前記反応中に使用したいずれかの保護基を切断し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、具体的には生理学的に許容され得るそれらの塩に、特に医薬用に変換する。
R'は、H、C1-4-アルキル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基を形成してもよいか、又はピラノース環の二つの関連酸素原子と共に、置換2,3-オキシジオキサン環、具体的には2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成していてもよく、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を示し、アルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは以上及び以下に定義の通りであり、
有機金属化合物(V)(ハロゲン-金属交換により又は一般式IVのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合において金属を挿入することにより得られてもよい)
その後、得られた付加物を、好ましくは原位置で、水又はアルコールR'-OHと(R'は所望により置換されていてもよいC1-4-アルキルを示す)、酸、例えば、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムの存在下で反応させ、また所望により水との反応において得られる生成物(式中R'はHを示す)を、その後の反応において、アシル化剤、例えば対応する酸塩化物又は無水物で、一般式II{式中、R'は(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示す(明記したように置換されていてもよい)}の生成物に変換する。]
挙げた中間体生成物、特に、一般式IV、一般式II及び一般式IIIの生成物は、また、本発明の目的物である。
特に規定しない限り、基、残基及び置換基、具体的にはR1〜R5、L1、RN、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8dは、以上及び以下に定義の通りである。
例えばL1及び/又はRNのように、化合物中に、残基、置換基又は基が何度も発生する場合、それらは同一又は異なる意味を有していてもよい。
本発明による化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を以下に示す。
基-C≡C-R3は、-CH2-橋に対してメタ位又はパラ位にあるのが好ましく、そのため以下の一般式I.1及びI.2、特に一般式I.2の化合物が好ましい:
R1の特に好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基及びテトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基;特にメチル基及び塩素である。
基R2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基及び1〜3フッ素原子により置換されているメチル基である。
基R3の定義に使用される用語「アリール」は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基(一つ以上の置換基L1で置換されていてもよい)を示す。
基R3の定義に使用される用語「5員又は6員単環ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基又はテトラゾリル基、又は
ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基(1又は2のメチン基は、各場合において窒素原子により置換されている)を示し、
前記ヘテロアリール基は、芳香環系の部分として1又は2のカルボニル基を保持していてもよく;
ヘテロアリール環系のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく;
1以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく;
1以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよい。
インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基(1〜3メチン基は、各場合において窒素原子により置換されている)を示し;
前記ヘテロアリール基は、芳香環系の部分として1又は2のカルボニル基を有していてもよく;
ヘテロアリール環系のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく;
1以上のメチン基は、置換基L1で、互いに独立して置換されていてもよく;
1以上のイミノ基は、置換基RNで、互いに独立して置換されていてもよい。
芳香環系の部分として1又は2カルボニル基を保持するヘテロアリール基において、各カルボニル基は、好ましくは、所望により置換されていてもよいイミノ基-NH-と直接結合し、従って-NH-CO-基を形成するか、又はエテニレン橋により所望により置換されていてもよいイミノ基-NH-と結合し、従って-NH-CH=CH-CO-基を形成する。
好ましくは、基R3は、前記のように、所望により置換されていてもよいアリール基又は所望により置換されていてもよい5員又は6員単環ヘテロアリール基を示す。
前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基中の1以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく;
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基中の1以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく;
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
最も好ましくは、基R3は、表A中に示す部分式から選ばれ、
表A
1以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく;好ましくは、メチン基は不飽和であるか又は1のメチン基がL1で置換されており;
1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
基L1の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジ(C1-3-アルキル)-アミノ基から選ばれる。
基L1の特に好ましい意味は、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基、特にメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基から選ばれる。
基R4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
基R5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
好ましくは、基R6は、本発明により、水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル基、C1-8-アルキルカルボニル基又はベンゾイル基、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル基又はC1-6-アルキルカルボニル基、特に好ましくは水素、メチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基、最も好ましくは水素を示す。
置換基R7a、R7b、R7cは、好ましくは、互いに独立して、水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基又はベンゾイル基、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル基又は(C1-8-アルキル)カルボニル基、特に好ましくは、水素、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルボニル基又はエチルカルボニル基を表す。最も好ましくは、R7a、R7b、R7cは水素を表す。
本発明によるR6、R7a、R7b及びR7cが、水素以外の意味、例えば、C1-8-アルキルカルボニル基を表す一般式Iの化合物は、R6、R7a、R7b及びR7cが水素を示す一般式Iの化合物の合成用中間体生成物として好適である。
一般式Iの特に好ましい化合物は、一般式I.2a〜I.2d、特にI.2cから選ばれ、互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含む:
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ(C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はOにより置換されていてもよい)を示すが;R1は、特に好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基を示し;
R2は、水素、フッ素、メトキシ基、エトキシ基又はメチル基、特に水素を示し;
R3は、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、N-オキシ-ピリジル基、N-オキシ-ピリダジニル基、N-オキシ-ピラジニル基、N-オキシ-ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル基、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル基、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル基、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル基、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル基及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル基からなる群より選ばれ;特に前記表Aに示す部分式から選ばれ;
1以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく;
1以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく:
R4は、水素又はフッ素、特に水素を示し;
R5は、水素又はフッ素、特に水素を示し;
L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジ(C1-3-アルキル)-アミノ基から選ばれ;特に、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ及びジメチルアミノから選ばれ;最も好ましくは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基から選ばれ;
RNは、互いに独立して、C1-3-アルキル基;特にメチル基及びエチル基から選ばれ;
R6は、水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル基、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイル基、特に、水素、メチルカルボニル基、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基、最も好ましくは水素を示し;
R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル基、(C1-8-アルキル)カルボニル基又はベンゾイル基、特に水素、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルボニル基又はエチルカルボニル基、特に好ましくは水素を表す。}
以下の実験セクションに明記する一般式Iの化合物及びそれらの誘導体(式中、R6は水素以外の本発明による意味を有し、特に、R6は、エトキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基を示す)、それらの立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の他の変形により好ましい。
本発明の方法において、基R1、R2、R3、R4及びR5は、好ましいものとして前記の意味を有する。さらに、R'は、好ましくはH、C1-3-アルキル基又はベンジル基、特に、H、エチル基又はメチル基を示す。基R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、H、C1-4-アルキルカルボニル基又はベンジル基、特にH、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基又はベンジル基を好ましく示す。
また、本発明は、一般式IV、具体的には一般式IV'の化合物に関する:
また、本発明は、一般式II、特に一般式II'の化合物に関する:
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrからなる群より選ばれる原子を示す。
用語C1-n-アルキル(式中、nは1〜18の値であってもよい)は、炭素数1〜nの飽和、分岐又は非分岐の炭化水素基を示す。そのような基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、ブチル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソ-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソ-ヘキシル基等である。
用語C2-n-アルキニル(式中nは3〜6である)は、炭素数2〜nであり、C≡C三重結合を含む分岐又は非分岐の炭化水素基を示す。そのような基の例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基等が挙げられる。特に規定しない限り、アルキニル基は、1位において炭素原子を介して分子の残基に連結している。従って、用語、例えば、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基等は、用語1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基等に相当する。また、これはC2-n-アルケニル基に同様に適用される。
用語C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基(式中、C1-n-アルキルは前記定義の通りである)を示す。そのような基の例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソ-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソ-ブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、イソ-ペンチルカルボニル基、ネオ-ペンチルカルボニル基、tert-ペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基、イソ-ヘキシルカルボニル基等を示す。
用語C5-n-シクロアルケニルは、前記定義のような、少なくとも一つの不飽和C=C二重結合をさらに有するC5-n-シクロアルキルを示す。
用語C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキルが前記定義の通りであるC3-n-シクロアルキル-C(=O)基を示す。
用語トリ-(C1-4-アルキル)シリルは、同一又は2又は3の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
用語ジ-(C1-3-アルキル)アミノは、同一か又は2つの異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
用語アリールは、好ましくはナフチル又はフェニル、より好ましくはフェニルを示す。
本発明の化合物は、原則として、公知の合成方法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、より詳細に以下に記載する本発明の以下の方法により得られる。
本発明の一般式IIのグルコース誘導体は、有機金属化合物の形態にある所望のベンジルベンゼン化合物を付加することにより、D-グルコノラクトン又はそれらの誘導体から合成してもよい(スキーム1)。
一般式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換又は有機合成の専門的な文献から少なくとも公知の方法を使用して行われてもよい(特に、J.March、Advanced Organic Reactions、Reactions、Mechanisms and Structure、第4版、John Wiley&Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1992年及びそこに記載の文献を参照されたい)。より具体的には、芳香族化合物の合成用の遷移金属及び有機金属化合物の使用は、異なるモノグラフに詳説されている(例えば、L.Brandsma、S.F. Vasilevsky、H.D.Verkruijsse、Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis、Springer-Verlag、ベルリン/ハイデルベルグ、1998年;M.Schlosser、Organometallics in Synthesis、John Wiley&Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1994年;P.J.Stang、F.Diederich、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、Wiley-VCH、ワインハイム、1997年及びそこに示される文献を参照されたい)。以下に記載の合成計画を、例えば、これを立証するために提供する。
一般式Iの化合物を製造するために、本発明による方法a)において、一般式IIの化合物を、ルイス酸又はブレーンステッド酸の存在下で、還元剤と反応させる:
R8a、R8b、R8c、R8dは、前記定義の通りであり、互いに独立して、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し、又は各場合において二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは、ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又は2,3-ジメトキシ-ブチレン基を形成し、ピラノース環の酸素原子に、ブチレン基の2位及び3位を介して結合し、それらと置換ジオキサンを形成し、
それらは前記定義のように得られてもよい)。
或いは、本発明による工程b)による一般式Iの化合物を製造するために、一般式IIIの化合物において、保護基を切断する:
R8a〜R8dは、前記定義の保護基の一つ、例えば、アシル基、アリールメチル基、アセタール基、ケタール基又はシリル基を示し、それらは、例えば、前記のような一般式IIの化合物から還元により得られてもよい。)
使用されるアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解的に、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又は非プロトン性、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃で切断される。
水性又はアルコール性溶媒中、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が好適である。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおける切断に関して、また、フッ化物試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することが適している。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、都合よくは、水素化分解的に、例えば、水素で、触媒、例えばパラジウム/木炭の存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中、所望により、酸、例えば、塩酸の添加で、0〜100℃、好ましくは、20〜60℃の周囲温度で、水素圧1〜7バール、好ましくは3〜5バールで切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより、所望により、溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して切断される。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基又はトリイソプロピル基であってもよい。2-ヒドロキシ-2-イソプロピル(2-hydroxisoprop-2-yl)基を、保護基として使用してもよい。
例えば、ヒドキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に関する保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体にクロマトグラフィーにより分割されてもよく、ラセミ体として生じる、得られる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法により(Allinger N.L.及びEliel E.L.、「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年を参照されたい)、それらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも2の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それら自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、物理-化学的差異をベースとして、それらのジアステレオマーに分割してもよく、また、これらの化合物がラセミ体において得られるならば、それらは、前記のようにエナンチオマーにその後分割されてもよい。
さらに、一般式Iの化合物は、それらの塩に、特に医薬用に、無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩に変換してもよい。この目的に使用してもよい酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、得られる化合物は、混合物に、例えば、アミノ酸、具体的にはα-アミノ酸、例えばプロリン又はフェニルアラニンとの1:1又は1:2混合物に変換してもよく、それらは、特に好ましい特性、例えば高結晶性を有していてもよい。
既に述べたように、本発明による一般式Iの化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、価値ある薬理学的特性、具体的には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2への阻害作用を有する。
新規化合物の生物学的特性を以下のように研究することができる:
SGLT-2活性を阻害する物質の能力は、CHO-KE細胞系(ATCC No.CCL 61)又は代替のHEK293細胞系(ATCC No.CRL-1573)において、試験設備において示してもよく、それは、発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL受託番号L36849)で安定して形質移入され、ヒトナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank、Acc.No.NM_003041)(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)のコード配列用cDNAを含む。これらの細胞系は、14C-標識α-メチル-グルコピラノサイド(14C-AMG、Amersham)を、ナトリウム依存様式において細胞の内部に輸送する。
CHO-hSGLT2細胞を、Ham's F12培地(BioWhittaker)において、10%ウシ胎児血清及び250μg/mlゼオシン(zeocin)(Invitrogen)で培養し、HEK293-hSGLT2細胞を、DMEM培地において、10%胎児ウシ血清及び250μg/mlゼオシン(Invitrogen)で培養する。細胞を、PBSで2回洗い、その後、トリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコからはがす。細胞培養培地の添加後、細胞を遠心分離し、培養培地中で再懸濁し、Casy細胞カウンタで計数する。その後、穴当り40,000細胞を、ポリ-D-リジンでコートした白色、96穴プレートに播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。細胞をアッセイバッファー250μl(Hanks Balanced Salt Solution、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH 7.4)、50μg/mlゲンタマイシン)で二回洗う。その後、アッセイバッファー250μl及び試験化合物5μlを各穴に加え、プレートをインキュベータ中でさらに15分間インキュベートする。10%DMSO 5μlをネガティブコントロールとして使用する。各穴に14C-AMG(0.05μCi)5μlを加えることにより、反応を開始する。37℃、5%CO2での2時間のインキュベーションの後、細胞を、PBS(20℃)250μlで再び洗い、その後、0.1N NaOH(37℃、5分)25μlの添加により溶解させる。MicroScint20(Packard)200μlを各穴に加え、インキュベーションを37℃で20分間さらに続ける。このインキュベーションの後、吸収した14C-AMG放射能を、Topcout(Packard)において、14Cシンチレーションプログラムを使用して測定する。
ヒトSGLT1に対する選択性を測定するために、hSGLT2 cDNAの代わりに、hSGLT1に関するcDNAがCHO-K1又はHEK293細胞において発現するような、同様の試験を構成する。
本発明による一般式Iの化合物は、例えば、1000nM未満、具体的には200nM未満、最も好ましくは50nM未満のEC50値を有していてもよい。
治療又は予防に関して、対応する活性を得るために要求される量は、通常、投与されるべき化合物、患者、疾患又は状態の性質及び重大性及び投与方法及び頻度に依存し、また、患者のドクターが決定する。好都合には、その量は、静脈内経路で1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口経路で、1日1〜4回投与で、各場合1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであってもよい。このため、本発明により製造される一般式Iの化合物は、所望により他の活性物質と一緒に、一つ以上の不活性な従来の担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬い脂肪又は好適なそれらの混合物と一緒に配合され、従来のガレヌス製剤、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、懸濁剤又は坐剤を製造してもよい。
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄剤とのコンビネーションは、痛風の治療又は予防に適している。
GABAレセプターアンタゴニスト、Na-チャンネルブロッカー、トピラマット(topiramat)、プロテインキナーゼCインヒビター、進行性グリケーション最終生成物インヒビター又はアルドースリダクターゼインヒビターとのコンビネーションを、糖尿病合併症の治療又は予防に使用してもよい。
前記コンビネーションパートナーの量は、通常推奨される最も少ない量の1/5〜通常推奨される量の1/1が有用である。
本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の、他の活性物質とのコンビネーションにおける使用は、同時に又は時間をずらして、特に短時間ずらして行ってもよい。それらが同時に投与されるならば、二つの活性物質は、一緒に患者に与えられ;一方、それらが時間をずらして使用されるならば、二つの活性物質は、12時間以内、特に6時間以内に患者に与えられる。
従って、例えば、本発明による医薬組成物は、本発明による一般式Iの化合物又は生理学的に許容され得るそのような化合物の塩及び少なくとも一つのアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストを、所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。
本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩及びそれらと合わされるさらなる活性物質は、一つの製剤中に、例えば、錠又はカプセルに、又は別々に、二つの同じか異なる製剤、例えば所謂、キットオブパーツ(kit-of-parts)に存在してもよい。
以上及び以下のテキストにおいて、ヒドロキシル基のH原子は、構造式中の全ての場合において明確に示していない。以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明しようとするものである。
出発化合物の製造:
製造例1
塩化オキサリル38.3mlとジメチルホルムアミド0.8mlを、ジクロロメタン500ml中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に加えた。その反応混合物を14時間攪拌し、その後ろ過し、ロータリーエバポレータにおいて全ての希釈成分から分離した。残渣を、ジクロロメタン150ml中に溶解し、その溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを加えた。その後、三塩化アルミニウム51.5gをバッチに加え、温度が5℃を超えないようにした。溶液をさらに1時間、1〜5℃で攪拌し、その後、粉砕した氷に注いだ。有機層を分離し、水層をさらに三回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水性1M塩酸で、1M水酸化ナトリウム溶液で2回、及び鹹水で洗った。その後、有機層を乾燥し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶した。
収量:86.3g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
以下の化合物を製造例1と同様に得てもよい:
(1) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-ヨード-フェニル)-メタノン
ジクロロメタン75mlとアセトニトリル150ml中に(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2gとトリエチルシラン101.5mlを含む溶液を、10℃に冷ました。その後、攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテル化合物50.8mlを加え、温度が20℃を超えないようにした。さらにトリエチルシラン9ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物4.4mlを加える前に、その溶液を周囲温度で14時間攪拌した。溶液を45〜50℃でさらに3時間攪拌し、その後周囲温度に冷ました。水70ml中に水酸化カリウム28gを含む溶液を加え、混合物を2時間攪拌した。その後、有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルでさらに三回抽出した。合わせた有機層を2M 水酸化カリウム溶液で二回洗い、塩化ナトリウム水溶液で一回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をエタノールで洗い、60℃で乾燥した。
収量:50.0g(理論値の61%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
以下の化合物を製造例IIと同様に得てもよい:
(1)4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン150ml中に4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液50mlを加え、その溶液を周囲温度で2時間攪拌した。その溶液を氷浴中で再び冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して加えた。周囲温度で、混合物を、水性1M 塩酸でpH1に調整し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに三回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に除去した。
収量:13.9g(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M+H]-
製造例IV
ジクロロメタン140ml中に4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール13.9gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン20ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド7.54gを加え、その後、トリエチルアミン9.8ml及び4-ジメチルアミノピリジン0.5gを加えた。その溶液を周囲温度で16時間攪拌し、その後、ジクロロメタン100mlで希釈した。有機層を水性1M 塩酸で二回、炭酸水素ナトリウム水溶液で一回洗い、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを通して濾過した(シクロヘキサン/酢酸エチル100:1)。
収量:16.8g(理論値の87%)
質量スペクトル(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+
以下の化合物を製造例IVと同様に得てもよい。
(1)[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
アルゴン下、トリイソプロピルアセチレン11.6ml及びトリエチルアミン14.4ml、その後ヨウ化銅0.2g及びビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物0.73gを、乾燥テトラヒドロフラン150ml中に1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン15.0gの酸素非含有溶液に加えた。その溶液を周囲温度で16時間攪拌し、その後、セライトによりろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ化した(シクロヘキサン)。
収量:17.4g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=336/338(Br)[M]+
以下の化合物を製造例Vと同様に得てもよい。
(1)[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼンを出発材料として使用した。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム1.6モル溶液33.8mlを、アルゴン下、-78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン120ml中、1-ブロモ-4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンゼン17.4gの溶液に滴下して加えた。溶液を1時間、-70℃に攪拌した。その後、テトラヒドロフラン30mlに溶解した5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド10.8gを、15分間で滴下して加えた。得られた溶液を冷却浴に静置し、周囲温度に一晩温めた。その後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)。
収量:14.3g(理論値の60%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=461/463(Br)[M+H]+
以下の化合物を製造例VIと同様に得てもよい:
(1)(3-ブロモ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
ジクロロメタン50ml中に(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール5.6g及びトリエチルシラン4.1mlを含む溶液を氷浴中で冷却した。その後、トリフルオロ酢酸4.7mlをゆっくり滴下して加え、その溶液を周囲温度で4時間攪拌した。その溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを使用して精製した(シクロヘキサン)。
収量:2.6g(理論値の48%)
質量スペクトル(EI):m/z=445/447(Br)[M]+
以下の化合物を製造例VIIと同様に得てもよい:
(1)[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
(2)[4-(5-ブロモ-2-メトキシ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
前記方法から出発して、反応溶液を、反応が完了するまで周囲温度の変わりに氷浴中で攪拌した。
N-ブロモコハク酸イミド4.0gを、5℃に冷却したテトラヒドロフラン50ml中に4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン5.0g及びトリフェニルホスフィン5.9gを含む溶液にゆっくりと加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルを通して精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル50:1)。
収量:4.9g(理論値の76%)
質量スペクトル(EI):m/z=282/284/286(Br+Cl)[M]+
製造例IX
アルゴン下、ヨウ化ナトリウム(乾燥)18.0g、ヨウ化銅0.6g及びN,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.8gを、(4-ブロモ-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シラン20.0gの溶液に加えた。溶液を攪拌しながら24時間還流し、その後周囲温度に冷ました。1%アンモニア水溶液(100ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを使用して精製した(シクロヘキサン)。
収量:21.0g(理論値の92%)
質量スペクトル(EI):m/z=384[M]+
製造例X
アルゴン下、テトラヒドロフラン中、塩化イソプロピルマグネシウム塩化物の2M溶液を、-25℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン2.2ml中に(4-ヨード-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シラン0.50gを含む溶液に、滴下して加えた。溶液を30分間、-25℃で攪拌し、その後、テトラヒドロフラン中のCuCN*2LiCl(CuCNとLiClを1:2で溶解することにより調製)の1M 溶液0.26mlと合わせた。その後間もなく、4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロベンゼン0.35gを加え、反応混合物を氷浴で-5℃にした。-5℃で6時間の攪拌後、溶液を周囲温度に温め、一晩攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液と25%アンモニア溶液(9:1)の混合物を加え、得られた混合物を水に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルで精製した(シクロヘキサン)。
収量:0.28g(理論値の50%)
質量スペクトル(EI):m/z=461/463/465(Br+Cl)[M+H]+
製造例XI
テトラヒドロフラン200ml中にD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルホルホリン98.5mlを含む溶液を、-5℃に冷却した。その後、トリメチルシリルクロライド85mlを、温度が5℃を超えないように滴下して加えた。その後、溶液を、周囲温度で1時間、35度で5時間、再び周囲温度で14時間攪拌した。トルエン300mlの添加後、溶液を氷浴中で冷却し、水500mlを、温度が10℃を超えないように加えた。その後、有機層を分離し、各場合、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で一度洗った。溶媒を除去し、残渣を、トルエンと共沸(azeotropically)乾燥した。
収量:52.5g(純度約90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=467[M+H]+
製造例XII
乾燥ジエチルエーテル30ml中に[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン4.46gを含む溶液を、アルゴン下、-80℃に冷却した。ペンタン中のtert-ブチルリチウム1.7M溶液11.8mlを、その冷却した溶液にゆっくりと滴下して加え、その後、溶液を、-80℃で45分間攪拌した。その後、-80℃に冷却したジエチルエーテル50ml中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン5.19gを含む溶液を、目移針を通して、この溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、-78℃で3時間攪拌した。その後、メタノール50ml中にメタンスルホン酸1.7mlを含む溶液を加え、冷却浴を移し、その溶液を周囲温度で16時間攪拌した。その後、その溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン/メタノール50:1->4:1)。
収量:2.8g(理論値の50%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=576[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XIIと同様に得てもよい:
(1)1-メトキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
好都合には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸水溶液でクエンチした。
(3)1-メチル-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
(4)1-メトキシ-2-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-4-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
好都合には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸水溶液でクエンチした。
ジクロロメタン6ml及びアセトニトリル10ml中に1-フルオロ-4-(1-メトキシD-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン0.8g及びトリエチルシラン0.5mlを含む溶液を、-10℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル化合物0.27mlを、その冷却した溶液に滴下して加えた。その後、その溶液を、氷浴中で3時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液をその溶液に加え、その後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン6mlに入れた。その後、ピリジン1.2ml、無水酢酸1.3ml及び4-ジメチルアミノピリジン8mgを加えた。その溶液を周囲温度で1時間攪拌し、その後水と合わせた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を1M 塩酸で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルでクロマトグフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1->1:1)。
収量:0.23g(理論値の23%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=714[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XIIIと同様に得てもよい。
(1)1-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
(2)1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
(3)1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
(4)1-メトキシ-2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
テトラヒドロフラン中にテトラブチルアンモニウムフッ化物を含む1M溶液2.02mlを、テトラヒドロフラン10ml中に1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン1.3gを含む溶液に加えた。その溶液を周囲温度で30分間攪拌し、その後酢酸エチル50ml及び水10mlを加えた。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶した。
収量:0.90g(理論値の84%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=546[M+NH4]+
製造例XV
乾燥ジエチルエーテル20ml中に[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン2.6gを含む溶液を、アルゴン下、-80℃に冷却した。ペンタン中にtert-ブチルリチウムを含む1.7M溶液7.9mlを、その冷却した溶液にゆっくり滴下して加え、その後その溶液を-80℃で30分間攪拌した。-80℃に冷却したジエチルエーテル30ml中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン3.2gを含む溶液を、目移針を通してこの溶液に滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で2時間攪拌し、その後-80℃に冷却したジエチルエーテル10ml中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン1.0gを含む他の溶液を滴下して加えた。-78℃でさらなる時間攪拌した後、メタノール20ml中にメタンスルホン酸2mlを含む溶液を加え、冷却浴を除去し、その溶液を周囲温度で16時間攪拌した。その後、その溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和し、溶媒を除去し、残渣をトルエン50mlに入れた。エチルジイソプロピルアミン8.5mlを加え、その溶液を氷浴中で冷却した。その後、無水酢酸4.3ml及び4-ジメチルアミノピリジン0.15gを加えた。その溶液を周囲温度で2時間攪拌し、その後炭酸水素ナトリウム水溶液と合わせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1->1:3)。
収量:2.0g(理論値の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=726[M+NH4]+
製造例XVI
トリエチルシラン1.2mlと三フッ化ホウ素エーテル化合物0.36mlを、アセトニトリル10ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン1.0g及び水25μlを含む氷冷した溶液に滴下して加えた。その後、その溶液を氷浴中で3時間、周囲温度で1時間攪拌した。その後、その溶液を氷浴中で再び冷却し、さらにトリエチルシラン1.2ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物0.36mlを加えた。溶液を、さらに、氷浴中で0.5時間及び周囲温度で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液をその後、その溶液に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
収量:0.78g(理論値の81%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=696[M+NH4]+
製造例XVII
テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフッ化物1M溶液0.33mlを、テトラヒドロフラン1.5ml中に1-フルオロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン0.23gを含む溶液に加えた。その溶液を周囲温度で1時間攪拌した。その後、メタノール1ml及び4M水酸化カリウム溶液1.5mlを加え、その溶液を周囲温度でさらに1時間攪拌した。その溶液を1M塩酸で中和し、その後メタノールを蒸発した。残渣を塩化ナトリウム水溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ化した(ジクロロメタン/メタノール19:1->2:1)。
収量:0.060g(理論値の49%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XVIIと同様に得てもよい:
(1)1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
この化合物を製造例XXと同様に合成してもよい。
(4)2-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-1-メトキシ-4-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
乾燥ジエチルエーテル42ml中に[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン4.0gを含む溶液を、アルゴン下、-80℃に冷却した。ペンタン中にtert-ブチルリチウムを含む1.7M溶液11.6mlを、その冷却した溶液にゆっくり滴下して加え、その後、その溶液を-80℃で30分間攪拌した。この溶液を、ドライアイスで冷却した目移針を通して、-80℃に冷却したジエチルエーテル38ml中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.78gを含む溶液に滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌した。その後、メタノール35ml中にメタンスルホン酸1.1mlを含む溶液を加え、その溶液を周囲温度で16時間攪拌した。その後、その溶液を固形炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、メタノールをエーテルと共に除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を、酢酸エチルで四回抽出した残りの溶液に加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル30ml及びジクロロメタン30mlに溶解し、その溶液を-10℃に冷却した。トリエチルシラン4.4mlの添加後、三フッ化ホウ素エーテル化合物2.6mlを、温度が-5℃を超えないようにして滴下して加えた。添加が完了した後、その溶液を-5〜-10℃でさらに5時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで四回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを使用して精製した。その後得られた生成物は、ジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンでヒドロキシ基の全体的なアセチル化により、純粋なβ-アノマーに変換され得るβ/αの約6:1混合物であり、その生成物はエタノール中で再結晶化される。このようにして得られた生成物は、4M 水酸化カリウム溶液でのメタノール中での反応により表題の化合物に変換される。
収量:1.6g(理論値の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+H]+
製造例XIX
乾燥ジクロロメタン10ml中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン0.38g、トリエチルアミン0.21ml及びN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリン0.39gを含む溶液に、4-ジメチルアミノピリジン10mgを加えた。その溶液を周囲温度で4時間攪拌し、その後、塩化ナトリウム水溶液と合わせた。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルでクロマトグラフ化した(ジクロロメタン/メタノール1:0->4:1)。
収量:0.33g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=530/532[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XIXと同様に得てもよい:
(1)1-メチル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
ヨウ化銅25mg、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物44mg、トリエチルアミン0.30ml及び最終的にトリメチルシリルアセチレン0.14mlを、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド3ml中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン0.32gを含む溶液に加えた。そのフラスコをきっちりと密封し、90℃で8時間攪拌した。その後、さらにビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物25mg及びトリメチルシリルアセチレン0.1mlを加え、その溶液を90℃でさらに10時間攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで三回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール5ml中に溶解し、炭酸カリウム0.12gと合わせた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、1M 塩酸で中和した。その後、メタノールを蒸発させ、残渣を塩化ナトリウム水溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出した。回収した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ化した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:0.095g(理論値の40%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=406/408(Cl)[M+NH4]+
この化合物を製造例XVIIにより得てもよい。
製造例XXI
新たに活性化した分子篩4Å4g及びN-メチルホルホリン-N-オキシド3.3gを、ジクロロメタン140ml中に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノース10.0gを含む溶液に加えた。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.3gを加える前に、その溶液を周囲温度で20分間攪拌した。周囲温度で2時間攪拌した後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)。
収量:8.2g(理論値の82%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=539[M+H]+
製造例XXII
乾燥テトラヒドロフラン3ml中に[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン0.34gを含む溶液を、アルゴン下、-80℃で冷却した。ヘキサン中にn-ブチルリチウムを含む1.6M溶液0.54mlを、その冷却した溶液に滴下して加え、その溶液を-78℃で1.5時間攪拌した。-80℃に冷却したテトラヒドロフラン2.5ml中に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノン0.43gを含む溶液を、目移針によりこの溶液に、滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で5時間攪拌した。その反応物を、テトラヒドロフラン1ml中に酢酸0.1mlを含む溶液でクエンチし、周囲温度に温めた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで四回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル15:1->4:1)。
収量:0.48g(純度約88%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=868[M+H]+
製造例XXIII
乾燥アセトニトリル3.5ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノシル)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン0.48g(純度約88%)を含む溶液を、アルゴン下、-40℃に冷却した。トリイソプロピルシラン0.13ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物0.08mlを、その冷却した溶液に滴下して加えた。その溶液を、さらにトリイソプロピルシラン0.02ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物0.01mlを加える前に、-35℃で3時間攪拌した。-40℃でさらに2時間後、水性炭酸カリウムを加え、その溶液を周囲温度で1時間攪拌した。その後、それを水で希釈し、酢酸エチルで四回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルによりクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1->4:1)。
収量:0.24g(理論値の68%)。質量スペクトル(ESI+):m/z=738[M+NH4]+
乾燥ジクロロメタン4.5ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼン0.62gを含む溶液を、アルゴン下、-10℃に冷却した。ジクロロメタン0.5ml中にピリジン0.14ml及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.3gを含む溶液を、その冷却した溶液に加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加える前に、その溶液を-5〜-10℃で0.5時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで三回抽出し、合わせた有機層を水性1M塩酸で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル15:1->7:1)。
収量:0.62g(理論値の84%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=853[M+H]+
以下の化合物を製造例XVIIと同様に得てもよい:
(1)1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
アルゴン下、ヨウ化銅17.3mg、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物31.9mg、トリエチルアミン0.22ml及び最終的にトリメチルシリルアセチレン0.19mlを、ジメチルホルムアミド1.5ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-[(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン0.30gを含む溶液に加えた。フラスコをきっちりと密封し、90℃で一晩攪拌した。4時間後、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物20mg及びトリメチルシリルアセチレン0.2mlを加えた後、混合物を90℃で4時間さらに攪拌した。反応混合物を室温に冷ました後、溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルでクロマトグラフィにより精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1->1:2)。
収量:200mg(理論値の72%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=626[M+H]+
最終化合物の製造:
実施例1
アルゴン下、ヨウ化銅8.6mg、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム二塩化物15.9mg、トリエチルアミン0.11ml及び最終的にピリジン-3-イルアセチレン47mgを、ジメチルホルムアミド1ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-[(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン0.15gを含む溶液に加えた。そのフラスコをきっちりと密封し、90℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷ました後、メタノール1ml、その後4N 水酸化ナトリウム水溶液0.34mlを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後2N 塩酸で中和した。溶液をメタノール5mlで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。炉液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->2:1)。
収量:12mg(理論値の12%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=446[M+H]+
以下の化合物を実施例1と同様に得てもよい:
(2)1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-[4-(ピリミジン-5-イル-エチニル)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
本化合物は、1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-[4-(エチニル-ベンジル)-4-メチル-ベンゼン及び5-ブロモ-ピリミジンから得た。
(3)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピリミジン-5-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-エチニル-ベンジル]-ベンゼン及び5-ブロモ-ピリミジンから得た。
(4)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(メトキシ-ピリジン-5-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び2-メトキシ-5-ブロモ-ピリジンから出発して得た。
(5)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピラジン-2-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及びヨード-ピラジンから出発して得た。
(6)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピリジン-3-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン及び3-エチニル-ピリジンから出発して得た。
(7)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピリジン-4-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン及び4-エチニル-ピリジンから出発して得た。
(8)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピリジン-2-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン及び2-エチニル-ピリジンから出発して得た。
(9)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールから出発して得た。
(10)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1H-ピラゾール-4-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び4-ヨード-1H-ピラゾールから出発して得た。
(11)1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(チオフェン-3-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン及び3-エチニル-チオフェンから出発して得た。
(12)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(フェニル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及びヨードベンゼンから出発して得た。
(13)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン
本化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び5-ヨード-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンから出発して得た。
実施例14
メタノール9mL中に1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(チオフェン-3-イル-エチニル)-ベンジル]-ベンゼン0.52gを含む溶液に、4M水酸化カリウム溶液0.85mLを加えた。その溶液を周囲温度で1時間攪拌し、その後1M塩酸で中和した。メタノールを蒸発させた後、残渣を鹹水と合わせ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)
収量:0.08g(理論値の21%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=488/490(Cl)[M+NH4]+
以下の化合物は、前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様に製造した:
製剤例A
活性物質100mgを含む錠剤
組成:
1錠当り:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせた。湿った組成物を篩い(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型ドライヤーにおいて50℃で乾燥させた後、再び篩い(1.5mmメッシュサイズ)、滑沢剤を加えた。最終混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤の質量:220mg
直径:10mm、両平面、両側に切り込みがあり、片側にノッチがある。
製剤例B
活性物質150mgを含む錠剤
組成:
1錠当り:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
活性物質をラクトースと混合し、コーンスターチ及びシリカを20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩を通した。45℃で乾燥した顆粒を、同じ篩に再び通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を混合物から圧縮した。
錠剤の質量:300mg
ダイ:10mm、フラット
製剤例C
活性物質150mgを含む硬ゼラチンカプセル
組成:
1カプセル当り:
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、好適な装置を使用して均質に混合した。最終混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに詰めた。
カプセル充填:約320mg
カプセルシェル:サイズ1硬ゼラチンカプセル
製剤例D
活性物質150mgを含む坐剤
組成:
1坐剤当り:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐剤の基質を溶融した後、活性物質を均一にそこに分布させ、溶融物を冷却した型に注いだ。
製剤例E
活性物質10mgを含むアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 十分量
二回蒸留水 加えて全量を2.0mlにする
製造:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、2mlアンプルに移した。
活性物質50mgを含むアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 十分量
二回蒸留水 加えて全量を10.0mlにする
製造:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、10mlアンプルに移した。
Claims (26)
- 一般式Iのグルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル-ベンジル)-ベンゼン誘導体、その互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩:
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル基、C2-6-アルキニル基、C1-4-アルコキシ基、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ基、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜5フッ素原子により置換されているエチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、1〜5フッ素原子により置換されているエトキシ基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されているC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されているC2-4-アルコキシ基、C2-6-アルケニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキルオキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基、C5-7-シクロアルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOにより置換されていてもよく;
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、アルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、
R3は、アリール基又は5員又は6員の単環ヘテロアリール基又は8員、9員又は10員の二環ヘテロアリール基を示し、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリール基は、単環又は二環の芳香環系の部分として1又は2カルボニル基を有していてもよく;
ヘテロアリール環系のN原子は酸化されて、対応するN-オキシドを形成していてもよく;
前記アリール基及びヘテロアリール基中の1以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく;
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく;
R4、R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、又は1〜3フッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基を互いに独立して示し、
L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-3-アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1-3-アルキル-アミノ基及びジ(C1-3-アルキル)-アミノ基から選ばれ;
RNは、互いに独立して、C1-3-アルキル基から選ばれ;
R6、R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基から選ばれる意味を有し、アリール基は、同一又は異なる基L1により互いに独立して一置換又は二置換されていてもよく;
前記定義において述べたアリール基は、定義のように置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し;
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい}。 - 基R3が、アリール基であるか、又は5員又は6員単環ヘテロアリール基であり、用語「5員又は6員単環ヘテロアリール基」は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基又はテトラゾリル基、又は
ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基(1又は2のメチン基は、各場合において窒素原子により置換されている)を示し、
前記ヘテロアリール基は、芳香環系の部分として1又は2のカルボニル基を保持していてもよく;
ヘテロアリール環系のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく;
前記フェニル又は前記ヘテロアリール基中の1以上のメチン基が、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく;
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基が、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく;
L1及びRNが、請求項1に定義の通りである、請求項1又は2に記載のグルコピラノシル置換(ヘテロ)アリールエチニル-ベンゼン誘導体。 - 基R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基(C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はOにより置換されていてもよい)を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載のグルコピラノシル置換(ヘテロ)アリールエチニル-ベンゼン誘導体。
- 基R2が、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基及び1〜3フッ素原子により置換されているメチル基を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルコピラノシルベンゼン誘導体。
- 基R4及び/又はR5が、互いに独立して、水素又はフッ素を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
- 基R6が、水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル基、C1-8-アルキルカルボニル基又はベンゾイル基、好ましくは水素を示す、請求項1〜6のいずれか1項に記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
- 基R7a、R7b、R7cが、水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の、無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩を、所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTの阻害により影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得るの塩の使用。
- 代謝疾患の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩の使用。
- 代謝疾患が、1型及び2型の真性糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心疾患、浮腫及び高尿酸血症からなる群より選ばれる、請求項12に記載の使用。
- ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2の阻害用医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩の使用。
- 膵臓β細胞変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能の向上及び/又は修復用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩の使用。
- 利尿薬及び/又は降圧薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩の使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の生理学的に許容され得る塩を、非化学的方法により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に導入する、請求項10に記載の医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、
一般式IIの化合物をルイス酸又はブレーンステッド酸の存在下、還元剤と反応させ、一方で存在する保護基を同時に又はその後に切断し;
R'は、H、C1-4-アルキル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、基R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン橋を形成していてもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの関連炭素原子と共に、置換ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を示し、アリール基又はアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは請求項1〜8に示した意味を有する}
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物(式中R6は、水素原子を示す)を、アシル化により、一般式Iの対応するアシル化合物に変換し、及び/又は
必要に応じて、前記反応中に使用したいずれかの保護基を切断し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、具体的には生理学的に許容され得るそれらの塩に、特に医薬用に変換する、前記方法。 - 一般式IIの化合物が、請求項20又は21に記載の方法により得られる、請求項18に記載の方法。
- 一般式IIの化合物の製造方法であって;
R'は、H、C1-4-アルキル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、基R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン橋を形成していてもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの関連炭素原子と共に、置換ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を示し、アリール基又はアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cが、請求項1〜8に示す意味を有する}
有機金属化合物(V)(ハロゲン-金属交換により又は一般式IVのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合において金属を挿入することにより得られてもよい)
その後、得られた付加物を、水又はアルコールR'-OHと(R'は所望により置換されていてもよいC1-4-アルキルを示す)、酸の存在下で反応させ、また所望により水との反応において得られる生成物(式中R'はHを示す)を、その後の反応において、アシル化剤で、一般式II{式中、R'は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示す(明記したように置換されていてもよい)}の生成物に変換する、前記方法。 - 有機金属化合物(V)がリチウム又はマグネシウム化合物である、請求項20に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物(式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素を表す)の製造方法であって、
一般式IIIの化合物を加水分解し、
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を表し、アルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは、請求項1〜8に示す意味を有する}
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物(式中R6は、水素原子を示す)を、アシル化により、一般式Iの対応するアシル化合物に変換し、及び/又は
必要に応じて、前記反応中に使用したいずれかの保護基を切断し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、具体的には生理学的に許容され得るそれらの塩に、特に医薬用に変換する、前記方法。 - 一般式IIIの化合物が、請求項18又は19に記載の方法により得られる、請求項22に記載の方法。
- 一般式IIの化合物:
R'は、H、C1-4-アルキル基、(C1-18-アルキル)カルボニル基、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、基R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有するか、又はそれらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン橋を形成していてもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの関連炭素原子と共に、置換ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-3-アルキル基を示し、アリール基又はアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し;
R1〜R5は請求項1〜6のいずれか1項に定義の通りである。}
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