JP2008530164A - 改良免疫毒素を用いた癌治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌に対する治療法として有用な修正毒素、及び、該修正毒素を含む免疫毒素に関する。具体的には、シュードモナス属(Pseudomonas)外毒素Aタンパク質中の内部フューリン部位が、腫瘍細胞関連プロテアーゼにより開裂される開裂部位により置換されている。
免疫療法は、癌と闘うための潜在的に効果的なアプローチとして現れた。腫瘍関連抗原(「TAA」)に対する、マウス抗体およびヒト化/キメラ抗体、ならびにそれらの抗体断片は、ある種のヒト癌の診断及び療法に用いられてきた2-10。そのような療法においては、これらの抗体の、非接合形態、毒素接合形態、及び放射線標識形態が用いられてきた。
本発明は、癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む、修正毒素に関する。また、本発明は癌特異的リガンドに接着した修正毒素を有する免疫毒素にも関する。ある局面において、癌特異的リガンドは癌細胞の表面においてEp-CAMと結合する。
本発明者は、免疫毒素VB4-845における(ゼラチナーゼ;MMP-2/MMP-9)プロテアーゼ感受性部位によるフューリン部位の置換によって、免疫毒素の細胞毒性効果の組織特異性が増加し、したがって、野生型VB4-845免疫毒素と比較して正常組織に対する毒性の大半が減少することを見出した。
本発明は、癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む、修正毒素を提供する。
前述の通り、本発明は(a)修正毒素に接着した癌細胞と結合するリガンド;(b)癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む該修正毒素を含む、免疫毒素を提供する。一つの態様において、免疫毒素は癌細胞により内在化される。
本発明のタンパク質は、プロテアーゼのように癌罹患細胞と関連する、癌罹患哺乳動物細胞を特異的に阻害又は破壊するために用いられてよい。細胞結合構成要素により得られたものに加えて該細胞に対する特異性を有していることが本発明の免疫毒素の利点である。低pHのために、分子がエンドソームの内部で展開したら、ETA部分の癌関連プロテアーゼ部位が露出し、したがって、癌関連プロテアーゼの存在下で、ETA毒素が放出されて毒素の効果的な送達が可能になり、最終的に細胞死がもたらされる。
MMP特異的開裂リンカーを含む免疫毒素
組み替え一本鎖免疫毒素4D5MOCB-ETA(VB4-845)は、癌関連抗原Ep-CAMを発現するヒト腫瘍細胞を効果的に殺す。細胞表面に結合しているEp-CAMにおいて、VB4-845は受容体媒介性エンドサイトーシスによって内在化され、次いで、哺乳動物細胞に偏在的に発現するプロテアーゼであるフューリンによる処理を受けて、ETA部分が細胞基質に放出される。
Claims (33)
- 癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む、毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位がMMP-2、MMP-9又はこれらの組み合わせによって開裂される、請求項1記載の毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位がGPLGMLSQ及びGPLGLWAQからなる群より選択される配列を含む、請求項1又は2記載の毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位が、置換されたフューリン部位よりも多くのアミノ酸を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の毒素。
- (a)修正毒素に接着した癌細胞に結合するリガンド;および
(b)癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む該修正毒素
を含む、免疫毒素。 - 免疫毒素が癌細胞により内在化される、請求項5記載の免疫毒素。
- リガンドが、癌細胞の表面に結合する抗体又は抗体断片である、請求項5または6記載の免疫毒素。
- 抗体又は抗体断片が癌細胞の表面においてEp-CAMと結合する、請求項7記載の免疫毒素。
- Ep-CAMと結合する抗体又は抗体断片が、ヒトEp-CAMの細胞外ドメインと結合し、かつ、MOC-31抗体に由来する相補性決定領域配列を含む、ヒト化された抗体又は抗体断片である、請求項8記載の免疫毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたVB4-845を含む、免疫毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位がMMP-2、MMP-9又はこれらの組み合わせによって認識される、請求項5〜10のいずれか一項記載の免疫毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位がGPLGMLSQ及びGPLGLWAQからなる群より選択される配列を含む請求項5〜11のいずれか一項記載の免疫毒素。
- 癌関連プロテアーゼ部位が、置換されたフューリン部位よりも多量のアミノ酸を含む、請求項5〜12のいずれか一項記載の免疫毒素。
- 請求項5〜13のいずれか一項記載の免疫毒素の有効量を投与する工程を含む、癌罹患哺乳動物の治療方法。
- 癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頚部癌、膀胱癌、消化器癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、T細胞リンパ腫及びB細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項14又は15記載の方法。
- 癌罹患哺乳動物を治療するための、請求項5〜13のいずれか一項記載の免疫毒素の有効量の使用。
- 癌罹患哺乳動物の治療用ための薬物を製造するための、請求項5〜13のいずれか一項記載の免疫毒素の有効量の使用。
- 癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頚部癌、膀胱癌、消化器癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、T細胞リンパ腫及びB細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項17又は18記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項17又は18記載の使用。
- 癌細胞を阻害又は破壊する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)請求項5〜13のいずれか一項記載の免疫毒素を調製する工程;及び
(b)該免疫毒素を該癌細胞へ投与する工程。 - 癌罹患哺乳動物を治療するための薬剤を調製するプロセスであって、以下の工程を含むプロセス:
(a)癌関連プロテアーゼに対する開裂認識部位を同定する工程;
(b)開裂認識部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む修正毒素に接着した癌結合リガンドを有する免疫毒素を調製する工程;及び
(c)薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤中に該タンパク質を懸濁する工程。 - 癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頚部癌、膀胱癌、消化器癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、T細胞リンパ腫及びB細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項22記載のプロセス。
- 哺乳動物がヒトである、請求項22又は23記載のプロセス。
- 癌関連プロテアーゼ部位でフューリン部位が置換されたETA部分を含む修正毒素に接着した癌結合リガンドを有する免疫毒素;及び、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 免疫毒素が癌細胞により内在化される、請求項25記載の薬学的組成物。
- リガンドが、癌細胞の表面と結合する抗体又は抗体断片である、請求項25または26記載の薬学的組成物。
- 抗体又は抗体断片が癌細胞の表面においてEp-CAMと結合する、請求項27記載の薬学的組成物。
- Ep-CAMと結合する抗体又は抗体断片が、ヒトEp-CAMの細胞外ドメインと結合し、かつ、MOC-31抗体に由来する相補性決定領域配列を含む、ヒト化された抗体又は抗体断片である、請求項28記載の薬学的組成物。
- ETA部分に接着した癌結合リガンドの可変領域が4D5MOCBである、請求項25または26記載の薬学的組成物。
- 癌関連プロテアーゼ部位がMMP-2、MMP-9又はこれらの組み合わせによって認識される、請求項25〜30のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 癌関連プロテアーゼ部位が、GPLGMLSQ及びGPLGLWAQからなる群より選択される配列を含む、請求項25〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 癌関連プロテアーゼ部位が、置換されたフューリン部位よりも多量のアミノ酸を含む、請求項25〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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