JP2008525342A - 血栓の形成の防止および/または安定化の防止 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図6
Description
cidence of thromboembolic complications in congenital factor XII deficiency-a study on 73 subjects from 14 Swiss families. Thromb. Haemost. 82, 1240-1246)を用いた最大規模の疫学的研究は、FXII欠損症と全ての向血栓性または抗血栓性のリスクとは相関性がないことを示した。
(A)野生型(wt)(n=12)およびFXII-/-(n=11)マウスの尾出血時間。各記号は1匹の個体を表す。(B)FXII-/-およびwtマウスの、末梢血液カウント(1,000/μlの単位で)および全体の凝固指標。略語は、白血球カウント(WBC)、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)およびプロトロンビン時間(PT)である。値は、各遺伝子型の10匹の平均値±SDである。(C)特異的抗体を用いたウエスタン・ブロッティングにより、FXII-/-およびwt血漿0.3 μl中で検出された、接触系タンパク質、FXII、血漿カリクレイン(PK)および高分子量キニノゲン(HK)。分子量の標準品は左に記した。(D)C57BL/6 ならびに129sv wt、FXII-/-、FcRγ-/-およびインテグリンα2-欠損マウスからの、血小板不含(上のパネル)および血小板富化(下のパネル)血漿で、カオリン(暗色カラム)またはコラーゲン(明色カラム)で活性化した再カルシウム化凝固時間を測定した。JON/Aの効果を、50 μg/ml の抗体を補充したC57BL/6血漿で分析した。6回の実験の平均±STDを記載する。
動物:
全ての動物および飼育は、地域の動物飼育および使用委員会の承認を受けた。XI因子欠損(FXI-/-)、XII因子欠損 (FXII-/-)、α2インテグリン欠損 (α2-/-) の従来型のマウス変異体は、以下に記載されたように作成した(Gailani,D., Lasky,N.M., and Broze,G.J., Jr. (1997). A murine model of factor XI deficiency. Blood Coagul. Fibrinolysis 8, 134-144; Pauer,H.U., Renne,T., Hemmerlein,B., Legler,T., Fritzlar,S., Adham,I., Muller-Esterl,W., Emons,G., Sancken,U., Engel,W., and Burfeind,P. (2004). Targeted deletion of murine coagulation factor XII gene-a model for contact phase activation in vivo. Thromb. Haemost. 92, 503-508; Holtkotter,O., Nieswandt,B., Smyth,N., Muller,W., Hafner,M., Schulte,V., Krieg,T., and Eckes,B. (2002). Integrin alpha 2-deficient mice develop normally, are fertile, but display partially defective platelet interaction with collagen. J Biol Chem JID - 2985121R 277, 10789-10794)。対照としてC57B/6Jマウス (FXI-/-) またはSv129 (FXII-/-) を用いた。FcRγ-鎖に欠損を有するマウスはタコニクス、ジャーマンタウンから入手した(Takai,T., Li,M., Sylvestre,D., Clynes,R., and Ravetch,J.V. (1994). FcR gamma chain deletion results in pleiotrophic effector cell defects. Cell 76, 519-529)。
全細胞性RNAを129sv野生型マウスの肝臓から分離し、そしてFXII-cDNA の合成を、キアゲンからの「一工程RT-PCRキット」を用いて、製造者の指示書に従って行った。FXII因子の重鎖(61〜1062位置、残基21〜354に対応)を、それぞれ25 pmolの5-および3-プライマー(ttggatccccaccatggaaagactccaagおよびttgaattcgcgcatgaacgaggaca g)を用いて増幅し、それぞれBamH IおよびEcoR I制限酵素部位を導入し、それには以下の手順に従った:熱サイクラー(ビオメトラ、ゲッチンゲン、ドイツ)上で95℃で30秒、58℃で60秒、そして72℃で1分間を30サイクル。このPCR生成物をpGEX-2T発現ベクター(ファルマシア)のBamH IおよびEcoR I部位へとクローン化した。配列決定後、タンパク質を大腸菌株BL21で発現させた。指数的に増殖する細菌を0.5 mM イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシドで1時間刺激し、回収し、次に、1 mM EDTA、200 mM NaCl、10 μg/ml 塩酸ベンズアミジン、10 μg/mlフェニルメチルスルホン酸フッ化物を含む10 mM トリス-塩酸、pH 7.4中で再懸濁し、次に各15秒のパルスで3分間超音波処理した。4℃で20分間15,000 x gで遠心分離後、上清を取り、そして精製用のGST−セファロースカラム(ファルマシア)に移した。溶出したタンパク質は、コマシー染色SDS-PAGEから推定して >95%の純度であった。GST−重鎖FXIIに対するポリクローナル抗体を、標準方法に従ってウサギで作成した。抗体を、マルトース結合タンパク質(MBP)に融合したFXII-重鎖を付けたカラムを用いて、高免疫化血清から選択した。融合タンパク質を、pMAL-c2発現系およびアミロース樹脂カラムを、GST−融合構築体と同様に用いて、発現させそして精製した。
マウスをエーテル麻酔下に眼窩後血管叢から採血した。血液を20 U/mLヘパリンを含む試験管に回収し、次に室温(RT)で10分間300 gで遠心分離して血小板富化血漿(prp)を得た。洗浄血小板については、prpを8分間1000 gで遠心分離し、そして修正タイロード・へペス緩衝液(134mM NaCl、0.34mM Na2HPO4、2.9mM KCl、12mM NaHCO3、20mM ヘペス、5mM グルコース、0.35%ウシ血清アルブミン、pH6.6)で、プロスタサイクリン(0.1μg/ml) およびアピラーゼ(0.02 U/mL) の存在下に、2回再懸濁した。次に、血小板を同じ緩衝液(pH 7.0、0.02 U/mLのアピラーゼ)で再懸濁し、そして分析前に37°Cで少なくとも30分間インキュベートした。
ヘパリン処理した全血を、5 mMグルコース、0.35%ウシ血清アルブミン(BSA)および 1
mM CaCl2を含む、修正タイロード・へペス緩衝液(134mM NaCl、0.34mM Na2HPO4、2.9mM KCl、12mM NaHCO3、20mM ヘペス[N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸]、pH 7.0)で、1:20に希釈した。試料を、室温で15分間、蛍光発色体標識化抗体とインキュベートし、そしてFACScalibur(ベクトン・デキンソン、ハイデルベルグ、ドイツ)を用いて直接分析した(Nieswandt,B., Schulte,V., and Bergmeier,W. (2004).
血小板凝集を測定するために、prp(0.5 x 106 血小板/μLを200 μL)を用いて光透過率を測定した。透過率をフィブリンタイマー4チャンネル血小板凝集計(APACT ラボルゲレーテ・ウント・アナリセンシステメ、ハンブルグ、ドイツ)で10分間にわたって記録し、そして血漿で100%透過率に調節した任意の単位で表した。血小板凝集は、コラーゲン(10 μg/mL) およびADP (5 μM) の添加により誘導した。
マウスをトリブロモエタノール(アルドリッチ)(0.15 ml/10g体重)の腹腔内注射で麻酔し、そして尻尾の先端から3 mmの断片を外科用ナイフで切り離した。尻尾からの出血を、濾紙を用いて血液球を、傷害部位に接触させないように丁寧に吸収させてモニターした。15秒間の間隔後、紙の上に出血が見られなくなった時、出血が終了したと決めた。必要な場合は、出血は20分後に手を用いて止めた。指示された場合には、マウスは100 μg/マウスのhFXIIで処置された。
マウス血液(1容量)を20 U/mLヘパリンを含むヘペス緩衝液の0.5容量中に回収した。血液を250 gで10分間遠心分離し、血小板富化血漿をゆっくりと新鮮な試験管に移した。血小板を、5-カルボキシフルオレセイン・二酢酸スクシニミジルエステル(DCF)で標識し、そして最終濃度を200 x 106血小板/250μlに調整した(Massberg,S., Sausbier,M.,
Klatt,P., Bauer,M., Pfeifer,A., Siess, W., Fassler,R., Ruth,P., Krombach,F., and Hofmann,F. (1999). Increased adhesion and aggregation of platelets lacking cyclic guanosine 3',5'-monophosphate kinase I. J Exp Med 189, 1255-1264)。
4から5週令の雄性および雌性マウスを、2,2,2-トリブロモエタノールおよび2-メチル-2-ブタノール(シグマ)(0.15 ml/10g体重、2.5% 溶液から)の腹腔注射により麻酔した。腸間膜を腹部中線切開部位から丁寧に外に取り出した。小動脈(直径35−50μm)を、蛍光ランプ源およびビデオレコーダ(AG-7355、パナソニック、松下電工、日本)に接続したカメラ(CV-M300)を備えたツァイス・アキソバート(Zeiss Axiovert)200倒立顕微鏡(x10)により可視化した。血管傷害および内皮の露出を誘発するFeCl3 (20%)を局所的に適用した後、小動脈を40分間または完全な閉塞が生じるまで(血流は >1分で停止した)モニターした。安定した血小板付着は傷害後5分まで血管壁上に沈着した蛍光標識血小板の数として測定し、血栓は直径が20μmより大きい血小板凝集体として特徴つけられ、血管の閉塞時間は少なくとも1分間血流を停止するために必要な時間として特徴つけられる。全ての実験において、2つの小動脈を露出部の性質を基にして各マウスから選択された。総計で、17個のwt、14個のFXII-/-および9個の FXI-/-を調べた。
傷害頚動脈の生体内顕微鏡は、本質的に(Massberg,S., Gawaz,M., Gruner,S., Schulte,V., Konrad,I., Zohlnhofer,D., Heinzmann,U., and Nieswandt,B. (2003). A crucial role of glycoprotein VI for platelet recruitment to the injured arterial wall in vivo. J Exp Med JID - 2985109R 197, 41-49)に記載されたように実施した。略記すれば、マウスをケタミン/キシラジン(ケタミン100 mg/kg、パーク・デービス、カールスルーエ、ドイツ;キシラジン5 mg/kg、バイエルAG、レバークーセン、ドイツ)の腹腔内注射により麻酔した。ポリエチレン製カテーテル(ポルテックス、ハイズ、英国)を右頚静脈中に挿し込み、そして蛍光血小板(200 x 106/250 μl)を静脈内に注入した。内皮を露出するために、頚動脈傷害を強い結紮により誘発した。血管傷害の前と後で、上部照明のために100 W HBO水銀ランプを備えたツァイス・アキソテック(Zeiss Axiotech)顕微鏡(20 x 水浸対物レンズ、W 20x/0.5、ツァイス、ゲッチンゲン、ドイツ)により、蛍光血小板を可視化した。傷害の誘発から5分後の血小板付着および血栓形成を記録し、そしてコンピューター支援画像解析プログラム(ビジトロン、ミュンヘン、ドイツ)を用いて、ビデオテープに録画した画像を評価した。
マウスを、2,2,2-トリブロモエタノールおよび2-メチル-2-ブタノール(アルドリッチ)(0.15 ml/10g体重、2.5%溶液から)の腹腔注射により麻酔した。麻酔したマウスの、頚静脈中にコラーゲン(0.8 mg/kg)およびエピネフリン(60 μg/kg)の混合物を注射により投与した。生き延びたマウスの切開部を縫合し、そして回復させた。4%ホルムアルデヒド中に固定した肺について死後解剖および組織学的検査を行い、そしてパラフィン切片をヘマトキシリン/エオシンで染色した。
血小板計数を、FACScalibur(ベクトン・デキンソン、ハイデルベルグ、ドイツ)を用いたフロー・サイトメトリーにより測定した。結果を、平均±S.Dまたはコントロールの百分率として表す(wt、n=19; FXII-/-、n=14およびFcRγ-/-、n=5)。
麻酔したマウスの腹腔を縦に切開し、腹部大動脈を準備した。超音波流量プローブを大動脈周囲に設置し、そして鉗子による一つの固い圧迫により血栓を誘発した。血流を、完全な閉塞が生じるまでモニターした。実験は45分後に用手法で停止した。指示のある場合、ヒトXII因子を実験直前に静脈内に投与した。
マウスを犠牲にし、肺を迅速に取り出し、そして4℃で24時間、4% ホルマリン(pH 7.4;ケボ)中で固定した。組織を脱水し、パラフィン(ヒストラボ・プロダクトAB)に埋め込み、4μmの切片に切り出し、そして標本にした。パラフィンを取り除いた後、組織をメイヤーズ・ヘマトキシリン(ヒストラボ・プロダクトAB)およびエオジン(サージパス・メディカル・インダストリー, Inc)で染色した。
血漿(0.3μl/レーン)を1% (w/v) SDS(Laemmli, 1970)の存在下で、ポリアクリルアミドゲルゲル電気泳動により分離した。タンパク質を100mAで30分間ニトロセルロース膜に転写した。膜を4% (w/v) 乾燥ミルク粉末および0.05% (w/v) ツィーン-20、pH 7.4を含むPBSでブロックした。膜をMBK3に対するモノクローナル抗体0.5μg/mlでプローブ処理した(Haaseman J. Immunology 1988)。結合した抗体はマウス抗体に対するペルオキシダーゼ共役二次抗体(希釈1:5000)を用い、そして化学発光検出方法により検出した。
再カルシウム化凝固時間を測定するために、クエン酸処理抗凝固マウス血漿(クエン酸ナトリウム)100 μlを、ホルム型コラーゲン(ニコメド、ミュンヘン、ドイツ)、エラグ酸、硫酸コンドロイチン(いずれもシグマから)、カオリンまたは緩衝液(最終濃度30μg/ml)100 μlとKC10「クーゲルコアグロメーター」(アメルング、レムゴ、ドイツ)中37°Cで120秒間、インキュベートした。FXII依存性凝固への血小板活性化の作用を調べるために、洗浄した血小板を、4 mM Ca2+ および5μM Ca2+-イオノホールA23187(シグマ)を含むタイロード緩衝液で、血小板を含まない血漿を加える前に10分間再懸濁した。凝固形成は、100 μl の25 mM CaCl2-溶液で再カルシウム化することにより開始し、そして凝固が生じるまでの時間を、凝固タイマーKC4(アメルング)を用いて記録した。
全体および単一の凝固指標を、自動化血液凝固システム(BCS、デード・ベーリング)により、デード・ベーリングの試薬を用いて、製造者により詳細に記載されたヒト試料のための手順書にしたがって測定した。BCSアッセイ手順書の原理は、デード・ベーリングの添付文書から入手可能であり、これはデード・ベーリングのウエブサイト(http://www.dadebehring.com)において見つけることができる。D-ダイマーはアッセラクロム(ロシュ)によるELISAを用いて測定した。末梢血の計数はシスメックスXE 2100により、標準的な手順書にしたがって測定した。
トロンビン産生はAronson等(Circulation, 1985)の方法にわずかな改良を加えて測定した。血小板に富む血漿または血小板を含まない血漿のアリコット(0.5 ml)をホルムス型コラーゲン(100μg/ml、24時間、4℃)を被覆した丸底ポリプロピレンチューブ中に入れて、20 μlの1 M Ca2+を加えて凝固を開始した。試料(10 μl)を90 μlの3.8% クエン酸ナトリウムを含むマイクロタイタープレートのウエルに、2.5-10分の間隔で60分間、加えた。1 mmol/Lのトリス (pH 8.1) 中の2mmol/L S-2238(H-D-Phe-Arg-NH-NO2-HCl、トロンビン特異的基質、クロモゲニックス、メルンダール、スエーデン)を50 μl添加して、2分間発色させた。遊離した有色生成物を、Vmaxマイクロタイタープレートリーダー(イーズイリーダー、EAR 340AT、SLTラボ・インストールメントGmbH、ウイーン、オーストリア)を用いて、405 nmの波長で分光学的測定した。測定は、各時点で三回ずつ行った。
統計的解析は不対スチューデント試験を用いて行った。
Claims (16)
- XII因子活性を阻害し、そして血栓の形成および/または安定化およびそれによる3次元的な管腔内血栓成長を防止するための、少なくとも1つの抗体および/または1つの阻害剤の使用。
- 抗体が、抗XII因子抗体である、請求項1に記載の使用。
- 抗体が、XII因子活性化を阻害する、請求項1に記載の使用。
- 阻害剤が、プロテアーゼインヒビターである、請求項1に記載の使用。
- 阻害剤が、セリンプロテアーゼインヒビターである、請求項1に記載の使用。
- プロテアーゼインヒビターが、AT IIIインヒビター、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、C1インヒビター、アプロチニン、α−1プロテアーゼインヒビター、アンチペイン([(S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]-カルバモイル-L-Arg-L-Val-アルギナル)、Z-Pro-Pro-アルデヒド-ジメチルアセテート、DX88、ロイペプチン、Fmoc-Ala-Pyr-CNのようなプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、トウモロコシ・トリプシンインヒビター、ウシ膵臓トリプシンインヒビターの変異体、エコチン、YAP(コガネガレイ抗凝固タンパク質)、ならびにセイヨウカボチャ・トリプシンインヒビターVおよびセイヨウカボチャ・イソインヒビターから選択される、請求項4の使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の、抗体および/または阻害剤の、医薬における使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の、抗体および/または阻害剤の、医薬の製造における使用。
- 静脈性または動脈性血栓形成に関連する症状または疾患、特に卒中もしくは心筋梗塞、炎症、補体活性化、フィブリン溶解、血管新生、および/または、遺伝性血管浮腫のようなXII因子誘導型キニン形成に関連する疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧性ショック、膵炎、シャーガス病、または関節性痛風、の治療または予防における、請求項1〜4のいずれかに記載の、抗体および/または阻害剤の使用。
- XII因子の阻害に適しており、そして病的血栓の形成および/または安定化を防止する、少なくとも1つの抗体および/または1つの阻害剤を含む、医薬製剤。
- 抗体が、抗XII因子抗体である、請求項10に記載の製剤。
- 抗体が、XII因子活性化を阻害する、請求項10に記載の製剤。
- 阻害剤が、プロテアーゼインヒビターである、請求項10に記載の製剤。
- 阻害剤が、セリンプロテアーゼインヒビターである、請求項10に記載の製剤。
- プロテアーゼインヒビターが、AT IIIインヒビター、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、C1インヒビター、アプロチニン、α-1プロテアーゼインヒビター、アンチパイン([(S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]-カルバモイル-L-Arg-L-Val-アルギナル)、Z-Pro-Pro-アルデヒド-ジメチルアセテート、DX88、ロイペプチン、Fmoc-Ala-Pyr-CNのようなプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、トウモロコシ・トリプシンインヒビター、ウシ膵臓トリプシンインヒビターの変異体、エコチン、YAP(コガネガレイ抗凝固タンパク質)、ならびにセイヨウカボチャ・トリプシンインヒビターVおよびセイヨウカボチャ・イソインヒビターから選択される、請求項10の製剤。
- 少なくとも1つの抗体および/または1つの阻害剤によりXII因子活性を阻害し、そしてそれにより血栓の形成および/または安定化または血栓成長を防止することによる、抗血栓剤の標的としてのXII因子の使用。
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