JP2010536883A - カリクレイン阻害剤を用いた治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年8月23日付けで出願された米国出願第号60/957,526の優先権を主張する。先願の開示は、本願の開示の一部とみなされる(さらに、参照により本願の開示に含まれる)。
本発明は、血漿カリクレイン活性の阻害剤、具体的には非天然カリクレイン阻害剤の投与による痛風の治療に関する。
一実施態様において、このような治療は、痛風または急性痛風に伴う痛みを軽減する。
一実施態様において、上記治療は、患者の機能(例えば、患者の日常生活の仕事を遂行する能力)を改善する。その他の実施態様において、上記治療は、患者の機能を安定化させる(例えば、患者の機能を減少させない)。患者の機能は、利用可能な痛風関連の、関節炎関連の、または、全般的な性能の測定のいずれかによって測定することができ、例えば、痛風の評価質問票(GAQ)、健康状態質問票(HAQ)、日常生活動作のカッツ(Katz)インデックス(KIADL)、または、日常生活の手段的動作(IADL)によって測定することができる。
一形態において、本発明は、痛風を治療するためのキットを提供する。本キットは、非天然pKal阻害剤、および、痛風(例えば、急性痛風)を有する被検体に本阻害剤を投与するための説明書を含む。
本カリクレイン阻害剤は、血漿カリクレインに関して、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、5nM未満、1nM未満、500pM未満、100pM未満、50pM未満、例えば約44pM未満のKiを有していてもよい。本pKal阻害剤は、pKalを、その他のカリクレイン、例えばヒト尿カリクレイン、または、その他のプロテアーゼ、例えばプラスミンまたはトロンビンよりも、少なくとも100、200、500、または、1000倍多く選択的に阻害することができる。
一実施態様において、本カリクレインを阻害するポリペプチドは、1種またはそれより多くの以下の特徴を有していてもよい:Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57またはXaa58は、それぞれにアミノ酸であるか、または、存在せず;Xaa10は、AspおよびGluからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11は、Asp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、Ala、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13は、Arg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、Lys、および、Glnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15は、Arg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、Asn、および、Glnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16は、Ala、Gly、Ser、Asp、および、Asnからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa17は、Ala、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、Gln、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa18は、His、Leu、Gln、および、Alaからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa19は、Pro、Gln、Leu、Asn、および、Ileからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa21は、Trp、Phe、Tyr、His、および、Ileからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa22は、Tyr、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa23は、Tyr、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa31は、Glu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、Ile、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa32は、Glu、Gln、Asp Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、Gly、および、Valからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa34は、Thr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、Gly、および、Leuからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa35は、Tyr、Trp、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa39は、Glu、Gly、Ala、Ser、および、Aspからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa40は、Gly、および、Alaからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa43は、Asn、および、Glyからなる群より選択されるアミノ酸であり;Xaa45は、Phe、および、Tyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;および、ここでこれらのポリペプチドは、カリクレインを阻害する。
クニッツドメインpKal阻害剤
多数の有用なpKal阻害剤は、クニッツドメインを含む。
典型的なポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含む:
クニッツドメインを阻害するポリペプチドを様々な方法で修飾することが可能である。例えば、上記ポリペプチドは、1種またはそれより多くのポリエチレングリコール部分に結合してその化合物を安定化させたり、または、保持時間を、例えば、少なくとも2、4、5、8、10、15、20、50、100、500または1000倍延長させたりすることができる。
本明細書において説明されるカリクレイン阻害剤は、痛風、具体的には急性痛風を治療する方法で用いることができる。本明細書で用いられる用語「治療」は、痛風の症状の改善、重症度の低減、または、安定化を意味する。本方法は、痛風を有する、または、痛風を有する疑いのある被検体に、非天然カリクレイン阻害剤を投与することを含む。
痛風の症状としては、痛み、具体的には関節痛、および、関節の機能(例えば、可動域、握力)の損失が挙げられる。
上記非天然pKal阻害剤は、痛風のための併用療法の一部として投与してもよい。非天然pKal阻害剤を併用療法は、追加の物質と共に使用することを含む。このような追加の物質は、追加の急性痛風治療剤、尿酸降下薬、貪食作用抑制剤、または、それらの2種またはそれより多くの組み合わせであり得る。
貪食作用抑制剤としては、コルヒチンが挙げられる。
本pKal阻害剤(単独で、または、併用療法の一部として)は、痛風の発病(例えば、急性痛風の発症)の前に、その際に、および/または、その後に患者に投与することができる。患者は、一般的にはヒトであるが、ヒト以外の哺乳動物であってもよい。ヒト患者は、成人の患者、例えば、年齢19〜25歳、26〜40歳、41〜55歳、56〜75歳、および、76歳の患者、および、それより高齢の患者、さらに、小児患者、例えば、年齢0〜2歳、3〜6歳、7〜12歳、および、13〜18歳の患者を含む。
本カリクレイン阻害剤(および、任意に追加の痛風治療剤)を含む医薬組成物は、医療用装置を用いて投与してもよい。本装置は、病院または緊急処置室/応急処置施設以外の環境(例えば、自宅または医師の診療室で患者または治療奉仕者によって)で用いることができるように、携帯できること、室温で貯蔵できること、および、使用が容易であることといった特徴を持つように設計することができる。本装置は、非天然カリクレイン阻害剤(および任意に追加の痛風治療剤)を含む医薬配合物を貯蔵するための1個またはそれより多くのハウジングを含んでいてもよく、さらに、1回またはそれより多くの物質または物質群の単位用量が送達されるように設計することができる。
Claims (19)
- 急性痛風を治療する方法であって、該方法は、急性痛風に罹った個体に、非天然血漿カリクレイン阻害剤の有効量を投与することを含む、上記方法。
- 前記ポリペプチドが、以下のアミノ酸配列:
ここでXaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57またはXaa58は、それぞれにアミノ酸であるか、または、存在せず;
Xaa10が、AspおよびGluからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa11が、Asp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、Ala、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa13が、Arg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、Lys、および、Glnからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa15が、Arg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、Asn、および、Glnからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa16が、Ala、Gly、Ser、Asp、および、Asnからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa17が、Ala、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、Gln、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa18が、His、Leu、Gln、および、Alaからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa19が、Pro、Gln、Leu、Asn、および、Ileからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa21が、Trp、Phe、Tyr、His、および、Ileからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa22が、Tyr、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa23が、Tyr、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa31が、Glu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、Ile、および、Thrからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa32が、Glu、Gln、Asp Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、Gly、および、Valからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa34が、Thr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、Gly、および、Leuからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa35が、Tyr、Trp、および、Pheからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa39が、Glu、Gly、Ala、Ser、および、Aspからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa40が、Gly、および、Alaからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa43が、Asn、および、Glyからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa45が、Phe、および、Tyrからなる群より選択されるアミノ酸であり;および、ここでこれらのポリペプチドは、カリクレインを阻害する、請求項1に記載の方法。 - Xaa10が、Aspである、請求項2に記載の方法。
- Xaa11が、Aspである、請求項2に記載の方法。
- Xaa13が、Proであり、Xaa15が、Argであり、Xaa16が、Alaであり、Xaa17が、Alaであり、Xaa18が、Hisであり、および、Xaa19が、Proである、請求項2に記載の方法。
- Xaa21が、Trpである、請求項2に記載の方法。
- Xaa31が、Gluである、請求項2に記載の方法。
- Xaa32が、Gluである、請求項2に記載の方法。
- Xaa34が、Ileである、請求項2に記載の方法。
- Xaa35が、Tyrである、請求項2に記載の方法。
- Xaa39が、Gluである、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アミノ末端のMet残基の前にGlu−Ala配列をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記個体に追加の痛風治療剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の痛風治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、鎮痛薬、食細胞活動を阻害する物質、キサンチンオキシダーゼを阻害剤、尿酸排泄薬、および、尿酸代謝薬からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記追加の痛風治療剤が、NSAIDである、請求項15に記載の方法。
- 前記追加の痛風治療剤が、コルチコステロイドである、請求項15に記載の方法。
- 前記追加の痛風治療剤が、食細胞活動を阻害する物質である、請求項15に記載の方法。
- 非天然血漿カリクレイン阻害剤を含む容器;および、
痛風を治療するための前記カリクレイン阻害剤の使用説明書、
を含むキット。
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