JP2008524311A - 注射可能な獣医学組成物 - Google Patents

Abstract

フロルフェニコールならびに１，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルおよびピロリドン溶媒を含む溶媒系を含む注射可能な獣医学組成物。

Description

本発明は、動物における微生物感染の治療のための組成物に関する。

ウシ呼吸器病（ＢＲＤ）は、世界中の酪農および牛肉産業の両方に対する経済的損失の主な原因の１つであり続けている。過度の死亡率、低い体重増加ならびに治療および予防のコストは産業に大きな負担をかけている。長年、抗菌治療は、ＢＲＤ治療の頼みの綱である。現在、例えば、広域性抗生物質フロルフェニコールの注射可能な調合物であるＮｕｆｌｏｒ（登録商標）などのＢＲＤの治療に対して利用可能な多くの有効な抗菌剤がある。

欧州特許第５４６０１８号は、１０から５０重量％のフロルフェニコール、１０から６５重量％のピロリドン溶媒、５から１５重量％の減粘剤、および５から４０重量％のポリエチレングリコールを含む注射可能なフロルフェニコールの組成物を開示している。しかしながら、この調合物は、特に寒冷な気象条件下では調合物の粘度が高くなりすぎるので、注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）が低下し、投与が難しい。

国際特許出願第ＷＯ９２／０４０１６号は、本質的に非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは２−ピロリドン）からなる溶媒系中のフロルフェニコールの組成物を開示している。

国際特許出願第ＷＯ２００４／０１４３４０号は、親水性および親油性の溶媒（例えば、ラウロカプラム、皮膚透過促進剤）の混合物を含む溶媒系中の２０％フロルフェニコールの組成物を開示している。

米国特許出願第ＵＳ２００４／０２４２５４６号は、担体としてトリアセチン、ジメチルアミドおよび／またはこれらの組み合わせを含むフロルフェニコールの組成物を開示している。

本発明の１つの目的は、容易に注射器に充填および注射器から排出でき、動物への投与後に抗菌化合物の有効血液濃度を提供する高濃度のフロルフェニコールおよび関連抗菌性化合物を有する別の組成物を提供することである。

本発明は、溶媒系中にクロラムフェニコール、チアンフェニコールおよびフロルフェニコールの群から選択される抗菌化合物を含む、動物における微生物感染の治療のための組成物を提供し、この溶媒系が脂肪族エーテルアルコールおよびピロリドン溶媒を含むことを特徴とする。

本発明の組成物は、クロラムフェニコール、チアンフェニコールおよびフロルフェニコールの群から選択される少なくとも１つの抗菌化合物を含む。

抗生物質クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールのフッ素含有類似体は、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールに対して感受性のある生物および抵抗性のある生物の両方に対する抗菌活性を有することが示されてきた。Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ａｎｄ ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ： Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”ｉｎ ＣＵＲＲＥＮＴ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ ＤＩＳＥＡＳＥ Ｐ ＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＯＦ ＴＨＥ １１^ＴＨ ＩＣＣ ＡＮＤ ＴＨＥ １９^ＴＨ ＩＣＡＡ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ １９８０，４４４−４４６を参照のこと。このような化合物およびこれらの製造方法の例は、米国特許第４，２３５，８９２号に記載され、特許請求されている。医学界は、ヒトを治療するのに有用な抗生物質を家畜に投与する場合、ヒトへの耐性菌の移転について、ますます関心を示してきている。抗生物質のクロラムフェニコール群は、現在、ヒトを治療するためにまれに用いられるので、この誘導体は、特に獣医学的使用に適している。特に関心があるのは、この３−フルオロ誘導体、３−デオキシ誘導体である。

好ましい抗菌化合物は、フロルフェニコール（Ｄ−（トレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフェニル−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノール）である。フロルフェニコールは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈにより販売されている市販製品であるＮｕｆｌｏｒ（登録商標）中の有効成分である。米国特許第４，２３５，８９２号は、この化合物およびこの化合物の製造方法を記載している。この特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。

もう１つの好ましい抗菌化合物は、Ｄ−（トレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフェニル−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。これらの好ましい抗菌化合物の製造方法およびこのような方法において有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号；第４，５８２，９１８号；第４，９７３，７５０号；第４，８７６，３５２号；第５，２２７，４９４号；第４，７４３，７００号；第５，５６７，８４４号；第５，１０５，００９号；第５，３８２，６７３号；第５，３５２，８３２号；および第５，６６３，３６１号に記載されている。もう１つの好ましい抗生物質は、チアンフェニコールである。

フロルフェニコールまたは他の抗菌化合物の濃度は、一般に１０％ｗ／ｖから６０％ｗ／ｖ、好ましくは２０％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖである。特に好ましいのは、３０から４５％ｗ／ｖのフロルフェニコールを含む組成物である。

本発明による組成物中の溶媒系は、脂肪族エーテルアルコールおよびピロリドン溶媒を含む。動物における微生物感染の治療のための組成物は、好ましくは溶媒系中に１から８９％ｖ／ｖの脂肪族エーテルアルコールおよび１から８９％ｗ／ｖのピロリドン溶媒を含む。

本発明に従って好ましいのは、脂肪族エーテルアルコールが１，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルである組成物である。本発明に従って特に好ましいのは、その担体が、１，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーの末端モノエーテルである組成物である。

担体として、低分子量のモノオキシ−またはポリオキシ−アルカンジオールの薬学的に許容できるＣ１から５のアルキルまたはテトラヒドロフルフリルジ−または部分−エーテルが有用である。

適した成分は、例えば２から１２個の、特に４個の炭素原子を含む、モノ−またはポリ−、特にモノ−またはジ−オキシ−アルカンジオールの、ジ−または部分−エーテル、特に部分−エーテルである。好ましくは、モノ−またはポリ−オキシ−アルカンジオール部分は、直鎖状である。特に本発明による使用に適するのは、式Ｉ：
Ｒ_１−［Ｏ−（ＣＨ_２）_２］_ｘ−ＯＲ_２（Ｉ）
（式中、Ｒ_１はＣ１から５のアルキルまたはテトラヒドロフルフリルであり、
Ｒ_２は水素、Ｃ１から５のアルキルまたはテトラヒドロフルフリルであり、および
ｘは、１から６の、特に１から４の、最も特に約２の整数である。）
のジ−または部分−エーテルである。

本発明による使用に特に好ましいのは、上記で定義したような部分エーテル、例えば式Ｉ：（式中、Ｒ_２は、水素である。）の製品である。

上記で定義したエーテル中のＣ１から５のアルキル部分は、分枝状であっても、または直鎖状であってもよく、例えばこれは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基を含む。

このようなエーテルは、知られている製品であり市販されているものであるか、または知られている製品に類似して製造したものでもよい。本発明に関する使用のための特に好ましい式Ｉの製品は、知られており、商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌで市販されている。

Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ＣＡＳ番号３１６９２−８５−０）は、式Ｉ（式中、Ｒ_１＝Ｃ_２Ｈ_５、Ｒ_２＝Ｈおよびｘ＝２）の化合物ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。本発明による使用のための製品は公知のものであり、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（Ｓｔ Ｐｒｉｅｓｔ， Ｆｒａｎｃｅ）製の商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、特に製品Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＰおよびＨＰとして市販されている。

Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌの別名は、１−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、２−（２’−エトキシエトキシ）エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、２−（２−エトキシエチオキシ）エタノール、３，６−ジオキサ−１−オクタノール、３，６−ジオキサ−１−オクタノール、３，６−ジオキサオクタン−１−オール、アエチルジアエチレングリコール、ＡＰＶ、カルビトール、カルビトールセロソルブ、カルビトール溶媒、ＤＥＧＥＥ、ＤＥＧＭＥＥ、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジグリコールモノエチルエーテル、Ｄｉｏｘｉｔｏｌ、Ｄｏｗａｎｏｌ、Ｄｏｗａｎｏｌ １７、Ｄｏｗａｎｏｌ ＤＥ、Ｅｋｔａｓｏｌｖｅ ＤＥ、エタノール、２，２’−オキシビス−、モノエチルエーテル、エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）−、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル、エトキシジグリコール、エトキシジグリコール、エチルカルビトール、エチルジエチレングリコール、エチルジゴール、エチルジエチレングリコール、エチルカルビトールである。

テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルまたはα−（テトラヒドロフラニル）−ω−ヒドロキシポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）としても知られているグリコフロール（ＣＡＳ番号５７−５５−６）は、式Ｉ（式中、Ｒ_１＝［ＣＨＥＭ−３］、Ｒ_２＝Ｈ、およびｘは、１から２の平均値を有する。）を有する。これは、約１９０の平均分子量、約８０から１００℃の沸点（４０Ｎ／ｍ^２において）、約１．０７０から１．０９０ｇ／cm^３の密度（２０℃において）、約３００から４００のヒドロキシ価、約１．４５４５の屈折率（ナトリウムＤ線、５８９mm）（４０℃において）、および約８から１８mNs／ｍ^２の粘度（２０℃において）を有する（”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（１９８６），ｐ．１２７およびＦｉｅｄｌｅｒ，”Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．５７７を参照のこと）。

グリコフロールの正確な特性は、相対的な純度に従って変動する。従って、より低い品質等級のものは、有意な量のテトラヒドロフルフリルアルコールおよび他の不純物を含む。

グリコフロールの別名は、グリコフロール７５、テトラグリコール、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−（テトラヒドロフラニル）−ω−ヒドロキシ−（９ＣＩ）である。テトラグリコールはまた、テトラヒドロフルフリルアルコールの別名としても用いられる。

本発明の組成物類中に存在する脂肪族エーテルアルコールの量は、１から８９％ｖ／ｖであり、１つの実施形態において、好ましくは１５から２５％、もう１つの実施形態において、１から８９％ｖ／ｖ、２０から５０％ｖ／ｖ、２５から４５％ｖ／ｖ、および特に好ましくは３０から４０％ｖ／ｖである。

本発明による組成物に適したピロリドン溶媒は、特に２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンである。好ましい溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。本発明による使用に適した化合物の例は、公知のものあり、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）製の商品名Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖ（登録商標）で市販されているものである。特に適しているのは、製品Ｐｏｌｙｓｏｌｖ（登録商標）Ｖである。

本発明の組成物中のピロリドン溶媒の量は、１から８９％ｗ／ｖ、好ましくは２０から５０％ｗ／ｖを構成してよい。特に好ましいのは、３０％ｗ／ｖから４０％のピロリドン溶媒を含む組成物である。

ピロリドン溶媒の量とフロルフェニコールの量との間の比は、０．６から１．１の間であり、特に好ましいのは、０．７から０．９の間の比である。

本発明による組成物は、さらに当分野で知られている更なる薬学的賦形剤を含んでよい。このような薬学的賦形剤は、例えば“Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０．Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に記載されており、これは本明細書中に参照により組み込まれる。このような成分は、保存剤、キレート剤、酸化防止剤および安定剤を含む。保存剤の例としては、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）およびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート（プロピルパラベン）が挙げられる。キレート剤の例としては、エデト酸ナトリウムが挙げられる。酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびモノチオグリセリンナトリウムが挙げられる。

本明細書中で企図される組成物は、望むなら２つ以上の薬学的有効成分を含むことができる。

本発明の組成物を調製するために、溶媒または溶媒の一部を混合容器に入れ、その後、残りの賦形剤および有効成分を入れる。全ての固形分が溶解するまで混合物を混合する。組成物を最終容量にするための更なる溶媒を、必要であれば加えてよい。上記で列挙したような添加剤をその容器に含ませ、その調合物中に混合してよい（添加の順序は、重要ではない。）。

本発明の組成物は望ましい特性を表し、この特性は、比較的高濃度のフロルフェニコールまたは他の抗菌化合物の投与のために有用な特徴である。組成物は、物理的および化学的に安定である。組成物は、望ましい粘性特徴を有し、これは、広範な温度範囲にわたる良好な注射針通過性を可能とし、滅菌フィルター膜を通過する際の良好な流速などの処理の容易性を可能にする。

「注射針通過性である」は、懸濁液をアンプル／バイアルから、１６から１８ゲージの針を備えた注射器中に容易に抜き取ることができ、続いてこのような注射器から、１６から１８ゲージの針を通して筋肉内（ｉｍ）または皮下（ｓｃ）に注射することができるということを意味する。

本発明による組成物は、現在利用可能な組成物よりも、より良好な注射針通過性を示す。従来技術の調合物および本発明による組成物の流体力学的な特性および注射針通過性を、表１および２に示す。実験１および２は、ウシへのｉ．ｍ．およびｓ．ｃ．投与後の本発明による組成物の薬物動態学的な評価を示す。

本発明による組成物は、ウシおよび他のウシ科、ブタおよび他の大型哺乳動物に特に有用である。

ウシ呼吸器病の治療に加えて、本発明の組成物はまた、ブタ呼吸器病、腐蹄症、急性乳腺炎、伝染性結膜炎（感染性角結膜炎）、急性肺炎、子宮炎および腸炎など感染性疾病の治療にも適している。このような疾病の治療に対する投与計画は、上記で説明したとおりになるであろう。

本発明による組成物は、一般に、体重１キログラム当たり１mgから１００mgの抗菌化合物でウシに投与される。好ましくは、本発明の組成物は、体重１キログラム当たり２０mgから５０mgの抗菌化合物でウシ科動物に投与される。

より好ましくは投与量は、４０mg／kgの抗菌化合物であり、一回で皮下に投与される。最初の投与およびその４８時間後の投与の２回の投与で２０mg／kgを投与することもまた、好ましい。

本発明による組成物は、一般に、体重１キログラム当たり１５mgから１００mgの抗菌化合物の投与量でブタに投与される。好ましくは、本発明の組成物は、体重１キログラム当たり２０mgから５０mgの抗菌化合物でブタに投与される。

組成物は、１日に１回投与するかまたは複数の投与量に分けられ得る。しばしば、１回のみの投与がその感染を治療するのに十分である。いくつかの状況において、１回の投与およびその４８時間後の２回目の投与が動物を治療するために必要である。

「有効量」は、感染、侵襲または疾患に対する特定の症状を軽減するために、または動物を感染、侵襲または疾患から保護するために必要な投与量である。正確な投与量は、感染の段階および重症度、組成物に対する感染生体の感受性ならびに治療される動物種の個別の特徴に依存するが、このことは当業者に理解されるであろう。

以下の実施例は、本発明を詳細に記載する。本発明の一定の現在好ましい実施形態が、本明細書中で記載されてきたが、記載された実施形態の変形および改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは、本発明が属する当分野の当業者には明らかであろう。

（実施例）

注射可能な溶液（調合物Ａ）を、以下のもの：
成分 重量／ml、
フロルフェニコール ４５ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで、
から調製する。

この溶液を、以下の手順：Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルをよく混合し、次いで、フロルフェニコールを混合物中で溶解して澄んだ溶液を濾過により滅菌する、に従って調製する。

注射可能な溶液（調合物Ｂ）を、以下のもの：
成分 重量／ml
フロルフェニコール ４５ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
グリコフロール 全容量が１００mlになるまで、
から調製する。

この溶液を、以下の手順：Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびグリコフロールをよく混合し、次いで、フロルフェニコールを混合物中で溶解して澄んだ溶液を濾過により滅菌する、に従って調製する。

注射可能な溶液（調合物Ｃ）を、実施例１に示される方法に従って調製する。
成分 重量／ml
フロルフェニコール ４０ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで

注射可能な溶液（調合物Ｄ）を、実施例２に示される方法に従って調製する。
成分 重量／ml
フロルフェニコール ４０ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
グリコフロール 全容量が１００mlになるまで

注射可能な溶液（調合物Ｅ）を、実施例２に示される方法に従って調製する。
成分 重量／ml
フロルフェニコール ４５ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３７ｇ、
グリコフロール 全容量が１００mlになるまで

注射可能な溶液（調合物Ｆ）を、実施例１に示される方法に従って調製する。
成分 重量／ml
フロルフェニコール ３０ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで

注射可能な溶液（調合物Ｇ）を、実施例１に示される方法に従って調製する。
成分 重量／ml
フロルフェニコール ４５ｇ、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３５ｇ、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで

実験１
調合物ＡおよびＢならびに参照の従来技術調合物を、４０mg／kgのフロルフェニコールの投与量で２０６から２７９kgBWのウシに皮下投与した。

調合物Ａを交差法（６頭の動物を調合物Ａで処置し、その２９日後に参照の従来技術調合物で処置し、６頭の動物を、その反対の方法で処置した。）により試験した。Ｂの薬物動態学的プロフィールを単一治療計画において調査した（ｎ＝６）。各治療の前および１、２、４、６、８、１０、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４および２８８時間後に採取した血漿サンプル中のフロルフェニコール濃度をＨＰＬＣによって測定し、薬物動態学的パラメータを算出した。

実験２
実験２において、調合物Ａ、ＥおよびＦの薬物動態学的パラメータを、参照の従来技術調合物と比較して評価した。

１８６から２４１kgの体重（ＢＷ）の６頭のウシ（３頭の雌ウシおよび３頭の雄ウシ）の群を、４０mgフロルフェニコール／kgBW×１回の投与量で皮下、または４８時間間隔で２０mgフロルフェニコール／kgBW×２回の投与量で筋肉内処置した。

各治療の前および各治療の１、２、４、６、８、１０、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４および２８８時間後に採取した血漿サンプル中のフロルフェニコール濃度をＨＰＬＣによって測定し、薬物動態学的パラメータを算出した。

フロルフェニコールの血漿濃度−時間曲線

Claims (10)

1. 溶媒系中にフロルフェニコールを含む、動物における微生物感染の治療のための組成物であり、前記溶媒系が、１，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルおよびピロリドン溶媒を含むことを特徴とする、前記組成物。
2. １，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. １，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
4. フロルフェニコールが、３０％から４５％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする、請求項１から３に記載の組成物。
5. ピロリドン溶媒が、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１から４に記載の組成物。
6. フロルフェニコールに対するピロリドン溶媒の量の比が、０．６から１．１の間であることを特徴とする、請求項１から５に記載の組成物。
7. １から８９％ｖ／ｖの１，２−エタンジオールオリゴマーまたはポリマーのエーテルおよび１から８９％ｗ／ｖのピロリドン溶媒を含むことを特徴とする、請求項１から６に記載の組成物。
8. フロルフェニコール ４５ｇ、
   Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３５ｇ、
   ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで、
   からなる、請求項１から７に記載の医薬組成物。
9. フロルフェニコール ４５ｇ、
   Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ） ３０ｇ、
   ジエチレングリコールモノエチルエーテル 全容量が１００mlになるまで、
   からなる、請求項１から７に記載の医薬組成物。
10. 動物における微生物感染の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１から９に記載の組成物の使用。

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