JP2008524119A - アレナウイルスに関連した感染をはじめとする出血熱ウイルスを処置するための、スルホニルセミカルバジド、セミカルバジドおよび尿素、その医薬組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一部、米国政府から資金の援助(米国国立衛生研究所(National Institute of Health)SBIR助成金番号1 R43 AI056525-01、R43 AI056525-02、およびR44 AI056525-04)を受けており、従って、米国政府は、本出願に一定の権利を有し得る。
本発明は、ウイルス感染およびそれに関連した疾病を処置または予防するための、スルホニルセミカルバジド、セミカルバジドおよび尿素、ならびそれらの誘導体および類似体、ならびにそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。詳細には、出血熱ウイルス、例えばアレナウイルス(Arenaviruses)に起因するウイルス感染および関連疾患を処置することができる。
出血熱ウイルスは、科学文献において論じられている。以下の出版物、特許および特許出願を上付き数字として本出願に特記する:
1.Charrel, R. N. and de Lamballerie X., ANTIVIRAL RESEARCH. 57:89-100 (2003).
2.Peters C. J., "Arenavirus diseases," in Porterfield J., ed., EXOTIC VIRAL INFECTION, London: Chapman and Hall Medical, 227-246 (1995).
3.Buchmeier, M.J., Clegg, J.C.S., Franze-Fernandez, M. T., Kolakofsky, D., Peters, C. J., and Southern, P. J., "Virus Taxonomy: Sixth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, " Murphy, F. A., Fauquet, C. M. et al., Eds. Sprnger-Verlag, New York, 319-323 (1995).
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本発明は、ウイルス感染ならびに生きている宿主においてウイルス感染に関連した疾病を処置および予防するための、化合物および組成物および/または方法を提供する。詳細には、本発明は、出血熱ウイルス(例えばアレナウイルス)の処置および予防のための、化合物および組成物および/または方法を提供する。
nは、0〜6の整数であり;
mは、0〜1の整数であり;
pは、0〜1の整数であり;
R1は、Hおよびアルキルから成る群より選択され;
R2は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか;あるいは
R1およびR2は、一緒に結合して、置換または非置換C4−10環状飽和へテロアルキルを形成し;
R3は、Hおよびアルキルから成る群より選択される)
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
R1は、Hおよびアルキルから成る群より選択され;
R2は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか;あるいは
R1およびR2は、一緒に結合して、置換または非置換C4−10環状飽和へテロアルキルを形成する)
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
なお、さらなる実施形態において、式I中のR2は、
から成る群より選択される。
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(フェニル)−フェニルスルホニル)ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(2−メチル−2−プロピル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(1−ジメチルアミノ−ナフチル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−クロロ−6−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,6−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(4−[1,2,3]チアジアゾリル)フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロ−4−クロロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−フルオロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−クロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−モルホリン−4−イル)ピリジルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−アセチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジトリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−メチルカルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,5−ジメチルイソキサゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(1−メチルイミダゾール−4−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[メチルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
4−フェニルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
4−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−アセチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピペリジノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−1−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−フェニルピペリジン−1−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−フェニル(フェニル))−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンズアミド;
1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチル−1−ピペリジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−トリフルオロメトキシ−4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]安息香酸;
1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,6−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピロリジニル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,4−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
アゼパン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−アミド;
1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;および
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド
から成る群より選択される式Iの化合物に関する。
上述のとおり、本発明は、ウイルス感染を処置および予防ならびに生きている宿主のウイルス感染に関連した疾病を処置および予防するために有用である化合物に関する。特には、本発明は、出血熱ウイルス(例えばアレナウイルス)の処置および予防のための化合物および組成物および/または方法を提供する。しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、先ず、以下の用語を定義する。
この詳細な説明に従って、以下の略語および定義が適用される。本明細書で用いられる場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が別様に指示していない限り、複数形の指示対象を包含することが留意されなければならない。
(1)その疾病を予防すること、すなわち、その疾病に暴露されたまたはその疾病の素因を有するかもしれないが、その疾病の症状をまだ経験もしくは提示していない哺乳動物においてその疾病の臨床症状を発現させないこと;
(2)その疾病を抑制すること、すなわち、その疾病もしくはその臨床症状の発現を阻止もしくは低減すること;または
(3)その疾病を軽減すること、すなわち、その疾病もしくはその臨床症状の退行を生じさせること
を含む。
一般に、主題発明の化合物は、これらの化合物のための容認されたあらゆる投与方式により、治療有効量で投与される。本化合物は、経口経路、非経口経路(例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、クモ膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病巣内の投与経路)、局所経路、経鼻経路、局部経路(例えば、外科的塗布または外科用坐剤)、直腸内経路および肺経路(例えば、エーロゾル、吸入または粉末)をはじめとする(しかし、これらに限定されない)様々な経路によって、投与することができる。従って、これらの化合物は、注射用組成物としても経口組成物としても有効である。本化合物は、注入によってまたはボーラス注射によって、継続的に投与することができる。好ましくは、本化合物は、非経口経路によって投与される。さらに好ましくは、本化合物は、静脈内経路によって投与される。こうした組成物は、医薬分野では周知の方法で調製される。
各々が30mgの活性成分を含有する錠剤を以下のとおり調製する:
各々が40mgの薬物を含有するカプセルを以下のとおり製造する:
各々が25mgの活性成分を含有する坐薬を以下のとおり作製する:
5.0mlの用量当たり50mgの薬物を各々が含有する懸濁液を次のとおり作製する:
各々が15mgの活性成分を含有するハードゼラチン錠剤を次のとおり作製する:
静脈内製剤は、次のとおり調製することができる:
局所製剤は、次のとおり調製することができる:
エーロゾル製剤は、次のとおり調製することができる:30.0mg/mLの濃度の0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水(w/v)中の候補化合物の溶液を次の手順で調製する:
A.0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水原液の調製:100.0mL
1.0.5gの重炭酸ナトリウムを100mL容量フラスコに添加する。
2.約90.0mLの生理食塩水を添加し、溶解するまで超音波処理する。
3.適量の生理食塩水で100mLにし、入念に混合する。
1.0.300gの候補化合物を10.0mLの容量フラスコに添加する。
2.約9.7mLの0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水原液を添加する。
3.その候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
4.適量の0.5%重炭酸ナトリウム/生理食塩水原液で10.0mLにし、混合する。
本発明の化合物および医薬組成物は、ウイルス感染および関連疾患の処置および予防において生物活性を示し、従って、ヒトをはじめとする哺乳動物におけるウイルス(例えば、出血熱ウイルス)感染および関連疾患の処置において有用である。
上記式IならびにIAおよびIBの化合物は、幾つかの異なる合成経路によって容易に調製され、その個々の経路は、化合物調製の容易さ、出発原料の市場での入手のしやすさなどを基準にして選択される。
実施例1〜50の化合物は、実施例13について下で述べる一般的な手順に従って、化合物13(a)を使用し、それを次のベンゼンスルホニルヒドラジンと反応させることによって調製した:4−フェニルベンゼンスルホニルヒドラジン、4−t−ブチルベンゼンスルホニルヒドラジン、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2i7−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホニルヒドラジン、5−(1−ジメチルアミノナフチル)スルホニルヒドラジン、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、3−クロロ−6−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、4−(4−[1,2,3]チアジアゾリル)ベンゼンスルホニルヒドラジン、3−ブロモベンゼンスルホニルヒドラジン、4−ブロモベンゼンスルホニルヒドラジン、4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、4−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、3−フルオロ−4−クロロベンゼンスルホニルヒドラジン、4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、4−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、3−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、2−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、2,4−ジメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾリルスルホニルヒドラジン、3−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、4−(ピロリジン−1−スルホニル)ベンゼンスルホニルヒドラジン、2−クロロベンゼンスルホニルヒドラジン、5−(2−モルホリン−4−イル)ピリジルスルホニルヒドラジン、2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルヒドラジン、ベンゼンスルホニルヒドラジン、3−ジフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、3−シアノベンゼンスルホニルヒドラジン、4−シアノベンゼンスルホニルヒドラジン、5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)スルホニルヒドラジン、2−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1−メチルヒドラジン、3−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニルヒドラジン、4−アセチルベンゼンスルホニルヒドラジン、2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、2−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1−メチルヒドラジン、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルヒドラジン、2,6−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、3,5−ジメチルイソキサゾール−5−イルスルホニルヒドラジン、4−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン、(1−メチルイミダゾール−4−イル)スルホニルヒドラジン、およびメチルスルホニルヒドラジン。
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミドの調製
a.1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−イソシアネート−2−メチルプロパン、化合物13(a)の調製
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−メチルカルボキサミドの調製
4−フェニルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミドの調製
1−フェニルピペラジン(0.04mL、0.25mmol)に、1mLのジエチルエーテル中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−イソシアネート−2−メチルプロパン(13a)(124mg、0.6mmol)を添加した。その混合物を、しっかりと蓋をしたバイアルの中で、12時間、室温で攪拌した。その反応混合物を逆相HPLC(CH3CN/H2O)に供し、単離された生成物を凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。
実施例52〜99の化合物は、実施例51について上で述べた一般手順に従って、化合物13(a)を使用し、それを次のアミンまたはアニリンと反応させることによって調製した:モルホリン、2−アセチルアニリン、ピペリジン、3,4,5−トリメトキシアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−メチルピペラジン、1−アミノナフタレン、2−クロロアニリン、4−フェニルピペリジン、2−フェニルアニリン、2,6−ジフルオロアニリン、2−アミノベンズアミド、2−クロロ−6−フルオロアニリン、3−トリフルオロメチルアニリン、2−アミノベンゼンスルホンアミド、5−アミノ(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン)、3−トリフルオロメトキシアニリン、4−トリフルオロメトキシアニリン、4−メチルピペリジン、2−アミノナフタレン、2−フルオロアニリン、2,6−ジメトキシアニリン、4−アミノ−3−トリフルオロメトキシ安息香酸、アニリン、3−シアノアニリン、3−メトキシアニリン、2−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)アニリン、3−アミノベンゼンスルホンアミド、3−フルオロアニリン、4−ブロモアニリン、2−シアノアニリン、4−シアノアニリン、3−アミノ−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキサン、4−クロロアニリン、3−メチルアニリン、4−アミノベンゼンスルホンアミド、2,6−ジブロモアニリン、2−メチルアニリン、4−メチルアニリン、ピロリジン、4−フルオロアニリン、2,4−ジブロモアニリン、アゼパン、4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシアニリン、2−トリフルオロメトキシアニリン、2−トリフルオロメチルアニリン、および2−メトキシアニリン。
化合物ライブラリからの約400,000の化合物をこのアッセイで試験した。アッセイプレートは次のように準備した。Vero細胞を集密度80%で96ウエルプレートにプレーティングした。前記ライブラリからの試験化合物(プレート当たり80)を5uMの最終濃度でウエルに添加した。その後、タカリベウイルス(TRVL 11573)を、5日後に90%CPEを生じさせるウイルス稀釈度(ウイルスストックの800倍稀釈溶液と事前決定;感染多重度[MOI]約0.001)で添加した。プレートを37℃、5% CO2で5日間、インキュベートし、その後、5%グルタルアルデヒドで固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。Molecular Devices VersaMax Tunable Microplate Readerを使用し、OD570で、分光計測によりウイルスCPEの程度を定量した。各化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞ウエルの平均OD570から試験化合物ウエルのOD570を引き、その後、模擬感染細胞ウエルの平均OD570で割ることによって計算した。結果は、その化合物によって付与されたタカリベウイルスCPE活性に対する保護率を表す。このアッセイでの「ヒット」は、試験濃度(5(J.M.))で50%より多くのウイルス誘導CPEを阻害した化合物と定義した。タカリベウイルス HTSキャンペーンにおいてスクリーニングした約400,000の化合物のうち、2,347のヒットが特定された(ヒット率0.58%)。
様々な異なる供給源から多年にわたって蓄積された400,000の化合物の広範な、よくバランスのとれたコレクションである化学物質ライブラリを作り、スクリーニングした。このライブラリは、以下の化学的記述子を含む、特性空間全体にわたる広い適用範囲を実現する:n−オクタノール/水分配係数の対数計算値(ClogP)、極性(水接触可能表面積(PSA)、球形性(三次元構造)および分子量(平均:394.5ダルトン)。
2mM L−グルタミン、25μg/mL ゲンタマイシンおよび10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)を補足したイーグル最小必須培地(MEM、Gibco)では、Vero細胞(アフリカミドリザル腎臓上皮、ATCC #CLL−81)を成長させた。感染培地(IM)については、血清濃度を2%に低下させた。10%熱不活性化FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するMEMにおいて、HEp−2細胞(ヒト咽頭上皮癌;ATCC #CCL−23)を培養した。10%熱不活性化FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1% L−グルタミン(Invitrogen 25030−81)、1%非必須アミノ酸(Invtrogen #11140−050)、1%ピルビン酸ナトリウム(Invtrogen #11360−070)および2%重炭酸ナトリウムを含有するMEMにおいて、MRC−5細胞(ヒト正常肺線維芽細胞;ATCC #CCL−171)を培養した。1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1% L−グルタミン、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウムおよび2%重炭酸ナトリウムならびに62.5μg/mL トリプシンを含有し、ウイルス感染中、血清が無い状態のMEMにおいてMA104細胞(アフリカミドリザル腎臓上皮、ATCC CRL−2378.1)を培養した。すべての細胞株を37℃および5% CO2でインキュベートした。RSウイルス(RSV;A分離株)、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV;Armstrong E350分離株)、サイトメガロウイルス(CMV;AD−169分離株)、単純疱疹ウイルス1(HSV−1;KOS分離株)、ワクシニアウイルス(WR株)、タカリベウイルス(TRVL 11573株)およびロタウイルス(WA株)は、ATCCから入手した(それぞれ、#VR-1422、#VR-1540、#VR-134、#VR-538、#VR-1493、#VR-1354、#VR-114および#VR-2018)。Candid 1およびアマパリ BeAn 70563は、University of Texas Medical Branch(テキサス州、ガルヴェストン)のDr.Rovert Teshから入手した。研究は、BSL 4ウイルス(ラッサ、マチュポ、グアナリトおよびフニン)で行い、ならびに、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS−CoV)は、USAMRIID(メリーランド州、フォートディートリック)において共同研究者が行った。
ウイルスCPEアッセイを用いて、タカリベウイルス(Vero細胞)、Candid−1ワクチンウイルス(Vero細胞)、アマパリウイルス(Vero細胞)、SARS−CoV(Vero細胞)、HSV−1(Vero細胞)、RSV(HEp−2細胞)、ワクシニアウイルス(Vero細胞)およびロタウイルス(MA 104)に対する化合物の抗ウイルス効果を評価した。酵素連結免疫測定法(「ELISA」)を用いて、CMV(MRC−5細胞)およびLCMV(Vero細胞)に対する化合物の抗ウイルス効果を評価した。これらすべてのアッセイは、2%熱不活性化FBSを含有する適切な培地において行った。使用の24時間前に、96ウエル細胞培養プレートに、ウエル当たり1.5X104(Vero)、2.2X104(HEp−2およびMA 104)ならびに4.5X104(MRC−5)の細胞を接種した。化合物感受性試験のために、化合物(100% DMSOで可溶化したもの)を、50μM、15.8μM、5μM、1.6μM、0.5μM、0.16μM、0.05μM、0.016μMおよび0μMの最終濃度で、二重反復ウエルに添加した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、0.5%であった。ウイルスストックを別の実験で力価測定して、3日後(HSV−1、ロタウイルスおよびワクシニア)もしくは4日後(SARS−CoV、RSV、タカリベウイルス、Candid 1 ワクチンウイルスおよびアマパリウイルス)に細胞単層の90%破壊が生じる濃度、または3日後(LCMV)もしくは4日後(CMV)に650nmの光学密度(OD650)で2.5のELISAシグナルを生じさせる濃度を決定した(CPEアッセイ)。これらの前もって樹立しておいたウイルス稀釈溶液を、化合物の系列稀釈溶液が入っているウエルに添加した。未感染細胞およびウイルスを受けた細胞を、化合物を伴わず、各アッセイプレートに含めた。加えて、入手可能な場合には参照物質を各アッセイプレートに含めた(HSV−1およびCMVについてはガンシクロビル(gancyclovir)、Sigma #G2536;LCMVおよびRSVについてはリバビリン、Sigma #R9644;ならびにワクシニアウイルスについてはリファンピシン、Sigma #R3501)。プレートを37℃および5% CO2で、3日間(HSV−1、ロタウイルス、LCMV、ワクシニアウイルス)または4日間(タカリベウイルス、アマパリウイルス、Candid 1 ウイルス、SARS−CoV、RSVおよびCMV)インキュベートした。HSV−1、SARS−CoV、ロタウイルス、ワクシニアウイルス、RSV、タカリベウイルス、アマパリウイルス、Candid 1 ワクチンウイルス感染プレートは、クリスタルバイオレット染色のための処理を行い、一方、CMVおよびLCMVで感染させたプレートは、ELISA分析のための処理を行った。クリスタルバイオレット染色については、プレートを5%グルタルアルデヒドで固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。プレートをすすぎ、乾燥させた後、Microplate Readerを用いて、570nmでの光学密度(OD570)を測定した。ELISA分析については、LCMVおよびCMV感染プレートから培地を除去し、細胞を室温で、20分間、100%メタノール(Fisher、CAS #67−56−1、HPLCグレード)で固定した。そのメタノール溶液を除去し、プレートをPBSで三回洗浄した。1時間、37℃での130μLのSuperblock Blocking Buffer(Pierce #37515)の添加により、非特異的結合部位をブロックした。そのブロック剤を除去し、ウエルをPBSで3回洗浄した。0.1% Tween−20を含有するSuperblock Blocking Buffer中の、LCMV核タンパク質(NP)特異的モノクローナル抗体(カリフォルニア州、ラ・ホーヤのThe Scripps Research InstituteのJuan Carlos de la Torreの気前のよい寄贈品)の1:20稀釈溶液30μLまたはCMV(タンパク質52とユニークな長い遺伝子(unique long gene)44の産物)特異的カクテルモノクローナル抗体(Dako、#M0854)の1:200希釈溶液30μLを添加した。37℃で1時間インキュベートした後、その1次抗体溶液を除去し、0.1% Tween−20を含有するPBSでウエルを3回洗浄した。0.1% Tween−20を含有するSuperblock Blocking Buffer中で1:4000稀釈(LCMV)または1:400稀釈(CMV)したヤギ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ結合モノクローナル抗体(Bio−Rad #172−1011)40μLをそれらのウエルに添加し、それらのプレートを1時間、37℃でインキュベートした。その二次抗体溶液を除去し、ウエルをPBSで5回洗浄した。130μLの3,3’,5,5−テトラメチルベンジジン基質(Sigma #T0440)の添加によりアッセイを15分間展開して、ペルオキシダーゼ活性を定量した。得られた反応生成物のOD650を、650nmフィルタを備えたMolecular Devices Kinetic Microplate Readerを用いて測定した。
細胞機能に対する化合物の効果を判定するために細胞増殖アッセイによって細胞生存度を測定して、50%細胞毒性濃度(CC50)を計算した。EC50に対するこの値の比は、選択指数(S.I.=CC50/EC50)と呼ばれる。2つのタイプのアッセイを用いて、細胞毒性を判定した。一方は、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロマイド(MTT)の還元を測定する比色法であった。他方は、レサズリン(resazurin)(アラマーブルー)の還元を測定する蛍光定量法を用いる。両方の方法が、類似のデータをもたらした。96ウエルプレートにおける集密培養物を、抗ウイルスアッセイにおいて用いたものと同等のインキュベーション条件を用いて、異なる濃度の化合物に、各濃度につき2ウエルで暴露した。
幾つかの強力な化合物をタカリベHTSにより特定し、幾つかの構造タイプクラスタに分類した。抗ウイルス活性および化学的な取り扱いの容易さに基づきプロトタイプに相当するST−336(FW=407.3)を有する1つの化合物クラスタをさらなる開発のために選んだ。ST−336のレトロ合成分析を通して、アシルヒドラジドとイソシアネートを合わせることにより単一合成工程で類似体のライブラリを収束的に作製できると判定した。この化学現象を用いて、165の類似体を調製し、最も強力なものをインビトロ代謝について試験した(S9)。
この実験は、抗ウイルス性化合物の作用メカニズムを特性付けするために設計した。Vero細胞を24ウエル培養プレートで成長させた。細胞が集密度70〜80%に達したら培地を除去し、感染媒地で置換した。細胞をタカリベウイルスにMOI=0.1で感染させた。1時間吸着させた後、ウイルス接種材料を除去し、新たな感染媒地で置換した。感染の1時間前、感染時点または感染後特定の時点(感染後、1〜20時間の時点)で、二重重複ウエルを3μM ST−336で処理した。対照感染細胞培養物は、薬物ビヒクル(DMSO)のみで処理した。吸着の1時間後にST−336を除去し、単層を冷PBS−Mで2回洗浄し、新たな感染媒地で置換した。感染後24時間の時点で細胞を回収し、上記で説明したとおり力価測定した。
この実験は、タカリベウイルスに対するST−336の結合/融合阻害特性を試験するために設計した。2%ウシ胎仔血清を含有するMEMにおいてVero細胞を成長させた。この実験については、細胞を24ウエル培養プレート内で集密度70〜80%に成長させた。一組の試験管において、タカリベウイルス(400pfu)を1%DMSOで処理し、感染媒地で10倍系列稀釈し、特定濃度のST−336(400pfu+0.5μM ST−336、40pfu+0.05μM ST−336)またはDMSOのみ(400pfuまたは40puf+DMSO)で処理した。別の組みの試験管において、タカリベウイルス(4000puf)を5μM ST−336で処理し、感染媒地で10倍系列希釈した。これらの懸濁液をウエル内でプレーティングし、1時間吸着させた後、接種材料を除去し、MEM中0.5% Seaplaqueアガロースをかぶせた。DMSO対照ウエルにおいて細胞傷害効果が観察されるまで、プレートを37℃でインキュベートした。細胞を5%グルタルアルデヒドで固定し、プラークを見えるようにするために0.1%クリスタルバイオレットで染色した。
最初に、WTタカリベウイルスの単一プラークを単離した。このプラーク精製のために、6ウエルプレートにおいてVero細胞を50pfu/ウエルのWTタカリベウイルスに1時間、37℃で感染させた。ウイルス吸着後、接種材料を除去し、各ウエルにMEM中0.5% Seaplaqueアガロースをかぶせ、プラークが見えるまで(5〜7日)、37℃でインキュベートした。4つのプラークを選び、24ウエルプレートにおいてVero細胞中でCPEが発現されるまで(5〜7日)さらに増幅させた。細胞をかき取ることによりウイルス感染細胞抽出物を培地に回収し、その後、1.5mL マイクロ遠心チューブに採集した。各プラーク精製単離物を150mmプレートでさらに増幅し、その後、1つのウイルスプラーク起源の各ウイルスストックを力価測定した。
各タカリベWTウイルス単離体(1〜4)および4つの薬物耐性単離物(DR#1〜4)からRNAを抽出し、逆転写PCRに使用した。タカリベからのGPCに特異的なプライマー(Tac−フォワード:5’GCCTAACTGAACCAGGTGAATC(配列番号1)およびTac−リバース:5’TAAGACTTCCGCACCACAGG(配列番号2))を増幅および配列決定に使用した。
2つの試験を用いて、化合物の溶解度を評価した:様々な濃度の血清を含有するまたは含有しない細胞培養液への溶解度、およびpH7.4の水性緩衝液への溶解度。これらの溶液を一晩攪拌し、その後、Amicon Centrifree YM−30カラムにより30,000MWカットオフで濾過して、沈殿する可能性のある化合物およびタンパク質に結合した化合物を除去した。LC/MSまたはUV分光分析により、化合物を定量した。
インビトロ代謝安定性は、大部分の薬物についての主生体変換経路であることが知られている酸化抱合酵素(oxidative conjugation enzyme)(例えば、シトクロムP450、UdP−グルクロノシルトランスフェラーゼ)の供給源として様々な種からの均質化肝臓の9000xgの上清(S9)を使用して、Absorption System(ペンシルバニア州、エクストン)により判定した。代謝安定性は、質量分光分析により、S9画分におけるインキュベーション時間にわたっての親化合物の残存率として測定した。簡単に言うと、ヒト、ラット、マウスおよびモルモットのS9画分をXenotech(カンザス州、レネクサ)から入手した。補因子カクテルを引いた反応混合物(1mg/mL 肝臓S9画分、1mM NADPH、1mM UDPGA、1mM PAPS、1mM GSH、100mM リン酸カリウム(pH7.4)、10mM 塩化マグネシウム、10μM 試験品)を調製し、37℃で3分間、平衡化した。反応混合物のアリコートを負の対照として取った。反応混合物のみに補因子カクテルを添加することにより反応を開始させ、その後、反応混合物および負の対照を37℃の振盪水浴内でインキュベートした。0分、15分、30分および60分の時点でアリコート(100μL)を三重重複で取り出し、900μLの氷冷50/50 アセトニトリル/dH2Oと併せることにより反応を停止させた。各サンプルをLC/MS/MSにより分析した。残存率の自然対数を時間に対してプロットした。線形フィットを用いて、速度定数を決定した。試験品の残存率が10%未満であった場合のフィットは切り捨てた。試験品および対照品の消失に関連した消失半減期を決定して、それらの相対代謝安定性を比較した。
試験的細菌突然変異誘発力アッセイ(Ames試験)を用いて、化合物の遺伝毒性の可能性を評価した。このアッセイには、以前に記載された32ような代謝活性化(Arochlor誘導ラット肝臓S9)を伴うおよび伴わないS.チフィムリウム(S. typhimurium)テスター株 TA7007およびTA7006(単一塩基対突然変異)ならびにTA98(フレームシフト突然変異)を利用した。
選択した化合物の経口薬物動態の分析を、Sprague Dawley ラットにおいて、24時間にわたって血清サンプルを採取する単回投与試験で行った。新生仔マウスPK評価のために、日齢4日のBALB/cマウスに腹腔内(IP)投与し、24時間にわたって血清サンプルを採取した。血漿の50μLアリコートを、1.5mL遠心チューブの中で、内部標準物質(100ng/mL トルブタミド)を含有する100%アセトニトリル 150μLと併せた。サンプルをボルテックスし、13,000rpmで10分間、遠心分離した。その後、その得られた上清の80μLアリコートをHPLCにバイアル分析のために移した。各化合物の血漿中レベルをLC/MS/MSによって判定し、WinNolinソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを決定した。
ST−294の許容度を判定するために、新生仔(日齢4日)BALB/cマウスに、5日間、0(ビヒクル)、10mg/kg/日、25mg/kg/日または100mg/kg/日のST−294のIP投与を施し、臨床状態を毎日、評価した。
(タカリベと他のBSL 4 NWAとの間の相同性)
現在、アレナウイルス科のウイルス種は、23種認知されている。4 これらのウイルスは、2つの群に分類されている:旧世界(ラッサ/LCM)アレナウイルス群および新世界(タカリベ複合体)群。新世界タカリベ複合体は、クレードA、BおよびCと呼ばれる3つの系統発生論的系列を含む。クレードBは、プロトタイプのタカリベウイルス、アマパリウイルスおよび4つの南米カテゴリーA病原体(フニン、マチュポ、グアナリトおよびサビア)を含む。タカリベウイルスは、4つすべてのウイルスタンパク質についてアミノ酸レベルでフニンウイルスと67%から78%同一である。23 真性カテゴリーA アレナウイルスでの研究は、最大限の研究所内封じ込め(BSL−4)を必要とし、従って、有意な論理的および安全性の問題点を提示する。タカリベウイルスは、カテゴリーA病原体と近縁であるので、ウイルス複製の阻害剤をスクリーニングするためのHTSアッセイの開発のために、それを代用BSL 2 NWAとして選択した。
タカリベウイルスは、細胞培養物中でよく成長し、明瞭なウイルス誘導性細胞傷害効果(CPE)を生じさせるので、96ウエルプレートにおけるロバストなHTS CPEアッセイを開発した。CPEアッセイは、化合物の選択計数の計算およびウイルス生活環における任意の必須工程の阻害剤の特定を可能ならしめる全細胞アッセイである。タカリベウイルスHTSアッセイにおいてスクリーニングされた400,000の化合物のうち、2,374のヒットが特定された(ヒット率0.58%)。これらのヒットのすべてが、5μM以下のEC50値を有した。その後、これらの2,374のヒットを次の4つの基準に基づき定性した:(i)化学的な取り扱いの容易さ、(ii)阻害能力、(iii)阻害選択性、および(iv)抗ウイルス特異性。化学的に取り扱いが容易な化合物は、妥当な化学方法論を用いて合成により入手できる実体と定義され、これは、化学的に安定な官能基および潜在的薬物様品質を有する。この薬化学フィルターに通したヒットをそれらの阻害能力について評価した。EC50、CC50、および選択指数(XI)値を決定して、そのヒットが選択的阻害剤であるかどうかを評定した。少なくとも10のSI値を有するヒットをさらに考慮した。特定された2,374のヒットのうち、36の化合物は、すべてのクオリティーヒットの特性を示した。これらの化合物は、化学的に取り扱いが容易であり、5μM以下のEC50値および10以上のSI値を有した。36のクオリティーヒットの中に、構造タイプの幾つかのクラスタがあった。1つの構造タイプをさらなる開発のために選択した。ST−336は、この系列の代表プロトタイプである。ST−336は、407.33ダルトンの化合物であり、その構造を図1に示す。
表1でわかるように、ST−336は、タカリベウイルスおよびカテゴリーA NWAに対してマイクロモル未満の効力、良好な選択性および抗ウイルス特異性を有する。タカリベウイルスに対するウイルス収量減少アッセイにおけるST−336の評価は、0.068μMおよび0.085μMのEC90値およびEC99値をそれぞれもたらした。Vero細胞に対するST−336のCC50値は、363より大きい選択指数をもたらす、細胞培養液中のこの化合物の溶解限界を意味する、20μMより大きい。タカリベウイルスに対するST−336の活性を多数の細胞系統で試験し、すべてのEC50値が、Vero細胞で達成されたものと同様であった(データは示さない)。幾つかのアレナウイルスに対して試験したとき、ST−336は、OWA(LCMウイルスと真性ラッサウイルスの両方)に対して阻害活性を有さなかった(表1)。この薬物は、NWA アマパリウイルスに対しても活性がなかった。これは、アマパリウイルスとタカリベウイルスとの間の近しい系統発生的関係23、19からして、意外な結果であった。この矛盾は、後で、すべてのNWAのGP2の配列決定に従って論じる。しかし、重要なこととして、ST−336は、フニンウイルスのワクチン株(Candid 1)ならびにマチュポ、グアナリトおよびフニンに対して強力な抗ウイルス活性を示した(表1)。
単一サイクル(24時間)時間の添加実験を行って、ウイルス複製サイクル中、いつ、ST−336が抗ウイルス活性を発揮するかを判定した。感染前または感染後、様々な時点でVero細胞培養物に化合物を添加した後、タカリベウイルス収量に対するST−336の効果を判定した。ST−336は、感染の1時間前(−1h)、ウイルス吸着中(0h)、および感染後の幾つかの時点で添加した。薬物は、逐次添加後、全実験時間にわたって感染細胞培養物上に保持した。対照感染培養物は、薬物ビヒクル(DMSO)のみで処理した。感染後24時間の時点でサンプルを回収し、プラークアッセイによりウイルス収量を判定した。図2Aに示すように、ST−336は、そのウイルス生活環の非常に初期の段階でしかその阻害効果を発揮しなかった。感染後いずれの時点でのST−336の添加も、ウイルス収量に影響を及ぼさなかった。これらのデータは、ST−336がウイルス複製の初期阻害剤であることを示唆している。
RNAウイルスの予測突然変異率は、非常に高く(10,000中、約1つの突然変異体)、抗ウイルス薬の標的を決定するための一般的なアプローチは、抗ウイルス薬に対して耐性のウイルスの単離、その後、その耐性部位のマッピングである。ST−336に対する感受性が低減されたウイルス変異体を、ST−336の存在下でプレーティングした野生型タカリベウイルスストックから単離した。ST−336薬物耐性(ST−336DR)変異体の観察頻度は、RNAウイルスに対して予測されるとおりであった。4つの独立した野生型タカリベウイルスストックから16のST−336DR単離物を単離し、3回、プラーク精製した。すべてのST−336DR単離物を、ST−336の存在下で成長するそれらの能力について試験した。ST−336DR単離物の成長は、野生型タカリベウイルス複製を完全に阻害した濃度でのST−336の存在による影響を受けなかった(データは示さない)。薬物耐性ウイルス変異体の単離および確認は、ST−336が直接的抗ウイルス阻害剤としての機能を果たすことを強く示唆している。
予備データは、ST−336が、興味深い抗ウイルス活性および特異性を示す一方で、齧歯動物において劣った薬物動態(PK)特性を有することを示した(マウスおよびラット;データは示さない)。ST−336のPK特性を改善するために、リード最適化化学キャンペーン(lead optimization chemistry campaign)を開始した。この最適化プログラムの目的は、最終的な薬物製品プロフィールと一致する性状を有する化合物を開発することであった。リード最適化活性は、リード構造の類似体の設計および化学合成、その後の、それらの新規化合物に対する一連の生物学的、生理化学的および薬理学的な評価を含む、一連の反復を含む。先ず、インビトロでのウイルス学的および細胞毒性の評価、その後の、次に挙げるような一連の評価:インビトロ代謝安定性(S9)、溶解度、試験的細菌突然変異誘発および薬物動態の評価を含む、化合物評価パラダイムにより、化学的類似体が生じた。165の類似体を調製し、最も強力なものをS9肝臓抽出物においてインビトロ代謝について試験した。最も安定はものをラットに投与し、ST−294が、これらの化合物の強力で経口バイオアベイラブルな(orally bioavailable)代表として浮上した。
ST−294(N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド)の構造を図5に示す。ST−336を用いて産生させた薬物耐性タカリベ突然変異体(DR#1〜4)、およびST−294に対して交叉耐性を惹起したすべての突然変異体に対してST−294を試験し、それは、この化合物が、ST−336と同じGP2領域を標的にすることを示唆した(データは示さない)。タカリベ、マチュポ、グアナリトおよびフニンウイルスに対するST−294の活性は、ST−336で見られた活性に類似していた(表3)。Vero細胞に対するST−294のCC50は、50μMより大きく、416より大きい選択指数をもたらした。ST−294のさらなる特性付けにより、この化合物が、10%ウシ胎仔血清を含有する培地に23μMmまで溶解でき、pH7.4の緩衝液に480μMまで溶解できることが明らかになった(表3)。ST−294の代謝安定性をラット、マウス、ヒトおよびモルモットからのS9肝臓抽出物において試験し、ヒトS9において最も安定であり、それにマウス、ラットおよびモルモットがそれぞれ続くことが判明した(表3)。ST−294の経口薬物動態の分析は、ラットにおいて最初に行った。なぜならば、この種が、このタイプの試験について十分に特性付けされているからである。ラットにST−294を強制経口投与により投与し、24時間にわたってサンプルを採取した。血清中レベルは非常に高かった(Cmax=6670ng/mL)。ST−294は、良好な経口バイオアベイラビリティ(68.2%)を有した(表3)。
ST−294は、NWAに対して強い抗ウイルス活性および良好な薬物様特性を有する。そのため、次の工程は、動物モデルにおいてNWA誘発性疾患を阻害するST−294の能力の試験であった。カテゴリーA物質についての実験は、BSL 4封じ込めを必要とする。しかし、初期読み出し情報を得るための努力において、新生仔マウスにおけるタカリベウイルスのチャレンジモデルを確立した。この試験の調製では、新生仔マウスにおいてST−294でPKおよび許容度の実験を行い、その後、効能試験を行った。新生仔(日齢4日)BALB/cマウスに10mg/kgのST−294をIP投与し、分析のために血液サンプルを採取した。タカリベウイルスCPEを阻害するために必要なインビトロ抗ウイルス濃度(EC50=66ng/mL)と比較すると、新生仔マウスにおける平均血漿中濃度は、長期間にわたってこのレベルより十分に上であった(8時間をとおして15倍より上で、投与後24時間の時点で6倍;データは示さない)。このモデルでは、新生仔マウスに対して多数の強制経口投与を行うのは難しいため、薬物をIP経路で送達する。許容度を試験するために、ST−294の0〜100mg/kg/日の範囲の投薬量を5日間にわたって新生仔マウスにIP投与した。5日間、100mg/kg/日の投薬量は、毒性の臨床徴候がなく、そのマウスが対照マウスと同じ割合で体重増加した(データは示さない)ので、新生仔マウスに十分許容された。100mg/kg/日のST−294のこの最高試験濃度をタカリベ動物効能試験において用いた。
成功したHTSおよび薬化学プログラムにより、NWA抗ウイルス薬候補、ST−294が特定された。この薬物は、3つのNIAID/CDC カテゴリーA ウイルス(フニン、マチュポおよびグアナリトウイルス)を含むNWAウイルスをインビトロで強力、且つ、選択的に阻害する。この化合物をS9肝臓抽出物における安定性およびその薬物動態特性についても評価し、代謝安定性であり、経口バイオアベイラブルであることが判明した。予備動物効能試験において、ST−294は、新生仔マウスにおいてタカリベウイルス誘発性疾患に対する有意な保護を示した。作用メカニズムの研究を通して、この系列の化合物がGP2を標的にすること、およびウイルス侵入阻害剤であることは明白である。
Claims (34)
- ウイルス感染またはそれに関連した疾病の処置または予防のための方法であって、下記式I:
nは、0〜6の整数であり;
mは、0〜1の整数であり;
pは、0〜1の整数であり;
R1は、Hおよびアルキルから成る群より選択され;
R2は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか;あるいは
R1およびR2は、一緒に結合して、置換または非置換C4−10環状飽和へテロアルキルを形成し;
R3は、Hおよびアルキルから成る群より選択される)
の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある哺乳動物に治療有効量で投与することを含む方法。 - nが、0または1である、請求項1に記載の方法。
- nが、0である、請求項1に記載の方法。
- mが、1であり、pが、1である、請求項1に記載の方法。
- mが、0であり、pが、0である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(フェニル)−フェニルスルホニル)ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(2−メチル−2−プロピル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(1−ジメチルアミノ−ナフチル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−クロロ−6−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,6−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(4−[1,2,3]チアジアゾリル)フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロ−4−クロロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−フルオロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−クロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−モルホリン−4−イル)ピリジルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−アセチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジトリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−メチルカルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,5−ジメチルイソキサゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(1−メチルイミダゾール−4−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[メチルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
4−フェニルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
4−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−アセチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピペリジノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−1−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−フェニルピペリジン−1−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−フェニル(フェニル))−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンズアミド;
1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチル−1−ピペリジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−トリフルオロメトキシ−4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]安息香酸;
1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,6−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピロリジニル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,4−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
アゼパン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−アミド;
1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;および
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド
から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、出血熱ウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記出血熱ウイルスが、アレナウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 前記アレナウイルスが、フニン、マチュポ、グアナリト、サビアおよびラッサから成る群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 医薬的に許容される担体および医薬的有効量の式I:
nは、0〜6の整数であり;
mは、0〜1の整数であり;
pは、0〜1の整数であり;
R1は、Hおよびアルキルから成る群より選択され;
R2は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか;あるいは
R1およびR2は、一緒に結合して、置換または非置換C4−10環状飽和へテロアルキルを形成し;
R3は、Hおよびアルキルから成る群より選択される)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。 - nが、0または1である、請求項15に記載の医薬組成物。
- nが、0である、請求項15に記載の医薬組成物。
- mが、1であり、pが、1である、請求項15に記載の医薬組成物。
- mが、0であり、pが、0である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(フェニル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(2−メチル−2−プロピル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(1−ジメチルアミノ−ナフチル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−クロロ−6−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,6−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(4−[1,2,3]チアジアゾリル)フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロ−4−クロロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−フルオロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾリル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−クロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−モルホリン−4−イル)ピリジルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−アセチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジトリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−メチルカルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,5−ジメチルイソキサゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(1−メチルイミダゾール−4−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[メチルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
4−フェニルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
4−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−アセチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピペリジノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−1−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−フェニルピペリジン−1−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−フェニル(フェニル))−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンズアミド;
1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチル−1−ピペリジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−トリフルオロメトキシ−4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]安息香酸;
1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,6−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピロリジニル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,4−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
アゼパン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−アミド;
1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;および
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
から成る群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。 - nが、0または1である、請求項25に記載の化合物。
- nが、0である、請求項25に記載の化合物。
- mが、1であり、pが、1である、請求項25に記載の化合物。
- mが、0であり、pが、0である、請求項25に記載の化合物。
- 前記式Iの化合物が、
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(フェニル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(2−メチル−2−プロピル)−フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(1−ジメチルアミノ−ナフチル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−クロロ−6−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,6−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−(4−[1,2,3]チアジアゾリル)フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロ−4−クロロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−フルオロ−フェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1−ピラゾリル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−クロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[2−(5−モルホリン−4−イル)ピリジルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[フェニルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−シアノフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−メチル−ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−アセチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(2,6−ジトリフルオロメチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−メチルカルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(3,5−ジメチルイソキサゾール−5−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[(1−メチルイミダゾール−4−イル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロピル)−2−[メチルスルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
4−フェニルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
4−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−アセチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピペリジノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチルピペラジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−1−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−フェニルピペリジン−1−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(2−フェニル(フェニル))−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンズアミド;
1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
2−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−メチル−1−ピペリジン−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−ナフタレン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−トリフルオロメトキシ−4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]安息香酸;
1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
3−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(3−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
4−[3−(1,1−ビス−トリフルオロメチルエチル)−ウレイド]ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,6−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−ピロリジニル−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2,4−ジブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
アゼパン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−アミド;
1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;
1−(2−メトキシフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−トリフルオロメチルエチル)−尿素;および
N−2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−メチルプロピル)−2−[(4−ジフルオロメトキシフェニル)スルホニル]ヒドラジン−1−カルボキサミド;
から成る群より選択される、請求項25に記載の化合物。
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