JP2008518622A - ペプチド抗腫瘍薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、用量または量に適用された「治療上有効な」または「有効量」という用語は、それらを必要とする哺乳類に投与すると所望する活性を生じるのに十分な化合物または医薬組成物の量を意味する。より具体的には、「治療上有効な」という用語は、哺乳類の腫瘍を減少させるか、または除去するのに十分な化合物または医薬組成物の量を意味する。活性成分と組み合わせて投与されると、この組合せの有効量は個々に投与した場合有効であった各成分の量を含んでもよいし、含まなくてもよい。
(実施例1)
ペプチド単離
ハムスター黒色腫細胞(ATCC CRL 49、アメリカ培養細胞系統保存機関、ATCC、Manassas、VA)を、Primariaフラスコ(Falcon)内でグルコース、グルタミン、ピルビン酸およびペニシリン/ストレプトマイシン(Bio Whittaker、Cat.No. 17-602E)を含有し、牛胎児血清(FBS)10%を含むDMEM培地に1×106の濃度で、37℃で5%CO2で接種した。細胞に2〜3日毎に栄養を再供給し、集密になるまで増殖させた。血清タンパク質が混入する可能性を排除するために、培地中の血清濃度をゆっくり減少させることによって細胞を血清から離脱した。血清濃度減少は、培地中の血清の量を段階的に減少させるか、または血清濃度を離脱させることによって実施した。減少計画は、10%、5%、1%、0.5%、0.2%、0.1%および0%(血清なし、SF)であった。離脱は室温で実施し、毎日変化させた。(細胞は、数日間、または週末にかけてこれらの濃度のいずれかで放置することができた。)
本発明のペプチドの精製
前記実施例1で単離した物質(「調整培地」)を瞬間的に留去して、乾燥するまで凍結乾燥し、蒸留H2Oで元の量に再構成した。ペプチドは、以下に説明したようにHPLCを使用して精製した。
アミノ酸配列
前述の電気泳動の後に、収集したプロパノール画分から単離されたペプチドのアミノ酸配列を決定した。このペプチドは疎水性でESIではペプチドがイオン化しない性質があるので、この分析にはKratos Axima MALDI-TOF質量分析機(MS)およびApplied Bio Systems MALDI-CID-MS/MS装置を使用することが必要であった。使用した方法を以下に説明する。
前述のプロパノール、アセトニトリル(ACN)およびテトラヒドロフラン(THF)画分をまず濃縮して、試料の混入物を除去するためにMillipore C-18 Zip-Tipを使用して脱塩し、エレクトロスプレーのためにはACN70%、またはMALDI分析のためにはAHCA 2mg/mLに溶かしたACN 80%/TFA 0.1%で溶出した。プロパノール、THFおよびアセトニトリル画分は、Kratos Axima CFR MADLI-TOFならびにThermo LCQ Deca XPおよびイオントラップを使用して、エレクトロスプレーイオン化を使用して評価した。2種のイオン化法を最初に評価したところ、この試料はエレクトロスプレーによってイオン化されないことが示された。MALDI分析によって、プロパノール画分では1428.9および1098.8amuに2本の主要なイオンを示すスペクトルが得られたが、アセトニトリルおよびTHF画分ではイオンは認められなかった。Axima装置では配列データは得られなかった。プロパノール画分の一定量には、混入物を除去するためにC-18 Zip-Tipを用い、MALDI標的プレート上にn-プロパノール70%/AHCAマトリックスを使用して溶出し、Applied Biosystems Qstar XLでoMALDI源を使用して評価した。この装置で、正確なCID MS/MS断片化およびペプチド配列の評価が可能である。1098イオンは、Qstarを使用して評価し、イオン分析およびペプチド配列にはAnalystA QSを使用した。
3種の試料をKratos MALDI-TOF MS装置で評価し、データは図1〜5に示すことができた。プロパノール画分では1428.9および1098.8に2本の強いイオンが生じ、アセトニトリルおよびTHF画分ではその他のイオンは認められなかった。プロパノール画分の1098.8イオンを評価したところ、1098と共に1066、1082の一連のイオンが示された。16amuの差は、メチオニンの酸化によるもので、16質量単位は酸素の添加によるものである。この系列を図5に示す。プロパノール画分はさらに、MALDI源を使用したQstar XL装置を使用して分析した。TOF-MSスペクトルは、スペクトルの主要なイオンである1060と共に1066、1082および1098のメチオニン酸化系を明らかに示している。TOF-MSスペクトルは図6に見いだすことができる。1098イオンのMS/MSを実施したところ、図7に見られるようなペプチド断片イオンパターンが生じた。断片化イオンの逆重畳積分は、アミノ酸配列の同定を可能にするAnalyst QSソフトウェアを使用して実施した。各アミノ酸のアルファ炭素でペプチドをMS/MS断片化すると、以下の特異的パターンが通常生じる。このパターンは、アルファ炭素結合の切断に応じてy/b系列またはa/x系列として見られる。1つの系列の方向は、n末端からc末端が1つ(b-イオン)およびc末端からn末端が1つ(y-イオン)である。この配列は、1098MS/MSスペクトルの図8に示された注釈された配列に見られる。MALDI分析の1つの欠点は、ペプチド断片化がエレクトロスプレーで見られるほど完全ではない+1荷電状態のイオンが生成することである。これは、より大きな衝突エネルギーをペプチドに適用して断片にし、大きなイオンの発生数を少なくし、低分子量断片を豊富にすることが必要なためである。この効果は、890〜1098amu領域に認められ、図8に示す。
以下は、本発明の以下の2種の環状ペプチドを合成するために用いられるプロトコールである。
生物測定法
マウス黒色腫細胞B16F10を27500細胞/ウェルの濃度で96ウェルの標準培養培地(DMEM)に接種した。細胞を接着させ、約4時間増殖させた後、試験ウェル中の培地を(1)陰性対照としてDMEM、(2)陽性対照として公知で活性の強いCIF試料、および(3)活性を測定する試料と置換した。48時間して、これらのウェルに同培地を再供給した。24、48、72および96時間して、それらの生物学的活性を0から4の尺度で記録した。この測定法は、米国特許第4307062号に記載されており、以下により詳しく記載する。
1.DMEM:グルコース4.5 g/l+グルタミン、ピルビン酸なし。
抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)を添加した。
牛胎児血清(FBS)10%
2.トリプシン/EDTA Sigma T4174 (10×)、PBSで1倍に希釈。
3.測定用細胞株:
マウス黒色腫:B16-F10:ATCC-CRL-6475
4.25cm2フラスコ
5.陽性対照-強力な陽性であることが既に知られているCIFの試料。
6.陰性対照は10% FBS DMEMである。
7.96ウェルプレート
A.B16-Fl0細胞が集密なフラスコのトリプシン処理
1.培地を流し出した。
2.細胞をPBSで洗浄した。
3.トリプシン/EDTA 3mlを添加し、37℃で約1分間インキュベートした。
4.細胞をゆっくり振盪して細胞を脱着した。
5.10% FBS DMEM 3mlを添加した。
6.この溶液を試験管にピペットで入れ、2000rpm/5分で遠心した。
7.上清を傾瀉し、細胞を10% FBS DMEM 5〜10mlに再懸濁した。
8.細胞の生存率は、トリパンブルー排除法を使用して測定した。
B.細胞を計数して、生細胞27500個/0.2mlになるよう希釈した。
C.試験試料+陽性対照を加熱して不活性化した。
1.各3.6mlを80℃で10分間インキュベートした。
2.室温まで冷却した。
3.FBS 0.4mlを各試料および陽性対照および陰性対照に添加した。これは1:1希釈である。
4.10% FBS DMEMを使用してさらに希釈した。測定する試料については、1:1、1:2および1:4希釈を作製した。
96ウェルプレート
1.蒸留H2O 0.2mlをウェルの縁に入れて、蒸発を最小限に抑えた。
2.細胞0.2mlをウェルに入れた。細胞はまだ、10% FBS DMEMに入れておいた。各希釈についてウェル2個を使用した。ウェルの試料を認識するために蓋にフェルトペンを使用した。
3.37℃で4時間インキュベートすることによって、細胞を接着させ、増殖させた。
4.培地を除去して、試料および陽性対照および陰性対照のために試験培地0.2mlに置換した。
E.評価
1.結果は24時間後および48時間後に評価した。(必要であれば、48時間後に細胞に再供給し、72時間後および96時間後に再評価した。)
2.評価体系は、0〜4である。これは主観的な解釈で、繰り返すことによってより正確になる。可能ならば、2人の観察者が独立して評価を記録し、それぞれの記録を比較する。
a.0=形態学的変化はなく、増殖の阻害もない。試料は陰性対照と比較される。
b.4+=ウェル中の全細胞は伸長している(繊維芽細胞様)。細胞は魚群のように整列する。陽性対照と比較される。
c.3+=伸長は減り、整列も減っている。
d.2+=いくらか伸長し、楕円形のものがいくらかあり、影響を受けていないものは少ない。
e.1+=ほとんど伸長せず、多くが楕円形で、影響を受けていないものがいくらかある。
本発明のペプチドの合成および環状化
Fmoc保護によって固相ペプチド合成(SPPS)法を使用することによってペプチドを合成して、環状化した。このペプチドに含まれる変更は最も少なく、酸化メチオニンアミノ酸残基またはジスルフィド結合は含まれない。
75mm2フラスコ10個から調整培地150ml(AM細胞1×108個)をMCXカートリッジ6gm、35mlに適用して、前記実施例2に説明したように設定して操作した。35ml画分を収集した。Acn画分2つおよびprop画分2つ(全量70ml)を収集して、乾燥するまで凍結乾燥して、TFA 0.1%水溶液2mlに再溶解し、71ml調製用C18HPLCカラムに適用した。収量は400μgであった(分析収量は40μgであった)。
in vivoにおける抗腫瘍活性の測定法
24週齢ハムスター(Bar Harbor Lobs、Bar Harbor、NH)に、悪性黒色腫細胞株(AM細胞、RPMI1846、アメリカ培養細胞系統保存機関)の細胞40000個を皮下移植した。2種類の群があり、1つは対照群で、1つは実験群で、群当たりの動物数は10匹である。処理は6日目に開始する。実験群には、0.1M PBS、pH7.2 1mlに溶かした前記実施例6で説明したペプチドを0.2μg/体重で与える。対照群には、PBS 1mlを与える。30日間毎日の計画で、注射によって腹腔内投与する。
[参考文献]
Claims (30)
- 配列番号1に記載のアミノ酸配列、それらの生物学的に活性のある断片および類似体を含む精製、単離されたペプチド。
- 環状であることを特徴とする請求項1に記載の精製、単離されたペプチド。
- 少なくとも1個のメチオニン残基が酸化されていることを特徴とする請求項2に記載の精製、単離されたペプチド。
- cys-cysジスルフィド結合を有することを特徴とする請求項3に記載の精製、単離されたペプチド。
- 培養細胞の培地から単離されたことを特徴とする請求項4に記載の精製、単離されたペプチド。
- 化学合成されたことを特徴とする請求項4に記載の精製、単離されたペプチド。
- 組換えによって生成されたことを特徴とする請求項4に記載の精製、単離されたペプチド。
- 前記類似体が配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項1に記載の精製、単離されたペプチド。
- 配列番号1に記載のアミノ酸配列、それらの生物学的に活性のある断片および類似体を含む精製、単離されたペプチドならびに薬剤として許容される担体を含む、哺乳類の腫瘍を治療するための医薬製剤。
- 前記ペプチドが環状であることを特徴とする請求項9に記載の医薬製剤。
- 少なくとも1個のメチオニン残基が酸化されていることを特徴とする請求項10に記載の医薬製剤。
- 前記ペプチドがcys-cysジスルフィド結合を有することを特徴とする請求項11に記載の医薬製剤。
- 前記ペプチドが培養細胞の培地から単離されたことを特徴とする請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記ペプチドが化学合成されたことを特徴とする請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記ペプチドが組換えによって生成されたことを特徴とする請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記類似体が配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項9に記載の医薬製剤。
- 配列番号1に記載のアミノ酸配列、それらの生物学的に活性のある断片およびそれらの類似体を含む精製、単離されたペプチドの腫瘍を治療するのに有効な量を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類の腫瘍の治療方法。
- 前記ペプチドが環状であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1個のメチオニン残基が酸化されていることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記ペプチドがcys-cysジスルフィド結合を有することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記ペプチドが培養細胞の調整培地から単離されたことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記ペプチドが化学合成されたことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記ペプチドが組換えによって生成されたことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記類似体が配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 請求項1のペプチドをコードする単離された核酸およびそれらの配列保存変種。
- 請求項8、16または20の類似体をコードする単離された核酸およびそれらの配列保存変種。
- 配列番号3に記載のアミノ酸配列、それらの生物学的に活性のある断片および類似体を含む精製、単離されたペプチド。
- 培養細胞の調整培地から単離されたことを特徴とする請求項27に記載の精製、単離されたペプチド。
- 請求項27に記載のペプチドをコードする単離された核酸およびそれらの配列保存変種。
- 前記類似体が配列番号4に記載のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項27に記載の精製、単離されたペプチド。
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