JP5690810B2 - メチオニンスルホキシドペプチド、組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
タンパク質において、メチオニン残基の含硫側鎖は、タンパク質の環境中で活性酸素種(ROS)による酸化を受ける。ROSによるメチオニンの酸化は、メチオニンスルホキシド(MetO)をもたらし、これは以下の構造を有する:
メチオニンアミノ酸残基の酸化が、細胞内に存在するメカニズムを介して、ヒト皮膚においてさえも可逆的であることは、よい知らせである。酸化されたペプチドは、修復することができる。メチオニンスルホキシドの還元は、メチオニンスルホキシドレダクターゼ(Msr)によって触媒され、これは大部分の細胞で見出される抗酸化酵素である。Msrの役割についてのこの理解から、タンパク質表面に露出されたメチオニン残基とMsrとが、細胞中での活性酸素種(ROS)を調節する酸化還元サイクルを形成するという学説が浮上してきた。すなわち、タンパク質のMet残基は、細胞中の活性酸素種のスカベンジャーとして作用する内在性の抗酸化剤であり、Msrは酸化されたメチオニンを有効な形態に還元する。つまり、タンパク質表面でのメチオニン酸化は、単にランダムな損傷というわけではなく、酸化ストレスの影響を軽減するシステムの一部分である。
タンパク質を修復するMsrメカニズムにもかかわらず、タンパク質中のMetOの量は加齢に伴い増加することが示されている。このことは、Msr系が加齢と共に減弱していくことを示唆する。Stadtmanら(Methionine Oxidation and Aging; Biochimica et Biophysica Acta - Proteins & Proteomics; Volume 1703, Issue 2, 2005年1月17日 (2004年9月9日からインターネットで入手可能), 第135〜140頁)により以下のことが指摘されている:
「MetOレベルの変化は、以下のものをはじめとする多数の異なるメカニズムのうちいずれか1以上での変化を反映している可能性がある:(i) ROS生成速度の増加;(ii)抗酸化能力の低下;(iii)酸化型タンパク質を選択的に分解するタンパク質分解活性の低下;または(iv) Msr酵素レベルの直接的な低下によるかまたは関与する還元性等価物(チオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、NADPH生成)の能力の低下が間接的に原因となる、MetO残基をMet残基に変換する能力の低下。Msr活性の重要性は、加齢が多くの動物組織でのMsr活性の低下を伴うという事実、およびMsrレベルの低下をもたらすマウスでの突然変異が最高寿命の低下をもたらし、Msrの過剰発現は最高寿命の劇的な上昇をもたらすという事実により強調される。」
白斑患者の表皮細胞での過酸化水素H2O2の蓄積は、Msr酵素の発現低下と関連付けられている。逆に、白斑患者での上昇したH2O2レベルを人工的に低下させた場合、Msr発現が回復し、健常皮膚のレベルに近づいた。また、H2O2により引き起こされる酸化ストレスは、白斑患者での、Msr酵素の活性低下、およびMetOからMetへの還元能力の低下に関連付けられている。さらに、H2O2の存在下(白斑患者の皮膚でのものである必要はなく、単にH2O2の存在下)でのMsrAおよびMsrB(特にMsrA)の活性低下も実証されている(Schallreuter et al., “Methionine Sulfoxide Reductases A and B Are Deactivated by Hydrogen Peroxide (H2O2) in the Epidermis of Patients with Vitiligo”; Journal of Investigative Dermatology (2008) 128, 808-815; 2007年10月18日にインターネットで公開)。
Ogawaらは、UVA光への曝露が、表皮でのMsrA発現を顕著に増加させることを示した。この作用は、培養HaCaT細胞でも見られた。UVAに対する応答は、時間依存的、線量依存的かつ波長依存的に生じた。同様に、Ogawaらは、低濃度の過酸化水素に反応して、培養HaCaT細胞でMsrAのアップレギュレーションが生じたことを報告している。
本明細書の全体にわたって、UVBとは280〜320nmの波長を意味し、UVAとは320〜450nmの波長を意味すると理解することができる。日光は、直接的損傷および間接的損傷と呼ばれる2種類の様式のいずれかで皮膚に損傷(ダメージ)を与える。直接的損傷では、皮膚中のDNAが、スペクトルのUVB部分からの光子を直接吸収する。それより少ない程度で、DNAはUVA光子も吸収する。この吸収は、DNA配列中での突然変異を引き起こす可能性があり、これが皮膚細胞内での応答を惹起する。応答としては、日焼け細胞(Sunburn Cell)の形成およびメラニンの生成が挙げられる。メラノーマの全発生数のうち8%のみが、直接的なDNA突然変異に起因する。
「有核表皮で生成されるUV誘導(20mJ cm-2)活性酸素種(ROS)の数は、UVフィルターであるオクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、またはベンゾフェノン-3が皮膚表面に留まっている時間の長さに依存する。・・・それぞれのUVフィルターが、t=20分間、皮膚表面に留まった後、対照で生成される数は下回るものの、生成されるROSの数は増加する。t=60分までに、フィルターは対照を上回るROSを生成する。3種類すべてのUVフィルターが有核層に浸透した場合、ROSのレベルは、UV照射のもとで表皮発色団により天然に生成されるレベルを上回ることがデータにより示されている。」(Hanson Kerry M.; Gratton Enrico; Bardeen Christopher J. (2006). "Sunscreen enhancement of UV-induced reactive oxygen species in the skin". Free Radical Biology and Medicine 41 (8): 1205-1212)。
角質層は、局所的に塗布された物質に対する主要な浸透バリアの典型である。角質層は、非常に特殊化した組織で、脂質マトリックスに包まれた、約20の角質細胞の層からなる。角質細胞は密に詰まっており、その間の空間は、ラメラ二重層の秩序立った構造により満たされている。角質層は、皮膚を通した親油性物質および親水性物質の通過を調節する。多くの因子が、ある特定の化合物が角質層を通過できるかどうか、および生存中の表皮細胞のより深い層まで通過する速度を決定している可能性がある。それらの因子の一部としては、分子のサイズ、極性および溶解性、皮膚の年齢および状態、浸透促進剤の使用、ならびに皮膚を通過する経路が挙げられる。
α1-アンチトリプシン欠損症は、血液および肺におけるα1-アンチトリプシン(A1AT)活性の低下をもたらす遺伝的障害である。エアロゾル化A1ATの使用の研究が進行中であることに注目するのは興味深い。エアロゾル化A1ATは、下気道に到達させる目的で、肺に吸入させる。吸入されたA1ATが、肺内の損傷したエラスチン線維に到達するかどうかはまだわかっていない(“Alpha 1-antitrypsin deficiency”, http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha_1-antitrypsin_deficiencyの記事を参照されたい(最終更新:2009年3月28日))。この記事は、肺内でMsrをアップレギュレートするためのC末端メチオニンスルホキシド残基を有するペプチドの使用を、開示も示唆もしていない。この記事は、C末端メチオニンスルホキシド残基を有するエアロゾル化ペプチドを、開示も示唆もしていない。
図2aおよび図2bは、正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)での内在性過酸化水素およびUVB誘導過酸化水素に対するMsrの作用を示す。NHEKは、示した濃度のMrs中でプレインキュベートした。インキュベーション後、一部の細胞をUVB(20mJ/cm2)に曝露した。グラフに示されているように、内在性過酸化水素レベルの著明な低下およびUVB曝露に起因する過酸化水素形成の著明な減少が見られた。MsrがUVB誘導H2O2を阻害するならば、本明細書中に記載される方法によるMsrのアップレギュレーションを、予防対策として、酸化ストレスの開始前に用いることができると推測された。Msrが内在性H2O2を減少させるならば、本明細書中に記載される方法によるMsrのアップレギュレーションが、ケラチノサイトに関して、老化防止であることが確立される。つまり、皮膚への酸化型ペプチドの送達は、老化防止スキンケアに対する新規なアプローチを構成すると考えられる。
2003年8月付近に、慣用のRT-PCRによりケラチノサイトでのメチオニンスルホキシドレダクターゼ(Msr)の存在を確認した後、細胞毒性のない様式で、この酵素をアップレギュレートする方法を用いて実験を開始した。最初に試した物質は酸化型メチオニン(スルホキシド型)であった。しかしながら、結果は、ハウスキーピング遺伝子と比較して、Msrのレベルは顕著には上昇しなかったことを示した。本出願人らは数回にわたって試したが、2004年2月までに、この酸化型アミノ酸はケラチノサイトにおいてMsrを誘導しないであろうことが明らかになった。比較的大型のタンパク質である酸化型ウシ血清アルブミンも試したが、成功しなかった。しかしながら、2004年2月に行なった実験で、酸化型ポリペプチドが非常によい結果をもたらした。この方針に沿って、研究を続けた。
本発明の酸化型ペプチドの例は、以下の配列によって表される:
Y - G - G - F - M-O (配列番号1)
Try - Gly - Gly - Phe - MetO
このポリペプチドは、約606の分子量を有し、C末端メチオニン残基で酸化されている。
下記では、MetO-エンケフェリンが、正常ヒト表皮ケラチノサイトでMsrをアップレギュレートすることを実証する。NHEK細胞を、培養培地中(対照)および酸化型ペプチドを含有する培養培地中および非酸化型ペプチドを含有する培養培地中(対照)で一晩インキュベートした。酸化型ペプチドの濃度(mg/mL)としては、0.01、0.1および0.25を含めた。非酸化型ペプチド(すなわち、Met-エンケファリン)は、0.25mg/mLでのみ試験した。インキュベーション後、細胞からmRNAを抽出し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によってcDNAを調製した。β-ミクログロブリンを対照として、ゲル電気泳動を用いてサンプルをMsrについてプローブした。結果を図4に示す。Msr発現の平均増加は、酸化型ペプチド濃度0.01%、0.1%および0.25%について、それぞれ18%、28%および25.4%であった。この結果をウエスタンブロッティングにより確認したところ、酸化型ペプチドを用いて処理した細胞でMsr mRNAの増加を示した。
図4からも見て取れるように、非酸化型ペプチドは、Msr発現に顕著な増大を引き起こさなかった。さらに、この結果をウエスタンブロッティングにより確認したところ、非酸化型ペプチドを用いて処理した細胞でMsr mRNAの顕著な増加を示さなかった。
UVB照射生存皮膚モデルに対するMetO-エンケファリン酸化型ペプチドの作用を、日焼け細胞(SBC)の生成を調べることにより評価した。
図7は、ケラチノサイトでの、様々な濃度のMetO-エンケファリンの細胞毒性(またはその欠如)を示す。これらの結果は、酸化型ペプチドとのインキュベーションに続いてケラチノサイトで観察された作用が、細胞毒性によるものではなかったことも実証する。
潜在的に広範囲の因果関係を伴って、酸化型α1-アンチトリプシン(A1ATとも称される;α1プロテイナーゼインヒビター、A1PIとも称される)を修復するために、Msrが初めて用いられた。肝臓で産生されるセリンプロテアーゼインヒビターであるA1ATは、トリプシンだけでなく、様々な種類のプロテアーゼを阻害する。例えば、A1ATは、炎症事象の間に放出される酵素の作用から組織を保護する。そのような酵素の1つは、エラスターゼである。
本明細書中に記載される酸化型ペプチドの利点は、化粧用としてまたは製薬上許容される基剤および1種以上の酸化型ペプチドを含む組成物を皮膚に塗布することにより実現されると期待される。酸化型ペプチドは、MetO-エンケファリンであり得る。酸化型ペプチドの「有効量」とは、所与の皮膚表面積にわたって、所定のレベルの酸化的組織損傷を予防するのに十分な量のMsrをアップレギュレーションするのに十分な量である。有効量は、酸化型ペプチドの濃度が、調製物の0.01重量%ほども低い場合に、実現することができる。したがって、消費者により典型的に塗布される平方センチメートルあたりの局所用調製物の平均量は、有効量の酸化型ペプチドを容易に含むことができる。
本発明の酸化型ペプチドは、酸化ストレスに起因する損傷を修復するために用いることができるか、または酸化ストレスに起因する損傷を予防するために用いることができる。
本発明の第4の方法は、α1-アンチトリプシンの358メチオニン残基の酸化に起因する障害を治療する。この方法では、有効量のMsrAまたはMetO-エンケファリンを、酸化型α1-アンチトリプシンタンパク質に送達する。例えば、該方法は、特に、MsrまたはMetO-エンケファリンが皮膚に吸収されるのを可能にするであろうビヒクル中で、そのような治療を必要とする被験者の皮膚にMsrAまたはMetO-エンケファリンを塗布するステップを含むことができる。障害は、皮膚または深部組織でのものであり得る。皮膚では、障害は、弾性線維症またはコラーゲンの分解により引き起こされる皮膚老化であり得る。
[1] 化粧品としてまたは製薬上許容される基剤および少なくとも0.01重量%の1種以上の酸化型ペプチドを含む組成物。
[2] 酸化型ペプチドのうち少なくとも1種が、
Y - G - G - F - M-O (配列番号1)
Try - Gly - Gly - Phe - MetO
である、1に記載の組成物。
[3] 約1〜99%が水である、1に記載の組成物。
[4] 日焼け止め剤を含む、1に記載の組成物。
[5] 以下のステップ:
化粧品としてまたは製薬上許容される基剤および少なくとも0.01重量%の1種以上の酸化型ペプチドを含む組成物を用意するステップ;
酸化型メチオニン残基を有する皮膚に該組成物を塗布するステップ
を含む、ヒト皮膚において酸化型メチオニン残基の量を減少させる方法。
[6] 酸化型メチオニン残基がケラチノサイト中のものである、5に記載の方法。
[7] 酸化型メチオニン残基が、α 1 -アンチトリプシンのメチオニン358残基である、5に記載の方法。
[8] 以下のステップ:
化粧品としてまたは製薬上許容される基剤および少なくとも0.01重量%の1種以上の酸化型ペプチドを含む組成物を用意するステップ;
酸化ストレスが開始されるリスクがある皮膚に該組成物を塗布するステップ、および、塗布ステップの後に、
皮膚を該リスクに曝すステップ
を含む、ヒト皮膚において酸化型メチオニン残基の量を維持する方法。
[9] 前記リスクが、UVAおよび/またはUVB光への曝露である、8に記載の方法。
[10] 以下のステップ:
化粧品としてまたは製薬上許容される基剤および少なくとも0.01重量%の1種以上の酸化型ペプチドを含む組成物を用意するステップ;
少なくとも皮膚での改善が観察されるまで、皮膚老化の1種以上の徴候を示す皮膚領域に、該組成物を反復して塗布するステップ
を含む、皮膚老化の1種以上の徴候を減少させる方法。
[11] 反復塗布を、所定のスケジュールに従って、数日または数週間または数ヵ月または数年にわたって行なう、10に記載の方法。
[12] 皮膚老化の1種以上の徴候が、しわ、皮膚弾力の低下、皮膚硬度の低下、弾性線維症、コラーゲン分解、および色素過剰を含む、10に記載の方法。
[13] α 1 -アンチトリプシン障害に罹患した組織でMsrAレベルを増大させるステップを含む、α 1 -アンチトリプシン障害の治療方法。
[14] 罹患組織がヒト皮膚であり、かつ以下のステップ:
MsrまたはMetO-エンケファリンが皮膚に吸収されるのを可能にするであろうビヒクル中の、MsrAもしくはMetO-エンケファリンまたはその両方を皮膚に塗布するステップをさらに含む、13に記載の方法。
[15] 組織障害が白斑である、14に記載の方法。
[16] 組織障害が気腫である、13に記載の方法。
[17] 角質層に浸透することが可能であり、かつC末端メチオニンスルホキシド残基を有するペプチドを組織に塗布することによる、ヒト組織でMsrAをアップレギュレーションする方法。
[18] ペプチドの分子量が約606ダルトンである、17に記載の方法。
[19] ペプチドが、6未満のアミノ酸残基を有する、17に記載の方法。
[20] ペプチドが、
Y - G - G - F - M-O (配列番号1)
Try - Gly - Gly - Phe - MetO
である、17に記載の方法。
[21] アップレギュレーションが表皮ケラチノサイトで生じる、17に記載の方法。
Claims (15)
- 化粧品としてまたは製薬上許容される基剤および少なくとも0.01重量%の以下の酸化型ペプチド
Y - G - G - F - M-O (配列番号1)
Try - Gly - Gly - Phe - MetO
を含む、ヒト皮膚において皮膚老化の徴候を減少させるための組成物。 - 1〜99%が水である、請求項1に記載の組成物。
- 日焼け止め剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 酸化型メチオニン残基がケラチノサイト中のものである、請求項1に記載の組成物。
- 酸化型メチオニン残基が、α1-アンチトリプシンのメチオニン358残基である、請求項4に記載の組成物。
- UVAおよび/またはUVB光に曝露されたヒト皮膚において酸化型メチオニン残基の量を維持するための、請求項1に記載の組成物。
- 皮膚老化の1種以上の徴候を示す皮膚領域における、皮膚老化の1種以上の徴候を減少させるための、請求項1に記載の組成物。
- 反復塗布を、所定のスケジュールに従って、数日または数週間または数ヵ月または数年にわたって行なうためのものである、請求項7に記載の組成物。
- 皮膚老化の1種以上の徴候が、しわ、皮膚弾力の低下、皮膚硬度の低下、弾性線維症、コラーゲン分解、または色素過剰を含む、請求項7に記載の組成物。
- α1-アンチトリプシン障害に罹患した組織におけるMsrAレベルを増大させることにより、α1-アンチトリプシン障害を治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 罹患組織がヒト皮膚である、請求項10に記載の組成物。
- 組織障害が白斑である、請求項11に記載の組成物。
- 障害が気腫である、請求項10に記載の組成物。
- ヒト組織でメチオニンスルホキシドレダクターゼA(MsrA)をアップレギュレーションするための、請求項1に記載の組成物。
- アップレギュレーションが表皮ケラチノサイトで生じる、請求項14に記載の組成物。
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