JP2008518012A - 因子Xa化合物 - Google Patents
因子Xa化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008518012A JP2008518012A JP2007539021A JP2007539021A JP2008518012A JP 2008518012 A JP2008518012 A JP 2008518012A JP 2007539021 A JP2007539021 A JP 2007539021A JP 2007539021 A JP2007539021 A JP 2007539021A JP 2008518012 A JP2008518012 A JP 2008518012A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- optionally substituted
- nmr
- mhz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*c1c(*)c(I)n[n]1* Chemical compound C*c1c(*)c(I)n[n]1* 0.000 description 5
- WSQATAJBAWYABP-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc([nH]nc1)c1-c(cc1)cc(F)c1-c1ccc(c(C(N)=O)n[n]2-c(cc3)cc4c3[o]nc4N)c2c1F Chemical compound CN(C)Cc([nH]nc1)c1-c(cc1)cc(F)c1-c1ccc(c(C(N)=O)n[n]2-c(cc3)cc4c3[o]nc4N)c2c1F WSQATAJBAWYABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTCFSLPQUIYEIM-UHFFFAOYSA-N CN(c(cc1)cc(F)c1-c1ccc(c(C(N)=O)n[n]2-c(cc34)ccc3[o]nc4N)c2c1F)c1ccccn1 Chemical compound CN(c(cc1)cc(F)c1-c1ccc(c(C(N)=O)n[n]2-c(cc34)ccc3[o]nc4N)c2c1F)c1ccccn1 FTCFSLPQUIYEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWOFOUGTEKMASG-UHFFFAOYSA-N Cc(c1ccc(-c(ccc(N(CCCC2)C2=O)c2)c2F)c(F)c11)n[n]1-c(cc12)ccc1[o]nc2N Chemical compound Cc(c1ccc(-c(ccc(N(CCCC2)C2=O)c2)c2F)c(F)c11)n[n]1-c(cc12)ccc1[o]nc2N SWOFOUGTEKMASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRUIOYMNWLLKU-UHFFFAOYSA-N Cc(c1ccc(-c(ccc(N(CCCCC2)C2=O)c2)c2F)c(F)c11)n[n]1-c(cc12)ccc1[o]nc2N Chemical compound Cc(c1ccc(-c(ccc(N(CCCCC2)C2=O)c2)c2F)c(F)c11)n[n]1-c(cc12)ccc1[o]nc2N CFRUIOYMNWLLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAIIWGDOICMHHK-UHFFFAOYSA-N Nc(c1c2)n[o]c1ccc2-[n]1nc(C(F)(F)F)c(cc2)c1c(F)c2-c(ccc(N(CCCC1)C1=O)c1)c1F Chemical compound Nc(c1c2)n[o]c1ccc2-[n]1nc(C(F)(F)F)c(cc2)c1c(F)c2-c(ccc(N(CCCC1)C1=O)c1)c1F JAIIWGDOICMHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、酵素阻害剤として機能する新規な化合物に、そして特に因子Xaの有効で且つ選択的な阻害剤の新種に関する。本発明は、また、哺乳動物における血液凝固の有効で且つ選択的な阻害剤として有用である新規化合物、それらの製薬学的に許容可能な塩類、およびそれらの製薬学的に許容可能な組成物、並びに凝固疾患により特徴づけられる哺乳動物における疾病状態の治療剤としてこれらの阻害剤を使用する方法にも関する。
プロテアーゼ類は、特異的ペプチド単結合のところで蛋白質を分解する酵素である。プロテアーゼ類は4種の包括種であるセリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ類に分類できる。(非特許文献1)。プロテアーゼ類は種々の生物学的作用、例えば消化、血餅の形成および溶解、再生、並びに異物細胞および有機体に対する免疫反応、にとって必須である。異常な蛋白分解は人間および他の哺乳動物における多くの疾病状態に関連する。ヒト好中球プロテアーゼ類であるエラスターゼおよびカセプシンGは組織破壊により特徴づけられる疾病状態に寄与するとして関連がある。これらの疾病状態は気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎を包含する。(非特許文献2)。別のプロテアーゼ類、例えばプラスミン、C-1エステラーゼ、C-3コンベルターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、およびカリクレイン類、は哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を演ずる。多くの場合、哺乳動物の治療処置過程中に1種もしくはそれ以上の蛋白分解構想の機能を遮断することが有益である。
液貯蔵で使用される装置、例えばカテーテル、血液透析機械、採血注射器および管、血液管(blood lines)並びにステント、の製造で使用される材料内に埋められるかまたは物理的に連結される抗凝固剤としての該トロンビン阻害剤の使用を包含する。
(チオキソ-ヘテロシクリル)-フェニル-アミド誘導体および対応するイミノ-ヘテロシクリル誘導体を開示している。
本発明によると、酵素因子Xaの阻害剤である新規な誘導体が提供される。
本発明の第一面は、式Iの新規な化合物に関する。
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の1つは結合であり;
環Pは:
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される]。
す。
本発明は、式I
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の1つは結合であり;
環Pは:
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される]
の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を提供する。
下記の定義は、特別な場合に別のやり方で制限されない限り、この明細書全体を通して使用される用語に適用される。
用語「形態」および「その形態」は、本発明の化合物が種々の塩、立体異性体、結晶、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは活性代謝物質形態で存在しうることを意味する。本発明は、本質的に純粋なエナンチオマー類、ラセミ混合物および互変異性体の形態の活性化合物を包含する全てのそのような化合物形態を包括する。
めには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩類」は無毒な酸性/アニオン性または塩基性/カチオン性塩形態をさす。
本発明は1種もしくはそれ以上の式(I)の化合物を用いる因子Xa活性を阻害する方法を包含する。
、発作もしくは死亡の如き心臓血管罹病の予防);手術の閉塞性後遺症;介在性心臓病または不動状態、投薬の閉塞性後遺症(例えば、経口避妊薬、ホルモン代償およびヘパリン);組織虚血をもたらすアテローム硬化性脈管疾病およびアテローム硬化性斑破壊の血栓性後遺症;アテローム硬化性斑形成の予防;移植アテローム硬化症;流産を包含する妊娠の血栓塞栓性合併症;栓友病の血栓塞栓性後遺症(例えば、因子Vレイデン、およびホモシステイン症);癌のプロトロンビン後遺症および/または合併症;人工表面(例えばステント、血液酸素供給器、シャント、血管到達口、血管移植片、人工弁など)上の血栓症の予防;凝固障害(例えば、散在性脈管間凝固(DIC));凝固症候群;脈管再形成アテローム硬化症、再狭窄および全身的感染症;転移および腫瘍移植の予防;網膜症、腎障害および神経障害を包含する糖尿病性合併症;炎症;虚血(例えば、脈管閉塞、脳梗塞、発作および関連する脳脈管疾病から生ずるもの);カサバッバ−メリット症候群;心房細動;心室拡大(拡張心臓ミオパシーおよび心不全を包含する);再狭窄(例えば、動脈損傷後に内因的にもしくは外因的に誘発されたもの)を包含する種々の因子Xa関連疾患の処置または予防において有用である。
ド(trichloromethiazide)、ポリチアジド(polythiazide)、ベンズチアジド(benzthiazide)、エタクリル酸トリクリナフェン(ethacrynicacid tricrynafen)、クロルタリドン(chlorthalidone)、フロセミド(furosemide)、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド(bumetanide)、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロリド(amiloride)およびスピロノラクトン(spironolactone));レニン阻害剤;ACE阻害剤(例えば、カプトプリル(captopril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル(enalapril)、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル(delapril)、ペントプリル(pentopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびリシノプリル(lisinopril));AT-1受容体拮抗物質(例えば、ロサルタン(losartan)、イルベサルタン(irbesartan)およびバルサルタン(valsartan));ET受容体拮抗物質(例えば、シタクセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)並びに米国特許第5,612,359号明細書および第6,043,265号明細書に開示された化合物);二重ET/AII拮抗物質(例えば、国際公開第00/01389号パンフレットに開示された化合物);中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;バソペプシダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラト(omapatrilat)およびゲモパトリラト(gemopatrilat));並びにナイトレート類を包含する。
スピロノラクトン(spironolactone)およびエプリリノン(eplirinone)を包含する。
本発明の一例は、1種もしくはそれ以上の式(I)の化合物および/または1種もしくはそれ以上のそれらの製薬学的に許容可能な形態並びに1種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。
経口的、鼻内、経皮、吸蔵ありもしくはなしの局所的、並びに腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口的注射を包含するがそれらに限定されない広範囲の形態をとることができる。組成物または薬品は、経口的、非経口的、鼻内、舌下もしくは直腸内、または吸入もしくは通気による投与のためには、薬用量単位、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口的液剤もしくは懸濁剤、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル在、自動−注射装置または坐剤でありうる。
スキームI〜IIIは式Iの化合物を製造する合成段階を概略記述する。このスキームは実施例1-95の化合物に製造を説明するがそれらに限定されない。
以下の操作実施例は本発明の好ましい態様を示す。
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
(147mg、1.5ミリモル)を加えた。丸底フラスコにアルゴンを15分間にわたり流した。無水ジオキサン(15ml)を加えた。反応混合物を摂氏120度に24時間にわたり加熱した。反応物を室温に放冷した。固体を濾過しそして無水メタノールで洗浄した。有機溶媒を真空下で除去して濃色固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(8/2)溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(180mg、90%収率)を単離した。1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 1.50(s, 12H)、2.74(s,3H)、7.23-8.08(m, 5H).
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濾過した。溶媒を真空下で除去して橙色固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(1/1)溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製して黄色固体(8.84g、49%収率) を与えた。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.62(br s,2H)、5.40(br s, 1H)、7.01-7.05(m, 1H)、7.66-7.101(m, 1H)、7.14-7.16(m, 1H)、7.27-7.32(m,1H).
4.71Hz, 1H)、7.52-7.67(m, 2H)、7.80-7.86(m, 1H)、7.91(br s,1H).
δ 2.60(s, 3H)、3.27(t, J= 4.93Hz, 4H)、3.72(t, J= 4.93Hz,4H)、3.96(br s, 2H)、6.66(dd, J= 6.86Hz, 4.93Hz, 1H)、6.70(d, J= 8.57Hz, 1H)、6.97(dd,J= 8.79Hz, 6.43Hz, 1H)、7.30-7.35(m, 1H)、7.37-7.47(m, 3H)、7.50-7.58(m, 2H)、8.22(dd,J= 4.71Hz, 1.71Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H25FN6に関する計算値: 417.4(M+H). 実測値: 417.4.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-(2'-ジメチルアミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
媒を減圧下で除去して薄橙色液体を生じた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(ddd, J= 1.91, 5.31, 8.22Hz, 1H)、7.05(ddd, J= 1.66, 6.43, 8.15 Hz, 1H)、6.02(s, 1H)、4.14-4.07(m, 2H)、4.06-3.99(m,2H).
5.04, 8.97 Hz,1H)、7.42(ddd, J= 1.73, 6.07, 8.40 Hz, 1H).
フィルター上で濾過して全ての黒色固体を除去した。薄黄色濾液の溶媒を減圧下で除去して3.43g(67%)の薄黄色固体を所望する生成物として生じた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(ddd, J= 1.86, 5.10, 8.44Hz, 1H)、7.50(ddd, J= 1.80, 6.02, 8.43, 1H)、6.84(br s, 1H)、5.75(br s, 1H).
50 Hz,1H)、7.70(br s, 1H).
DMSO-d6) δ 8.47(dt, J= 5.59, 2.49Hz, 1H)、8.21(ddt,J= 4.70, 9.06, 2.70 Hz, 1H)、8.10(d, J= 8.16 Hz, 1H)、8.07(br s, 1H)、7.81(t, J= 9.01Hz, 1H)、7.69(br s, 1H)、7.54(dd, J= 4.33, 8.15 Hz, 1H)、1.32(s, 12H).
た。水層を次に酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を分取TLC上で酢酸エチル中の0.5%7Nアンモニアのメタノール中溶液を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけて、27.2mgの所望する生成物を生じた。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J= 8.37 Hz, 1H),(dt, J= 5.31, 2.63 Hz, 1H)、7.94(m,1H)、7.68(d, J= 12.01 Hz, 1H)、7.66(dd, J= 1.43, 11.99 Hz, 1H)、7.54(d, J=7.26 Hz,1H)、7.49-7.44(m, 2H)、7.43-7.29(m, 4H)、6.95(s, 1H)、5.71(s, 1H)、3.38(s, 2H)、2.20(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-30H22F3N5Oに関する計算値: 526.2(M+H). 実測値: 526.0.
8.42 Hz, 1H)、8.20(t, J= 2.00Hz, 1H)、8.05(br s, 1H) 7.93(dt, J= 8.87, 2.16 Hz,
1H)、7.65(d, J= 8.76 Hz, 1H)7.65(br s, 1H)、7.59(t, J= 7.90 Hz, 1H)、7.52(dd, J= 1.44, 11.49 Hz, 1H)、7.48(dd,J= 2.32, 13.89 Hz)、1H)、7.46(d, J= 13.97 Hz, 1H)、7.41-7.31(m, 4H)、6.57(s, 2H)3.32(s, 2H)、2.09(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-30H24F2N6O2に関する計算値: 539.2(M+H). 実測値: 539.1.
1-{4-[7-フルオロ-1-(3メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
3-{7-フルオロ-3-メチル-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-インダゾール-1-イル}-ベンゾニトリル
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)7-フルオロ-1-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
pos.) C-26H25FN4Oに関する計算値: 429.2(M+H). 実測値: 429.1
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-1-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
4H)、7.20-7.38(m, 2H)、7.40-7.80(m,8H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-25H23FN4Oに関する計算値: 415.5(M+H). 実測値: 415.1.
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-アゼチジン-2-オン
実測値: 401.0.
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
4.93Hz, 1H)、7.51-7.61(m, 3H)、7.65-7.76(m,3H)、7.86-7.91(m, 1H)、8.19-8.25(m, 1H)、8.79-8.85(m, 1H).
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-3-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
1.5Hz, 1H)、8.80(d, J=1.32Hz, 1H).
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-キノリン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ナフタレン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
6{4-1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール]-フェニルエチニル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミド
、8.38(d, J=2.36Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C-24H23FN6Oに関する計算値: 431.5(M+H). 実測値: 431.2.
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
2H)、6.45(dd, J= 8.60Hz,1.86Hz, 1H)、6.52(t, J= 2.33Hz, 1H)、6.59(dd, J= 9.07Hz, 3.02Hz, 1H)、6.97(dd, J=8.60Hz, 6.75Hz, 1H)、7.20(t, J= 8.37Hz, 1H)、7.30-7.35(m, 1H)、7.37-7.46(m, 3H)、7.54-7.58(m,1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H28FN5Oに関する計算値: 446.5(M+H). 実測値: 446.0.
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
1-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-2-オン
2H)、3.98(s, 2H)、4.14(s,2H)、7.11(dd, J= 8.36Hz, 5.79Hz, 1H)、7.16-7.27(m, 2H)、7.32-7.37(m, 1H)、7.42-7.51(m,2H)、7.53-7.60(m, 2H)、8.20(d, J= 3.86Hz, 1H)、8.34-8.38(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C-24H23FN6Oに関する計算値: 431.5(M+H). 実測値: 431.1.
1-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-(2-メチアンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-2-オン
4-[1-(3-アミノベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7 -フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸アミド
5-{6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-ジフルオロフェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}ベンゾ[a]イソキサゾール-3-イルアミン
500.1.
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
ESI pos.) C26H14F5N5O2に関する計算値: 524.4(M+H). 実測値: 524.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1H)、6.58(br s, 2H)、7.41-7.49(m,2H)、7.51-7.61(m, 2H)、7.64-7.77(m, 4H)、7.95(dt, J= 9.00Hz, 2.25Hz, 1H)、8.07(brs, 1H)、8.21(t, J= 2.24Hz, 1H)、8.24(d, J= 8.36Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H16F2N6O3に関する計算値: 498.4(M+H). 実測値: 499.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-2H[1,3’]-ビピリジニル-6’-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
482.1.
6’-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-[1,3’]ビピリジニル-2-オン
.62(br s, 2H)、7.54-7.60(m,1H)、7.69(d, J= 8.98Hz, 1H)、7.80(dd, J= 4.90Hz, 2.04Hz, 1H)、7.92(d, J= 8.36Hz,1H)、7.94-8.10(m, 4H)、8.27(t, J= 1.63Hz, 1H)、8.85(d, J= 2.45Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C25H14F4N6O2に関する計算値: 507.4(M+H). 実測値: 507.1.
6-{6- [1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピリジン-3-イル}-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン
(1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
2H)、3.78(s, 2H)、3.48(dd, J = 9.2Hz, 7.6 Hz, 1H)、3.41(m, 1H)、3.27(m, 1H)、3.06(t, J = 8.7 Hz, 1H)、2.79(m, 1H)、2.59(s,3H)、2.20(s, 6H)、2.16(m, 1H)、1.81(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-27H30F2N5に関する計算値: 462.2(M+H). 実測値: 462.1.
{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル-アミン
質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-31H28F2N7に関する計算値: 536.2(M+H). 実測値: 536.1.
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-2-オン
3-{6-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フ
ルオロ-フェニル}-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
3-[7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イル-フェニル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
5-{6-[4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.57(m,2H)、7.46(m, 1H)、7.38(m, 3H)、4.46(s, 2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H14ClF5N5Oに関する計算値: 542.1(M+H). 実測値:
542.2.
5-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H)、7.55(m,2H)、7.49(dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.41(dd,
J=8.2 Hz, 5.4 Hz, 1H)、7.36(td, J= 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H)、7.30(m, 1H)、4.49(s, 2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H15F5N5O2に関する計算値: 524.1(M+H). 実測値: 524.1.
5-(7-フルオロ-6-{2-フルオロ-4-[メチル-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミノ]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
1-{6-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-ピペラジン-2-オン
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド;メタンスルホン酸塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド,メタンスルホン酸塩
2H)、3.69(t, J = 5.9 Hz,2H)、2.44(t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.31(s, 3H)、1.86-1.83(m,
4H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C25H21FN7O4に関する計算値: 502.1(M+H). 実測値:502.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
-7.28(m, 4H)、7.09-6.69(m,4H)、3.48(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H20F2N7O4に関する計算値:512.1(M+H). 実測値: 512.2.
1-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ピペラジン-2-オン;メタンスルホン酸塩
質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H18F4N7O3に関する計算値:528.1(M+H). 実測値: 527.9.
1-{4-[1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
1-{4-[1-(3-アミノ-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
1-{4-[1-(3-アミノ-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
1-{4-[1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
8.0.
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
1-{4-[1-(3-アミノ-6-ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(br s, 1H)、7.58(d, J= 8.6Hz, 2H)、7.46(dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H)、7.38(d, J= 8.7 Hz, 2H)、7.37(s, 1H)、6.46(s,2H)、3.81(s, 3H)、3.64(t, J= 5.4 Hz, 2H)、2.41(t, J= 6.3 Hz, 2H)、1.92-1.80(m, 4H).質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C27H24FN6O4に関する計算値:515.18(M+H). 実測値: 515.1.
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
J=2.2 Hz, 1H)、7.89(dt, J=2.4, 8.9 Hz, 1H)、7.79(t, J=8.1 Hz, 1H)、7.59(d, J= 8.9 Hz, 1H)、7.47(dd, J= 2.2,10.0 Hz, 1H)、7.44-7.38(m, 2H)、7.09(br s, 2H)、4.09-4.03(m, 2H)、3.27-3.21(m, 2H)、2.90(s,6H)、2.70(s, 6H)、2.23-2.13(m, 2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C31H29F2N8O2に関する計算値:583.24(M+H). 実測値: 583.2.
1-(3-アミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルバミドビス-(トリフルオロ酢酸)塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
1H)、7.50-7.45(m, 2H)、7.38-7.32(m,2H)、7.29(d, J=7.8 Hz, 2H)、7.27(t, J= 7.8 Hz, 1H)、6.81(dd, J= 2.2, 13.3 Hz, 1H)、6.67(dd,J= 2.3, 8.6 Hz, 1H)、6.58(br s, 2H)、4.12-4.05(m, 2H)、3.37-3.31(m, 2H)、2.85(br s,3H)、2.84(br s, 3H)、2.30(s, 3H).質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C31H28F2N7O2に関する計算値:568.23(M+H). 実測値: 568.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-シアノ-フェニル)-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-カルバモイル-フェニル)-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(3-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1H)、6.69(br s, 1H)、6.59(s, 2H)、3.35(s,2H)、1.76(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS,
ESI pos.) C27H22F2N8O2に関する計算値: 529.2(M+H). 実測値: 529.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(3-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(4-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
Hz, 1H)、8.20(t, J= 1.96 Hz, 1H)、8.06(brs, 1H)、7.93(dt, J= 8.86, 2.28 Hz, 1H)、7.66-7.62(m, 3H)、7.54(m, 2H)、7.47(dd, J=5.80, 8.23 Hz, 1H)、7.42(dd, J= 1.56, 7.91 Hz, 1H)、6.57(s, 2H)、3.40(s, 2H)、2.11(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C29H23F2N7O2に関する計算値: 540.2(M+H). 実測値: 540.2.
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
2.07, 5.87 Hz, 1H)、7.14(dd,J= 8.93, 1.93 Hz, 1H)、5.12(s, 2H)、4.67(s, 1H)、4.56(s, 2H)、3.68(t, J= 5.53, 2H)、2.59(t,J= 6.28 Hz, 2H)、2.00-1.92(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H21F2N5O3に関する計算値: 490.2(M+H). 実測値: 490.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
Hz, 1H)、8.02(s, 1H)、7.90(dt, J= 9.20, 2.10 Hz,1H)、7.65(d, J= 8.97 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、7.35(dd, J= 5.76, 8.31 Hz, 1H)、7.26(d,J= 8.25 Hz, 1H)、6.87(d, J= 1.98 Hz, 1H)、6.81(dd, J= 2.00, 8.11 Hz, 1H)、6.58(s,2H)、3.60(t, J= 5.41 Hz, 2H)、2.40(t, J= 6.02 Hz)、1.85(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C26H21FN6O4に関する計算値: 501.2(M+H). 実測値: 501.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
C27H22F2N8O2に関する計算値: 529.2(M+H). 実測値: 529.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-メトキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
Hz, 1H)、6.58(s, 2H)、3.66(t, J= 5.58 Hz,2H)、2.41(t, J= 6.35 Hz, 2H)、1.86(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H23FN6O4に関する計算値: 515.2(M+H). 実測値: 515.1.
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
Hz, 1H)、7.67(d, J= 8.73 Hz, 1H)、7.66(s,1H)、7.57-7.51(m, 4H)、6.60(s, 2H)、6.51(d, J= 9.13 Hz, 1H)、6.35(td, J= 6.75, 1.11Hz, 1H) ; 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H17FN6O3に関する計算値: 481.1(M+H). 実測値: 481.2.
3-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンズアミジン
4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H23F2N5Oに関する計算値: 460.2(M+H). 実測値: 460.2.
3-{7-フルオロ-6-[4-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
3-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンズアミド
6'-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,3']ビピリジニル-2-オン
2H)、7.57(d, J= 8.38 Hz,1H)、7.50(d, J= 8.82 Hz, 1H)、4.53(s, 2H)、3.72(t, J= 5.46 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、2.60(t,J= 6.29 Hz, 2H)、1.99(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H21FN6O2に関する計算値: 457.2(M+H). 実測値: 457.2.
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-アゼパン-2-オン
8.18 Hz, 1H)、7.51(d, J=8.79 Hz, 1H)、7.42(t, J= 8.28 Hz, 1H)、7.20(dd, J= 5.54, 8.15 Hz, 1H)、7.13(dd, J=5.44, 2.13 Hz, 1H)、7.11(d, J= 1.72, 9.08 Hz, 1H)、4.55(s, 2H)、3.81(br s, 2H)、2.73(m,2H)、2.69(s, 3H)、1.85(br s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H23F2N5O2に関する計算値: 488.2(M+H). 実測値: 488.2.
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
5-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
3-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
、7.52(t, J= 7.69 Hz, 1H)、7.49(m,1H)、7.45(d, J= 7.58 Hz, 1H)、7.41(dd, J= 1.27, 7.45 Hz, 1H)、7.37(dd, J= 1.64,7.85 Hz, 1H)、7.34(m, 1H)、7.31(dd, J= 1.61, 10.41 Hz, 1H)、7.24(dd, J= 5.65, 7.80Hz, 1H)、3.98(s, 2H)、2.77(s, 3H)、2.66(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C28H23F2N3O2Sに関する計算値: 504.2(M+H). 実測値: 504.0.
3-[7-フルオロ-6-(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
8.20 Hz, 1H)、3.97(s, 2H)、2.71(s,3H)、2.68(s, 3H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C28H24FN3O2Sに関する計算値: 486.2(M+H). 実測値: 486.0
3-{6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
4'-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-ビフェニル-2-スルホン酸アミド
J= 8.35, 5.92 Hz, 1H)、5.61(brs, 1H)、5.48(br s, 1H),3.97(s, 2H)、2.64(s, 3H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H21FN6O2に関する計算値: 457.2(M+H). 実測値:
457.2.
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
Hz, 2H)、7.26(dd, J= 8.23,6.02 Hz, 1H)、4.50(s, 2H)、3.69(t, J= 5.66 Hz, 2H)、2.67(s, 3H)、2.58(t, J= 6.22Hz, 2H)、1.96(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H22FN5O2に関する計算値: 456.2(M+H). 実測値: 456.2.
3-[3-メチル-6-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
8.38 Hz, 1H)、7.71(dd, J=1.69, 8.00 Hz, 1H)、7.68-7.66(m, 2H)、7.59(m, J= 7.98 Hz, 1H)、7.55(d, J= 3.80 Hz,1H)、7.53(dd, J= 8.15, 1.37 Hz, 1H)、7.52(t, J= 7.73
Hz, 1H)、7.40(d, J= 3.86 Hz,1H)、7.33(d, J= 7.44 Hz, 1H)、7.16(ddd, J= 2.12, 4.93, 6.76 Hz, 1H)、3.99(s, 2H)、2.66(s,3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H20N4Sに関する計算値: 397.1(M+H). 実測値: 397.1.
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
7-フルオロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミドメシレート
1-[4-(3'-アミノ-7-フルオロ-3-メチル-1'H-[1,5']ビインダゾリル-6-イル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-2-オン
実測値:473.3.
1-{4-[1-(1-アミノ-イソキノリン-7-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C28H23F2N5Oに関する計算値:484.2(M+H); 実測値: 484.3.
7-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-イソキノリン-1-イルアミン
= 1.7, 7.8 Hz, 1H)、7.33(m, 2H)、7.13(d, J = 5.9Hz, 1H)、5.2(br s, 2H)、2.80(s,
3H)、2.74(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C30H22F2N5O2Sに関する計算値:541.1(M+H); 実測値: 541.2.
1-{4-[1-(1-アミノ-イソキノリン-7-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
= 5.8 Hz, 1H)、3.74(t, J = 5.5 Hz, 2H)、2.49(t,J= 6.33 Hz, 2H)、1.93(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C28H20F5N5Oに関する計算値:538.2(M+H); 実測値: 538.2.
1-{4-[1-(3-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-4-イルフェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)7-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
1[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-2-オン
精製された酵素のインビトロ阻害
試薬:全ての緩衝塩類はシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Company)(ミズーリ州、セントルイス)から得られ、そして入手可能な最高純度を有していた。酵素基質であるS-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド)はダイアファーマ(DiaPharma)(オハイオ州、ウエスト・チェスター)から得られた。N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(BACHEML-1720)はバックヘム(BACHEM)(ペンシルバニア州、キングス・オブ・プルシア)から得られた。N-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド(Sigma T6140)、N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド(SigmaS7388)、N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(Sigma C7271)はシグマ(Sigma)から得られそしてN-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド(BACHEML-1770)はバックヘム(ペンシルバニア州、キングス・オブ・プルシア) から得られた。
Research Laboratories)(インディアナ州、サウス・ベンド)から得られた。ヒトトリプシンはカルバイオヘム(Calbiochem)(カリフォルニア州、ラヨラ)からが得られた。ヒトプラスミンはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ(インディアナ州、サウス・ベンド)から得られた。ウシa-キモトリプシン(SigmaC4129)およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ(Sigma
U5004)はシグマから得られた。ヒト白血球エラスターゼはエラスチン・プロダクツ(ElastinProducts)(ミズーリ州、パシフィック)から得られた。
物を含有する試料の速度で割り算し、そして試験化合物濃度の関数としてプロットする。データを線状回帰法に適合させ、そして線の傾斜値を計算する。傾斜の反転が実験的に測定された見掛けKi値(Kiapp)である。KiはKi appから検定に関して特異的なKi因子 を用いて計算され、ここでKi = Ki app x Ki因子であり、すなわちKi = Kiapp x(1/(1 + [S]/Km))である。
Claims (20)
- その製薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、およびそのプロドラッグを包含する、式I
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の1つは結合であり;
環Pは:
ここでpは0、1または2から独立して選択され;
P4は
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される]
を有する化合物。 - Aがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される請求項1の化合物。
- Kが結合、エチニルまたはNR'から選択される請求項1の化合物。
- Bがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される請求項1の化合物。
- 化合物がその単離された形態である請求項1〜8のいずれかの化合物。
- 該化合物の形態が有効量の1種もしくはそれ以上の該化合物を含んでなる製薬学的組成物または薬品である請求項1〜9のいずれかの化合物。
- 組成物が有効量の化合物および製薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる請求項10の製薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合する段階を含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
- 化合物の有効量が1日当たり約0.001 mg/kg〜約300 mg/kg体重の範囲内にある請求項10〜11のいずれかの製薬学的組成物。
- 患者に有効量の請求項1〜9のいずれかの化合物を投与することを含んでなる、それを必要とする患者における因子Xa関連疾病、疾患または症状の処置、予防または緩和方法。
- 因子Xa関連疾病、疾患または症状が心筋梗塞、不安定性アンギナおよび非−Q波MI、血栓塞栓発作、静脈血栓症、肺塞栓症、手術の末梢閉塞性後遺症、介在性心臓病または不動状態、人工表面上の血栓症の進行、アテローム硬化性脈管疾病および/またはアテローム
硬化性斑破壊の血栓性後遺症、散在性脈管間凝固を包含する凝固障害、並びに栓友病の血栓塞栓性後遺症から選択される急性冠状症候群である請求項14の方法。 - 化合物の有効量が約0.001 mg/kg/日〜約300 mg/kg/日である請求項14の方法。
- 方法が患者に1種もしくはそれ以上の化合物および少なくとも1種の他の治療剤を含んでなる組み合わせ製品の有効量を投与することをさらに含んでなる請求項14の方法。
- 治療剤が抗−不整脈剤、抗−高血圧症剤、抗−血小板剤、抗−血栓症剤、抗−血栓崩壊剤、カルシウムチャネルブロッカー、強心性グルコシド類、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤および脂質プロフィール療法剤、抗−糖尿病剤、抗−鬱剤、抗−炎症剤、抗−骨粗鬆症剤、ホルモン代償療法、および経口避妊薬から選択される請求項17の方法。
- 追加の治療剤がソタロール(sotalol)、ドフェチリド(dofetilide)、アミオダロン(amiodarone)、アジミリド(azimilide)、イブチリド(ibutilide)、ジルチアゼム(diltiazem)およびベラパミル(verapamil)から選択される抗−不整脈剤;K+チャネル開放剤;ACE阻害剤、AT-1受容体拮抗物質、ET受容体拮抗物質、二重ET/AII受容体拮抗物質、およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される抗−高血圧症剤;GPIIb/IIIa遮断剤、P2Y12拮抗物質、スロンボキサン受容体拮抗物質、およびアスピリンから選択される抗血小板剤;トロンビン阻害剤、アルファ2-抗プラスミン阻害剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびプロウロキナーゼから選択される抗−血栓症または抗−血栓崩壊剤;ビグアニド類(biguanides)、スルホニルウレア類、ビグアニド/グリブリド(glyburide)組み合わせ、aP2阻害剤、およびDP4阻害剤から選択される抗−糖尿病剤;またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤およびアスピリンから選択される抗−炎症剤である請求項18の方法。
-
段階を含んでなる請求項1〜9のいずれかの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62215604P | 2004-10-26 | 2004-10-26 | |
US60/622,156 | 2004-10-26 | ||
PCT/US2005/038182 WO2006047415A2 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-24 | Factor xa compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008518012A true JP2008518012A (ja) | 2008-05-29 |
JP4912314B2 JP4912314B2 (ja) | 2012-04-11 |
Family
ID=36228330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007539021A Expired - Fee Related JP4912314B2 (ja) | 2004-10-26 | 2005-10-24 | 因子Xa化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7446210B2 (ja) |
EP (1) | EP1807082A4 (ja) |
JP (1) | JP4912314B2 (ja) |
CN (1) | CN101087609B (ja) |
AU (1) | AU2005299693B2 (ja) |
WO (1) | WO2006047415A2 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2640608A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
WO2009036412A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2010051176A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2010093059A1 (ja) * | 2009-02-16 | 2010-08-19 | 住友化学株式会社 | フェニルアセトアミド化合物の製造方法 |
NL2005951A (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-03 | Asml Netherlands Bv | Lithographic apparatus and a device manufacturing method. |
RU2701156C9 (ru) | 2012-07-18 | 2019-12-18 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Азотсодержащие гетероциклические производные и их применение в фармацевтических препаратах |
EP3078378B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-06-24 | Vaiomer | Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia |
WO2018013430A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection |
CN106349269B (zh) * | 2016-08-24 | 2018-08-31 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸及其制备方法 |
US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
JP7399968B2 (ja) | 2018-09-25 | 2023-12-18 | インサイト・コーポレイション | Alk2及び/またはfgfr調節剤としてのピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN110156785B (zh) * | 2019-04-15 | 2020-08-28 | 浙江大学 | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06199855A (ja) * | 1992-12-31 | 1994-07-19 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
WO1997030971A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
JPH1072445A (ja) * | 1996-06-27 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 置換インダゾール誘導体 |
WO1998051302A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | University Of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
JP2004513124A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | コレステロールを低下させるベンゾ〔b〕チオフェンおよびベンゾ〔d〕イソチアゾール |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5444038A (en) * | 1992-03-09 | 1995-08-22 | Zeneca Limited | Arylindazoles and their use as herbicides |
ZA953361B (en) | 1994-04-26 | 1996-01-12 | Selectide Corp | Factor Xa inhibitors |
EP1042287B1 (en) | 1997-12-24 | 2005-04-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole derivatives as inhibitors of factor xa |
SK18822000A3 (sk) | 1998-07-06 | 2001-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora |
CA2380727A1 (en) * | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors |
FR2817861B1 (fr) | 2000-12-11 | 2004-12-03 | Atofina | Procede de preparation de radicaux nitroxyde b-phosphores |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
US20030114448A1 (en) * | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
GB0114005D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2005505506A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-02-24 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子 |
EP1314733A1 (en) | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
AU2003243657A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones |
DE10229070A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 5 |
EP1569927B1 (en) | 2002-12-04 | 2008-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | IMIDAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS |
DE10260730A1 (de) | 2002-12-23 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2003292218A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PYRAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS |
KR20060005375A (ko) * | 2003-04-18 | 2006-01-17 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체 |
US7351726B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
-
2005
- 2005-10-24 AU AU2005299693A patent/AU2005299693B2/en not_active Ceased
- 2005-10-24 JP JP2007539021A patent/JP4912314B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 EP EP05816045A patent/EP1807082A4/en not_active Withdrawn
- 2005-10-24 WO PCT/US2005/038182 patent/WO2006047415A2/en active Application Filing
- 2005-10-24 CN CN2005800446276A patent/CN101087609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,208 patent/US7446210B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06199855A (ja) * | 1992-12-31 | 1994-07-19 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
WO1997030971A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
JPH1072445A (ja) * | 1996-06-27 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 置換インダゾール誘導体 |
WO1998051302A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | University Of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
JP2004513124A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | コレステロールを低下させるベンゾ〔b〕チオフェンおよびベンゾ〔d〕イソチアゾール |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4912314B2 (ja) | 2012-04-11 |
US20060199809A1 (en) | 2006-09-07 |
CN101087609B (zh) | 2012-11-14 |
AU2005299693A1 (en) | 2006-05-04 |
US7446210B2 (en) | 2008-11-04 |
EP1807082A2 (en) | 2007-07-18 |
WO2006047415A3 (en) | 2006-07-06 |
CN101087609A (zh) | 2007-12-12 |
WO2006047415A2 (en) | 2006-05-04 |
EP1807082A4 (en) | 2010-12-01 |
AU2005299693B2 (en) | 2012-07-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4912314B2 (ja) | 因子Xa化合物 | |
JP4861306B2 (ja) | Xa因子阻害剤としてのピロール誘導体 | |
JP5342450B2 (ja) | 第XIa因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ | |
JP5318094B2 (ja) | 凝固因子阻害剤としてのジペプチド類似体 | |
US5965559A (en) | Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant | |
US20020091116A1 (en) | Inhibitors of factor Xa | |
JP4585448B2 (ja) | 第Xa因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体 | |
US20030166685A1 (en) | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors | |
KR20020047175A (ko) | Xa 인자의 억제제 | |
EA011245B1 (ru) | Амиды карбоновых кислот в качестве ингибиторов фактора ха | |
JP2000063380A (ja) | 抗血栓症薬 | |
EP2041115A1 (en) | New pyridine analogues | |
KR20060122950A (ko) | 인자 Xa 억제제로서의 베타-아미노산-유도체 | |
AU2005260143A1 (en) | Compounds | |
AU2019462140A1 (en) | Enzyme inhibitors | |
RU2318807C2 (ru) | Пирролидин-2-оны в качестве ингибиторов фактора ха | |
CA2412216A1 (en) | Lactam inhibitors of factor xa and method | |
US20020045616A1 (en) | Lactam inhibitors of FXa and method | |
RU2395496C2 (ru) | Производное бензола или его соль | |
CN101006063B (zh) | 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的五元杂环类化合物 | |
KR20060014056A (ko) | 인자 Xa 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 | |
KR101373533B1 (ko) | 인자 Xa 억제제로서의 헤테로아릴-카복실산(설파모일 알킬)아미드 유도체 | |
CA2643012A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease | |
JP2004533457A (ja) | アンギオテンシンiiアゴニストとして有用な三環式化合物 | |
KR20060136457A (ko) | 인자 Xa 억제제로서의 피롤-유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081016 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110726 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111026 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4912314 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |