JP2008515611A - 電気的浸潤法を用いた医療用具のコーティング方法、上記方法を用いるためのシステム、及び上記方法により製造された用具 - Google Patents

Abstract

医療用具の少なくとも一部をコーティングする方法が提供される。上記医療用具は、上記絶縁層上の電極上に位置する絶縁層を有する。上記方法は、上記医療用具の少なくとも一部上に、液状薬剤を配置させる段階を含む。上記方法は、上記電極に静電電位を加える段階、そして上記液状薬剤に別の静電電位を加える段階をさらに含む。上記方法により適用されたコーティングを有する医療器具が提供される。液状コーティングを医療用具に適用するためのシステムが提供される。

Description

本発明は、コーティング方法に関する。詳細には、本発明は、電気的浸潤（ｅｌｅｃｔｒｏｗｅｔｔｉｎｇ）法を用いて、医療用具をコーティングするためのシステム及び方法に関する。

例えば、医療用具の表面が所望の特性又は効果を有するように、医療用具をコーティングすることができる。例えば、限局性疾患（例えば、心疾患）又は閉塞した身体の管腔を治療するために、身体内の目標位置に治療薬の局所的搬送を提供する医療用具をコーティングすることは有用でありうる。局部的な薬物搬送により、治療すべきでない身体の一部に対する望ましくない作用により付随して生じうる全身系の薬物投与の課題の一部を避けることができる。さらに、身体の苦痛の部分の治療には、全身系の投与では達成できない可能性がある高濃度の治療薬が要求されることがある。

局部的な薬物搬送は、例えば、局所的に供給すべき治療薬でバルーンカテーテル、ステント等をコーティングすることにより達成することができる。医療用具のコーティングにより、生物活性材料の制御放出（長期間又は持続放出を含みうる）が提供される。さらなる例示的な用具には、人工心臓弁、フィルター、カテーテル、コンタクトレンズ等が含まれうる。

局部的な薬物搬送を促進することに加えて、有益な表面特性を付与するために、医療用具を、材料でコーティングすることができる。例えば、身体の中に置きながら、透視観察（ｆｌｕｏｒｏｓｃｏｐｉｃ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）させるために、医療用具を、Ｘ線不透過性の材料でコーティングすることができる。生体適合性を強化するため、そして表面特性、例えば、滑らかさを改良するため、一定の用具をコーティングすることはまた、有用である。さらに、医療用具には、磨耗保護、カラー、又は表面の導電率若しくは熱伝導性を変化させる目的で、コーティング層が要求されることがある。

ディッピング、スプレー塗装、蒸着、プラズマ重合、スピンコーティング及び電着等の方法により、医療用具にコーティングが適用されている。これらの方法は、満足なコーティングを生成させるために用いられているが、それらは、非常に多くの関連する潜在的な欠点を有する。例えば、個々の部品及び一群の部品の両方に、均一な厚さのコーティングを付与することが難しい場合がある。さらに、多くの一般的な方法は、第二のコーティング材料を塗装するために複数のコーティング段階又はステージを要求し、あるいはコーティングの各段階の間又は最終コーティング段階後に、乾燥を必要とすることがある。

スプレーコーティング法が、コーティング量又はコーティング厚に関する、優れた特徴、例えば、良好な効率及び制御のために用いられている。しかし、エアブラシ等の用具を用いて実施されうる一般的なスプレーコーティング法は、欠点を有する。例えば、医療用具の一部が、スプレーされた液滴が用具の別の部分に到達することを遮るような構造を有する場合、コーティングは一様でなくなる。特に、スプレーコーティングを、開口部を有するチューブ様構造を有するステント（例えば、Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４，６５５，７７１号明細書及び同４，９５４，１２６号明細書に記載されるステント）をコーティングするために用いた場合、上記チューブ様構造の内壁のコーティングは、上記チューブ様構造の外壁に適用されたものよりも薄い傾向がある。よって、一般的なスプレー塗装法は、均一ではないコーティングを有するコーティングされたステントを製造する傾向がありうる。さらに、一般的なスプレー塗装法は、有効でない。特に、一般的に、上記医療用具をコーティングするためにスプレーされたコーティング溶液の５％のみが、実際に上記医療用具の表面に堆積する。従って、大量のスプレーされたコーティング溶液が、廃棄されることがある。

スピンディッピング法では、医療用具を回転機器に連結し、次いで、中心軸の周りに回転させながら、当該医療用具をコーティング溶液に浸漬し、所望のコーティングを得る。この方法はまた、コーティング層の不均一及びコーティング層の厚さに関する制御の欠如を含む、多くの非効率さを欠点として有する。

上記スプレーコーティング及びスピンディッピング法に加えて、医療用具をコーティングするために、静電塗装法が示唆されている。例えば、Ｒａｇｈｅｂらの米国特許第５，８２４，０４９号明細書及び同６，０９６，０７０号明細書は、生物活性材料を用いて医療用具をコーティングするために、静電塗装を使用することに言及している。一般的な電着又は静電塗装法では、医療用具の表面を電気的にアースし、そしてコーティング溶液を液滴へと霧化させるために、ガスを用いることができる。次いで、上記液滴を、例えば、コロナ放電を用いて帯電させる、すなわち、霧化された液滴を、コロナ領域を通過させることによって帯電させる。液滴が帯電しているので、医療用具の表面に適用された場合に、それらの表面（アースされている）に引き付けられる。

一般的な静電塗装の欠点の一つは、当該静電塗装が、複雑なスプレー塗装装置を要求することである。さらに、一般的な静電システムは、供給源から対象物に液滴を移動させるためにガスを用いるので、ガス圧力を制御することは正確なコーティングに非常に重要である。しかし、大量のコーティング溶液を失うことなく、ターゲット表面が均一であり、そして十分にコーティングするように、ガス圧力を制御することは、簡単ではない。

ガス助力化スプレー塗装法により、用具をコーティングすることができる。ポリマー／薬物の組合せ物を、溶媒混合物に溶解させることができる。当該溶液を、上記用具にスプレーすることができ、そして溶媒を蒸発させて、ポリマー／薬物フィルムを生成させることができる。製品上に薄いコーティングを塗装する能力は、ガス助力化スプレー塗装法の能力により制限されうる。乾燥の前に、上記コーティングが上記医療用具上を流れ、それにより、上記用具の上面に一様でない濃度の生物活性薬剤を生じさせることがある。ガス助力化スプレー塗装法は、薄いコーティングに関して、バラツキが多い。さらに、コーティング流体の表面張力及び基材表面のぬれ性は、用具表面に関するコーティング流体の望ましくない分布を生じさせる場合があり、そして必然的に厚いコーティングを生じさせる場合がある。

従って、薄く、均一で、欠陥のないコーティング及び用具単位あたり均一な薬物ドーズを生じさせる、用具をコーティングする費用対効果が高い方法に関する必要性がある。背景の情報に関して、本明細書で引用された各引例を参照し、本明細書に組み入れる。

医療用具の少なくとも一部をコーティングするための方法が提供される。上記医療用具は、当該医療用具の少なくとも一部上に、電極上に位置する絶縁層を有する。上記方法は、上記絶縁層に液状薬剤を配置させる段階を含む。上記方法は、電極に静電電位を加える段階、そして液状薬剤に他の静電電位を加える段階をさらに含む。

上記静電電位及び上記他の静電電位は、異なる大きさ及び異なる電荷の少なくとも一方を有することができる。上記静電電位を上記電極に加える段階、及び上記他の静電電位を上記液状の生物活性薬剤に加える段階を、同時に実施することができる。

上記液状の生物活性薬剤を配置させる段階を、上記静電電位を上記電極に加える段階及び上記他の静電電位を上記液状の生物活性薬剤に加える段階と同時、又はそれらの直前に実施することができる。上記方法は、医療用具上の液状の生物活性薬剤を乾燥させる段階をさらに含む。上記液状の生物活性薬剤の乾燥段階を、上記静電電位を上記電極に加える段階及び上記他の静電電位を上記液状の生物活性薬剤に加える段階と同時、又はそれらの直後に実施することができる。上記液状の生物活性薬剤の乾燥段階を、所定の時間を待つか、医療用具を加熱するか、又は医療用具上にガスを流すかにより実施することができる。

医療用具上に液状ポリマーをスプレー塗装することにより、当該医療用具の少なくとも一部の電極上に、絶縁層を配置させることができる。上記液状ポリマーは、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含むことができる。上記液状薬剤は、パクリタキセル含有ポリマーを含むことができる。上記液状薬剤を配置させる段階には、当該液状薬剤の浴に医療用具をディップコーティングさせることか、あるいは当該液状薬剤を、シリンジを用いて絶縁層の表面に適用することが含まれうる。上記他の静電電位を、シリンジにより上記液状薬剤に加えることができる。

上記電極は、上記医療用具の金属部分を含むことができる。上記医療用具は、上記電極を含むことができる。上記絶縁層は、上記医療用具の表面全体を覆う（ｏｖｅｒｌｙ）ことができる。上記医療用具は、ステント又はバルーンカテーテルであることができる。上記絶縁層は、多孔質構造体を含むことができる。上記多孔質構造体の孔は、約１ｎｍ〜約１μｍの直径を有することができる。

上記方法により適用されたコーティングを有する医療器具が提供される。上記医療用具は、上記医療用具の表面の少なくとも一部に絶縁層を含む。上記方法は、上記絶縁層の第一の面に液状薬剤を配置させる段階、及び上記絶縁層の第二の面に近接する電極を配置させる段階を含む。上記第二の面は、上記第一の面の反対側にある。上記方法は、静電電位を上記液状薬剤に加える段階及び異なる静電電位を上記電極に加える段階をさらに含む。上記異なる静電電位を、上記静電電位を加えるのと同時に加えることができる。

液状コーティングを医療用具に塗装するために、一定のシステムを提供する。上記システムは、上記医療用具を保持するための設備（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、上記液状コーティングを分配するように適合させそして上記液状コーティングに静電電位を加えるように適合させたノズルを含む。上記システムは、上記医療用具の金属部分に電気的に接続した電極をさらに含む。上記電極は、上記医療用具にさらなる静電電位を供給するように適合されている。上記さらなる静電電位は、上記静電電位と比較して、異なる大きさ及び異なる電荷の少なくとも一方を有する。上記システムは、上記液状コーティングを上記ノズルに供給する様に適合させた、液状コーティングの供給源をさらに含む。

電気的浸潤は、上記流体の表面法線の外側に沿って向けられるさらなる起電力Ｐ_elを発生させるために、静電界が用いられる方法である。言い換えれば、表面に通常の形状の液滴を生成させることに関与するラプラス起電力Ｐ_lをまさに有する代わりに、さらなる起電力Ｐ_elを加えることができ、そして静電界強度を変えることにより流体表面の形状を変化させることができる。

図１は、静電界を受けた絶縁材表面１０の液滴１１に対する電気的浸潤作用を示す低速度撮影写真を示すものである。時間が、矢印１２の方向に進むにつれ、静電電位が、絶縁材表面１０の下部に加えられ、そして異なる静電電位が、液滴１１に加えられる。電界が強くなるにつれ、液滴１１が絶縁材１０上に広がる。明白なように、液滴１１及び絶縁材上面１０の間の接触角は、静電界が矢印１２の方向に進んで強くなるにつれ、小さくなる。あるいは、静電界が長期にわたり小さくなる場合には、時間が矢印１２と反対方向に進むと考えることができる。

図２は、本発明の例示的な方法を実施するためのシステムの概略的な描写である。液滴１１は、絶縁材表面１０にあり、同様に、電極表面２５上にある。電源２２は電極２３につながり、液滴１１と接触している。電源２２は、ＤＣ電源であることができる。さらに、電源２２は、電極表面２５に接触している電極２４に接続している。静電電位（電圧）を電極２３及び２４に加えること、並びに拡大解釈して液滴１１及び電極表面２５に加えることにより、接触角２６が小さくなり、そして流体を液滴１１から付随液滴２１に流すキャピラリブリッジ２０が形成する。

上記基材（絶縁材表面１０）は、非導電性である必要がある場合があり、そして図２に示すように、電極２３を液滴１１の流体に接続し、そして絶縁材表面１０の下にある電極表面２５に接続することにより、電界を生成させることができる。
リップマンの方程式は、印加した電圧（Ｖ）と、得られる表面張力（γ）との間の関係を表し、そして下記：
γ＝γ₀−（ｌ／２）ｃＶ²
となる。
リップマンの方程式は、ヤングの方程式を導入することにより、接触角に関して表現することができ、下記：
γ_SL＝γ_SG−γ_LG−γＣＯＳθ
となる。
得られた方程式は、リップマン−ヤングの方程式と呼ばれ、下記：
ｃｏｓθ＝ｃｏｓθ₀＋（１／γ_LG）（ｌ／２）ｃＶ²
となる。

液滴１１の接触角は、リップマン−ヤングの方程式により与えられる。図２の例では、大きな液滴（液滴１１）に電位を加え、小さな液滴（付随液滴２１）の方向に、流体を移動させる。
複数の電極を用いることにより、表面上の流体の接触角を変化させるだけでなく、表面上で液滴を移動させることができる。例えば、６ナノリットルの液滴（約０．３ｍｍ直径）を、２００Ｈｚ超で、電極アレイ上を移動させることができる。

表面のぬれ性を改良するため、電気的浸潤技術を用いることができる。セラミック層（例えば、ＴｉＯｘ）で覆われた金属ステントを、ポリマー層でコーティングすることができる。セラミック層は絶縁材としてはたらくので、ステントの金属コアと電気接触させることにより、上記電気的浸潤技術を利用することができる。上記流体がステント上をさらに容易に広がる間に、第二の電極を、ステントをディップコーティングする流体浴に接続することができる。上記電気的浸潤技術を用いることにより、コーティングブリッジがステント上に作り出される危険性なしで、より高い粘性のコーティング材料が利用できる。ＳＩＢＳ＼Ｐｌａｃｉｔａｘｏｌコーティングでステントをコーティングするディップコーティングを利用する課題の一つは、ステント連結点の中及び周囲におけるクランピングを防ぐため、そして乾燥中のより厚いコーティングのクラッキングを防ぐために、複数のディップコーティング段階が要求されることである。医療用具をコーティングするための上記電気的浸潤技術を用いて、セラミックコーティングステントに対して、１回のディップコーティング法が可能となる。薬物なしで、薄いポリマー層（例えば、ポリエチレンオキシド又は純粋なＳＩＢＳ）で医療用具を下塗りし、その後、１段階の薬物コーティングを可能とするために上記電気的浸潤法を適用する。

図３は、本発明の例示的な方法を実施するためのフローチャートである。図３中のフローは、始動サークル３０から始まり、医療用具の外面に絶縁層を含む医療用具を準備する段階を表す行動３１に進む。行動３１から、当該フローは、上記絶縁層の第一の面に液状の生物活性薬剤を配置させる行動３２に進む。行動３２から、当該フローは、上記絶縁層の第二の面（上記第二の面は、上記第一の面の反対側にある）に、近接する電極を配置させる段階を表す行動３３に進む。行動３３から、当該フローは、静電荷を、上記液状の生物活性薬剤に与える行動３４に進む。

行動３４から、当該フローは、上記静電荷を与えるのと同時に、対の静電荷を上記電極に与える段階を表す行動３５に進む。行動３５から、当該フローは、終了サークル３６に進む。図３に示される各段階の順序は、制限されることを目的とするものではない。特に、行動３２を最後に実施し、続いて、乾燥段階を実施することができる。さらに、一部の段階、例えば、行動３４及び３５を、同時に実施することができ、そして他の段階の実施の際、例えば、行動３２の際に実施することができる。

図４は、バルーンカテーテル４２の表面の液状材料のパターンを形成するために、電極４１を用いてバルーンカテーテル４２の上に用いられた本発明に従う例示法の概略的な描写である。電極４１がバルーンカテーテル４２の内面に接触又は近接して存在するように、バルーンカテーテル４２の内部スペースに、電極４１を挿入する。バルーンカテーテル４２は、部分的又は完全に絶縁材で構成される。シリンジ４３は、バルーンカテーテル４２の外面に液状材料を供給するように用いられる。上記液状材料は、シリンジ４３からノズル４０に供給され、また、電極としてはたらく。上記液状材料は、生物活性薬又は治療薬を含むことができる。

ノズル４０は、電極４１の電荷と反対に帯電した静電電位を有する液状材料の液滴４４を、バルーンカテーテル４２の表面に供給する。
バルーンカテーテル４２の絶縁材により分離されているノズル４４及び電極４１の逆の静電電位の電気的浸潤作用のため、上記液状材料の液滴４４が、バルーンカテーテル４２の外面に沿って拡がり、続いて、電極４１のパターンに沿って拡がる。本発明のこの例示的な実施形態は、ステント表面に液滴を堆積させるための、金属シリンジ（又はインクジェットノズル）の使用を具体的に説明するものである。上記シリンジ（又はインクジェットノズル）を、流体浴の代わりに対極として用いることができる。

本発明の別の実施形態では、カテーテルチューブの内面又は外面をコーティングすることができる。当該チューブの内部をコーティングするために、チューブの外側に電極を位置させ、そして流体をチューブ内部に注入することができる。次いで、対極を、上記チューブの一端において、流体のカラムに接続することができる。

本発明の別の実施形態では、例えば、フィルター内に用いられる、高度に疎水性の表面（例えば、ｅＰＴＦＥ）上に、コーティングを塗り広げることができる。

カテーテルチューブの内面又はバルーン外面のコーティングにおいて、上記電気的浸潤技術を用いることにより、コーティング流体を、規定領域に制限することができる。例えば、電界の位置においてのみ、ぬれ性が向上し、そして流体がこれらの位置の方向に移動する。例えば、図４に示すように、ワイヤーを、バルーンに挿入することができる。上記ワイヤーを、バルーン壁の一部に近接して置き、そしてパターンを形成させることができる。コーティング流体の液滴を、電極位置のところのバルーンの外側に位置させることにより、上記電極ワイヤーがバルーンの内面と接触しているところのパターンに沿って、当該液滴が拡がる。そのように、バルーン上にらせんパターン又は他のコーティングパターンを形成することができる。管腔の内側全体をコーティングするために、カテーテルチューブの周りの電極に接続する代わりに、外側に、らせんワイヤー又は他のワイヤーパターンを置くこともまたまさに可能である。これにより、カテーテルチューブの管腔内に、同様のコーティングパターンを作ることができる。

図５は、ステント５３上に、本発明に従う例示的な方法を実施するための例示的なシステムの概略的な描写である。処理装置５１が、電極４１に接続した静電電位源５５（本明細書では、「電圧源」とも称する。）を制御する。電極４１を、ステント５３の金属コアに電気的に接続させることができる。ステント５３の金属コアを、ステント５３の初めから終わりまで、又はステント５３の一部のみの間に拡げることができる。さらに又はあるいは、電極４１を、ステント５３の内面に接して置くことができる。この状況では、ステント５３は、金属コアを有しなくともよい。

任意のケースにおいて、ステント５３は、外面の少なくとも一部に、絶縁材を有することができる。さらに、電極４１はまた、ステント５３がコーティングされている間、ステント５３を安定な位置に保持するための保持機能を供給することができる。あるいは、ステント５３を、ステントを保持するための設備、例えば、クロスワイヤーフレームにより保持することができる。処理装置５１はまた、生物活性材料をノズル４０に供給するために、供給源５２を制御することができる。あるいは、供給源５２は、ノズル４０に、別の種類のコーティング、例えば、滑らかな（ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓｎｅｓｓ）コーティングを供給することができる。静電電位源５５は、ノズル４０に電気的に接続し、そして処理装置５１は、静電電位源５５を制御して、電極４１に供給される静電電位と比較して、逆に帯電するか、そして／又は大きさが異なる静電電位をノズル４０に、静電電位を供給する。

従って、ノズル４０は、液滴５４の状態の正電荷と共に、ステントの表面に生物活性材料（又は他のコーティング材料）を供給する。さらに、ノズル４０は、液滴５４の接触を維持し、静電電位を液滴５４に加えることにより電気的浸潤作用を促進することができる。静電界は、ノズル４０に電気的に接続された液滴５４の静電電位と、電極４１（又は電極４１と接触しているステント５３の金属コア）における静電電位との間の差により生ずる。この静電界は、電極４１がステント５３の外面下でどこに位置を定めようとも、液滴５４（及びそれらの中の生物活性材料）に、薄いコーティングを形成させる。処理装置５１は、静電電位源５５及び／又は供給源５２を制御することに関するコンピュータ可読の命令を保持することができるメモリ５０に接続される。

さらに、上記電気的浸潤法を、多孔質セラミック又は多孔質のポリマー構造体を満たすために用いることができる。ナノ多孔質又は微孔質の構造体を薬物で満たすことの課題の一つは、どのように薬物含有液体を孔内に入れるかである。上記電気的浸潤原理を適用することにより、流体が孔内に到達する手助けとなる。

本明細書において、用語「生物活性薬剤」又は「治療薬」には、１種又は２種以上の「治療薬」又は「薬物」が含まれる。用語「治療薬」、「活性な物質」及び「薬物」には、本明細書において交換可能に用いられ、そして医薬的に活性な化合物、キャリアベクター、例えば、脂質を有する及び有しない核酸、圧縮剤（例えば、ヒストン）、ウイルス（例えば、アデノウイルス、アデノアソシエイテッドウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス及びウイルス）、ポリマー、ヒアルロン酸、たんぱく質、標的配列を有する又は有しない細胞等が含まれる。
上記治療薬は、任意の医薬的に許容可能な薬剤、例えば、非遺伝的治療薬、生体分子、小分子、又は細胞であることができる。

例示的な非遺伝的治療薬には、抗血栓薬、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセル性のプロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；抗増殖剤、例えば、エノキサプリン、アンギオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；消炎性物質、例えば、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン；抗新生物薬／抗増殖剤／抗分裂剤、例えば、パクリタキセル、エポシロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン及びアンギオスタチン；抗癌剤、例えば、ｃ−ｍｙｃ腫瘍遺伝子アンチセンスインヒビター；抗菌剤、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、混合物、又は塩；バイオフィルム合成インヒビター、例えば、非ステロイド系抗炎症薬及びキレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸及びそれらの混合物；抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフォルキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｌｘａｃｉｎ）；キメラ抗体及び抗体断片を含む抗体；麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；一酸化窒素；一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、例えば、リシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物アダクト、ポリマー又はオリゴマーのＮＯアダクト；抗凝固剤、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジンインヒビター、血小板凝集インヒビター、例えば、シロスタゾール及びダニ抗血小板因子；血管性細胞増殖促進因子、例えば、成長因子、転写活性化因子、及び翻訳促進因子；血管性細胞増殖インヒビター、例えば、成長因子インヒビター、成長因子受容体拮抗薬、転写レプレッサー、翻訳レプレッサー、複製インヒビター、インヒビター抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素から成る二機能性分子；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性の血管活性メカニズムを妨害する薬剤；熱ショックタンパク質のインヒビター、例えば、ゲルダナマイシン；並びに上記の任意の組み合わせ及びプロドラッグが含まれる。

例示的な生体分子には、ペプチド、ポリペプチド及びたんぱく質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば、二本鎖又は一本鎖ＤＮＡ（ネイキド及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えば、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む血管新生因子；細胞周期インヒビター；及び抗再狭窄剤が含まれる。核酸を、搬送システム、例えば、ベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド又はリポソームに組む込むことができる。

たんぱく質の非限定的例には、単球走化性たんぱく質（ＭＣＰ−Ｉ）及び骨形成たんぱく質（ＢＭＰ）、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５が含まれる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、単体又は他の分子と共に、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はそれらの組み合わせとして提供されうる。あるいは、又はさらに、ＢＭＰの上流又は下流の効果を誘導することができる分子を供給することができる。上記物質には、「ヘッジホッグ」たんぱく質、又はそれらをコード化するＤＮＡのいずれも含まれる。

遺伝子の非限定的例には、細胞死から保護するサバイバル遺伝子、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子及びＡｋｔキナーゼ及びそれらの組み合わせが含まれる。血管新生因子の非限定的例には、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子が含まれる。細胞周期インヒビターの非限定的例は、カセプシンＤ（ＣＤ）インヒビターである。抗再狭窄剤の非限定的例には、ｐｌ５、ｐｌ６、ｐｌ８、ｐｌ９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆおとり、チミジンキナーゼ（ＴＫ）及びそれらの組み合わせ並びに細胞増殖を妨げるために有用な他の薬剤が含まれる。

例示的な小分子には、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質並びに１００ｋＤ未満の分子量を有する化合物が含まれる。

例示的な細胞には、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞が含まれる。細胞は、ヒト由来（自系又は同種異系）、又は動物起源（異種）由来であることができ、あるいは遺伝子操作されたものでもよい。細胞の非限定的な例には、サイドポピュレーション（ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ−ＣＤ３４^-、Ｌｉｎ−ＣＤ３４⁺、Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ⁺を含むリネージュ院生（Ｌｉｎ^-）細胞、５−アザを有する間葉細胞を含む間葉幹細胞、臍帯血細胞、心臓性又は他の組織由来幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞又は衛生細胞、筋由来細胞、ゴー細胞（ｇｏ ｃｅｌｌｓ）、内皮細胞、成人心筋細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓性繊維芽細胞＋５−アザ、遺伝子工学的改変細胞、組織工学移植片、ＭｙｏＤ瘢痕繊維芽細胞、ページング細胞、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児又は新生児細胞、免疫的に遮断された細胞、及び奇形種由来細胞が含まれる。
治療剤はいずれも、その組み合わせが生物的にふさわしい程度に組み合わせることができる。

上記治療薬のいずれも、医療装置上のポリマーコーティングに組込むことができ、あるいは医療装置上のポリマーコーティングに適用することができる。ポリマーコーティングのポリマーは、生分解性又は非生分解性であることができる。好適な非生分解性ポリマーの非限定的な例には、ポリスチレン；ポリイソブチレンコポリマー及びスチレン−イソブチレン−スチレンブロックコポリマー、例えば、スチレン−イソブチレン−スチレンｔｅｒｔ−ブロックコポリマー（ＳＢＢＳ）；架橋されたポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ビニルモノマーのコポリマー、例えば、ＥＶＡ；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族；ポリエチレンオキシド；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサンポリマー；セルロースポリマー、例えば、セルロースアセテート；ポリマー分散物、例えば、ポリウレタン分散物（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（商標））；スクアレンエマルション；並びに上述のものの混合物及びコポリマーが含まれる。

好適な生分解性ポリマーの非限定的例には、ポリカルボン酸、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレンオキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸並びにそれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ，−ラクチド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリジオキサノン；ポリプロピレンフマレート；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン並びにそれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）及びポリカプロラクトン−ｃｏ−ブチルアクリレート；ポリヒドロキシブチレートバリレート及び混合物；ポリカーボネート、例えば、チロシン由来ポリカーボネート及びアリレート（ａｒｙｌａｔｅ）、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；ポリ糖（ヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；でん粉；デキストラン；アルギネート及びそれらの誘導体を含む）等の高分子、たんぱく質及びポリペプチド；並びに上述のものの混合物及びコポリマーが含まれる。上記生分解性ポリマーはまた、表面侵食性ポリマー、例えば、ポリヒドロキシブチレート及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶及び非晶質の両方）、無水マレイン酸コポリマー、及び亜鉛−カルシウムホスフェートであることができる。

本発明で用いられる上記コーティングを、当業者に公知の任意の方法により形成することができる。例えば、初期ポリマー／溶媒混合物を形成させ、次いで、治療薬を当該ポリマー／溶媒混合物に添加することができる。あるいは、ポリマー、溶媒、及び治療薬を同時に添加し、混合物を形成させることができる。上記ポリマー／溶媒混合物は、分散液、懸濁液又は溶液であることができる。上記治療薬をまた、溶媒なしで、ポリマーと混合することができる。上記治療薬を、ポリマー／溶媒混合物中又は混合物若しくはポリマーとの真溶液にあるポリマー中に溶解させるか、混合物又はポリマー中で微粒子又は微粉化粒子に分散させるか、その溶解性プロファイルに基づいて混合物又はポリマーに懸濁させるか、ミセル形成化合物（例えば、界面活性剤）と混合させるか、あるいは小担体粒子上に吸着させて、混合物又はポリマー中の懸濁液を作ることができる。上記コーティングは、複数のポリマー及び／又は複数の治療薬を含むことができる。上記コーティングを、当業者に公知の方法（例えば、ディッピング、スプレー塗装、ローリング、はけ塗り、静電気被覆（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｐｌａｔｉｎｇ）又はスピニング、蒸着、エアスプレー塗装、例えば、霧化スプレーコーティング、及び超音波ノズルを用いたスプレーコーティング）により上記医療用具に塗装することができる。

上記コーティングは、典型的には、約１μｍ〜約５０μｍ厚である。バルーンカテーテルの場合には、上記厚さは、好ましくは約１μｍ〜約１０μｍ、そしてさらに好ましくは約２μｍ〜約５μｍである。非常に薄いポリマーコーティング、例えば、約０．２μｍ〜０．３μｍ、及びさらに厚いコーティング、例えば、１０μｍ超もまた可能である。ポリマーコーティングの複層膜を、上記医療用具に適用することはまた、本発明の範囲内である。上記複層は、同一若しくは異なる治療薬、及び／又は同一若しくは異なるポリマーを含むことができる。種々の放出の動力学を作るために、ポリマー及び／又は治療薬の種類、厚さ及び他の特性を選択する方法は、当業者に公知である。

上記医療用具はまた、上記用具をインプラントする際に、任意の場所において、そして挿入の際に上記医療用具の観察を容易にするために、その構造内に放射線不透明剤を含むことができる。放射線不透明剤の非限定的例は、次炭酸ビスマス、酸塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン、及びそれらの混合物である。

本発明に従う医療用具の非限定的例には、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント、ステントグラフト、人工血管、管腔内被覆システム（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）、薬物装填化ポリマーコーティングに関連して用いられるインプラント及び他の用具が含まれる。上記医療用具は、身体の内腔及び臓器、例えば、冠状動脈管系、食道、気管、結腸、胆道、尿道、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、眼、骨等にインプラント又は利用されうる。

本発明は、上述の典型的な実施形態に関連して記載されているが、上記典型的な実施形態は、実際には例示的であり、そして添付の特許請求の範囲に記載される本発明の保護の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことは、当業者に明白であろう。

図１は、表面の液滴に対する電気的浸潤作用を示す一組の低速度撮影写真である。 図２は、本発明の例示的な方法を実施するためのシステムの概略的な描写である。 図３は、本発明の例示的な方法を実施するためのフローチャートである。

図４は、バルーンカテーテルを用い、そして当該バルーンカテーテルの表面に材料のパターンを形成するために電極を用いた、本発明に従う例示的な方法の概略的な描写である。 図５は、ステント上に本発明に従う例示的な方法を実施するための例示的なシステムの概略的な描写である。

Claims (20)

1. 医療用具の少なくとも一部をコーティングするための方法であって、
   前記医療用具は、前記医療用具の少なくとも一部上の電極上に位置する絶縁層を有し、
   前記方法は、下記段階；
   前記絶縁層上に液状薬剤を配置させる段階；
   前記電極に静電電位を加える段階；及び
   前記液状薬剤に他の静電電位を加える段階：
   を含む。
2. 前記静電電位及び他の静電電位が、異なる大きさ及び異なる電荷の少なくとも一方を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記電極に静電電位を加える段階及び前記液状の生物活性薬剤に他の静電電位を加える段階が、同時に実施される、請求項１に記載の方法。
4. 前記液状薬剤を配置させる段階が、前記電極に静電電位を加える段階及び前記液状の生物活性薬剤に他の静電電位を加える段階と同時及びそれら段階の直前の少なくとも一方において実施される、請求項３に記載の方法。
5. 前記医療用具上の前記液状の生物活性薬剤を乾燥させる段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記液状の生物活性薬剤を乾燥させる段階が、前記電極に静電電位を加える段階及び前記液状の生物活性薬剤に他の静電電位を加える段階と同時及びそれら段階の直後の少なくとも一方において実施される、請求項５に記載の方法。
7. 前記医療用具上の前記液状の生物活性薬剤を乾燥させる段階が、所定の時間待つこと、前記医療用具を加熱すること、及び前記医療用具上にガスを流すことの少なくとも一つにより実施される、請求項５に記載の方法。
8. 前記絶縁層が、前記医療用具上に液状ポリマーをスプレー塗装することにより、前記医療用具の少なくとも一部上の前記電極上に配置される、請求項１に記載の方法。
9. 前記液状ポリマーが、発泡ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記液状薬剤が、パクリタキセル含有ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記液状薬剤を配置させる段階が、下記段階；
    前記液状薬剤の浴に、前記医療用具をディップコーティングする段階；及び
    前記絶縁層の表面に、シリンジを用いて前記液状薬剤を加える段階：
    の少なくとも一方を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記他の静電電位を、前記シリンジにより前記液状薬剤に加える、請求項１１に記載の方法。
13. 前記電極が前記医療用具の金属部分を含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記医療用具が前記電極を含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記絶縁層が、前記医療用具の表面全体の上に位置する、請求項１に記載の方法。
16. 前記医療用具が、ステント及びバルーンカテーテルの一つである、請求項１に記載の方法。
17. 前記絶縁層が多孔質構造体を含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記多孔質構造体の孔が、約１ｎｍ〜約１μｍの直径を有する、請求項１７に記載の方法。
19. 一定の方法により塗装したコーティングを有する医療器具であって、
    前記医療用具は、前記医療用具の表面の少なくとも一部に絶縁層を含み、
    前記方法は、下記段階；
    前記絶縁層の第一の面に液状薬剤を配置させる段階；
    前記絶縁層の第二の面に近接する電極を配置させる段階、当該第二の面は、前記第一の面と反対側にある；
    前記液状薬剤に静電電位を加える段階；及び
    前記電極に異なる静電電位を加える段階、当該異なる静電電位は、前記静電電位を加えるのと同時に加えられる：
    を含む。
20. 医療用具に液状コーティングを加えるためのシステムであって、
    下記；
    前記医療用具を保持するための設備；
    前記液状コーティングを分配するように適合させ、そして前記液状コーティングに静電電位を加えるように適合させたノズル；
    前記医療用具の金属部分に電気的に接続した電極、前記電極は、前記医療用具にさらなる静電電位を加えるように適合し、前記さらなる静電電位は、前記静電電位と比較して、異なる大きさ及び異なる電荷の少なくとも一方を有する；及び
    前記ノズルに、前記液状コーティングを供給するように適合させた前記液状コーティング源：
    を含むシステム。

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