JP2008517669A - 被膜を再流動するために溶媒を用いる、コーティングされた医療機器の被膜の品質及び性能を改良する方法 - Google Patents

Abstract

少なくとも１つの医療機器の少なくとも一部をコーティングする方法が提供される。その方法は、ポリマーを医療機器のその部分に配置し、生理活性物質を医療機器のその部分に配置し、並びにポリマーの配置及び生理活性物質の配置の後に、溶媒を医療機器のその部分にスプレーすることを含む。この方法は、医療機器について所望の物質放出プロファイルとなるように、溶媒の組成を選択することをさらに含んでもよい。ポリマーを医療機器の一部に配置し、生理活性物質を医療機器のその部分に配置し、及び後工程で溶媒を医療機器のその部分にスプレーすることを含む方法によって適用された被膜を有する医療装置が提供される。溶媒で被膜を再流動させることによって、医療機器について所望の物質放出プロファイルを得るための方法が提供される。

Description

本発明はコーティング方法に関する。より詳しくは、本発明は、被膜を再流動するために溶媒を用いて被膜を再スプレーすることにより、薬物でコーティングされた機器、例えばステントの被膜の品質及び性能を改良するための機器及び方法に関する。

医療機器の表面に所望の特性又は効果を持たせるために、その医療機器をコーティングする場合がある。例えば、体内の目標位置に治療薬を局所的に送達（デリバリー）するため、例えば局所的な病気（例えば心疾患）又は閉塞した体の管腔を処置するために、医療機器をコーティングすると有用な場合がある。局所的ドラッグデリバリーは、処置する必要のない体の部分に不要な効果を伴うといった、全身薬投与の問題のいくつかを回避しうる。さらに、体の罹患している部分の処置には高濃度の治療薬が必要となる場合もあり、そのような高濃度は全身投与では実現できない場合もある。局所的ドラッグデリバリーは、例えば、局所的に送達される治療薬を用いて、バルーンカテーテル、ステントなどをコーティングすることによって実現できる場合がある。医療機器上の被膜によって制御された放出が提供される場合があって、そのような放出には生理活性物質の長期間又は持続的な放出が含まれうる。

局所的ドラッグデリバリーを容易にすることとは別に、有利な表面特性を提供する物質で医療機器がコーティングされる場合もある。例えば、医療機器は放射線不透過性物質でコーティングされることが多く、体内に配置されている間、透視視覚化が可能となる。生体適合性を高め、滑らかさのような表面特性を改良するために、ある種の機器をコーティングすることも有用である。

被膜は、ディップ、スプレー、気相体積、プラズマ重合、スピンコーティング及び電着のような方法によって、医療機器に適用されている。これらの方法は満足いく被膜を製造するために使用されてきたが、数多くの付随する潜在的な欠点を有している。例えば、個々の部品及び部品のバッチの両方について、被膜を均一な厚さにすることが難しい場合がある。さらに、多くの従来法は、第２の被膜材料を適用するための、複数のコーティング工程又は段階を必要とし、あるいはコーティング工程間もしくは最終コーティング工程後に乾燥を必要とする場合もある。

スプレーコーティング法は、その優れた特徴、例えば、効率や被膜の量又は厚さに対する制御が良好であるために、これまで使用されている。しかしながら、エアブラシなどの機器を用いて行うことのできる従来のスプレーコーティング法には欠点がある。例えば、機器の一部がスプレーした液滴を邪魔して機器の他の部分に到達させないような構造を医療機器が備えている場合、その被膜は不均一になる。詳細には、スプレーコーティングを使用して、開口部を有するチューブ状構造体を備えたステント、例えば、Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４６５５７７１号及び第４９５４１２６号に記載されるステントをコーティングする場合、チューブ状構造体の内壁の被膜は、チューブ状構造体の外壁に適用されたものより薄くなる傾向を示す場合がある。従って、従来のスプレー法では、均一でない被膜でコーティングされたステントを製造してしまう傾向がありうる。さらに、従来のスプレー法は非効率的である。特に、医療機器をコーティングするためにスプレーされる被膜溶液のわずか５％が、一般的には実際に医療機器の表面に堆積する。従って、スプレーされる被膜溶液の大半は無駄になっている場合がある。

スピンディップ工程では、医療機器を回転機器と連結し、次に医療機器を中心軸の周りで回転しながら被膜溶液にディップして所望の被膜を得る。この工程にも、被膜層が不均一であることや被膜層の厚さの制御が不足することなど、多くの非効率な点がある。

スプレーコーティング法及びスピンディップ法に加えて、静電沈着法が医療機器をコーティングするために提案されている。例えば、Ｒａｇｈｅｂらの米国特許第５８２４０４９号及び第６０９６０７０号は、静電沈着を使用して生理活性物質で医療機器をコーティングすることに言及している。従来の静電沈着法又は静電スプレー法では、医療機器の表面を電気的に接地し、気体を使用して被膜溶液を液滴に霧化することができる。次に、例えばコロナ放電を用いて液滴を帯電させる、すなわち、霧化した液滴をコロナ場の通過によって帯電させる。液滴は帯電しており、医療機器の表面は接地されているため、液滴を医療機器の表面に適用すると液滴は表面に引き付けられる。

従来の静電スプレーの欠点の１つは、複雑なスプレー装置を必要とすることである。さらに、従来の静電システムは供給源から目標物へ液滴を移動するために気体を使用するので、気体圧力の制御が正確なコーティングに重要である。しかしながら、被膜溶液を多く失わずに目標表面を均一かつ十分にコーティングするように気体圧力を制御することは容易ではない。

機器をコーティングする他の方法は、電気流体力学スプレーを用いて実現できる。この方法を使用すると被膜を分散させるための気体が不要になる。電気流体力学コーティングは、帯電したノズルアセンブリを通して、適合する溶液を押し出すことによって行われる。被膜溶液は帯電したノズルを通って通過し、そこで帯電する。溶液がノズルから出ると、帯電した粒子が互いに反発するために溶液が霧化する。この作用がスプレーミストを形成する。機器は電気的接地に接続されているため、帯電した粒子はコーティングする機器に引き付けられる。

気体補助スプレー工程によって機器をコーティングしてもよい。ポリマー／薬物の組み合わせを溶媒混合物に溶解してもよく、その溶液を機器にスプレーし、溶媒を蒸発させてポリマー／薬物フィルムを形成してもよい。製品に薄い被膜を適用する能力は、気体補助スプレー工程の能力によって制限される場合がある。被膜は乾燥前に医療機器の上を流動する場合があって、こうして機器表面の生理活性物質が不均一な濃度となる。気体補助スプレー工程では薄い被膜の場合ばらつきが大きい場合がある。

薬物−ポリマー層でステント又は機器をコーティングする従来法、例えばスプレー又はディップは、薬物−ポリマー溶液がステント表面に物理的に濡れることを必要とする場合がある。スプレー又はディップは、不均一かつ予測不能な濡れをもたらす場合があり、溶媒分子の分布及び蒸発によって不均一な被膜が生じる場合がある。被膜を乾燥すると、被膜内にひび割れ及び／又は応力点が生じる場合がある。不均一な被膜は、物質放出についての要求、薬物の均一性及び被膜厚さといった規格を満たさないユニットとなる場合がある。

そのため、均一で欠陥のない被膜をもたらし、かつユニット機器あたりの薬物投与が均一となる機器をコーティングする、費用効率の高い方法が必要とされている。そのような方法であれば、機器の物質放出プロファイルの良好な制御、例えば生理活性物質の放出を増加又は減少するといったことが提供されるであろう。またそのような方法であれば、被膜内の欠陥、ひび割れ及び応力点がなくなって機器の被膜品質が改善されるであろう。このように、そのような方法は、生理活性物質の感受性を良好に制御可能にし、被膜特性のばらつきを低減するであろう。本明細書で引用した参照文献は、それぞれ参照することによって技術背景の情報として本明細書の一部とする。

少なくとも１つの医療機器の少なくとも一部をコーティングするための方法が提供される。この方法は、ポリマーを医療機器のその部分に配置し、生理活性物質を医療機器のその部分に配置し、ポリマーの配置及び生理活性物質の配置の後に、溶媒を医療機器のその部分にスプレーすることを含む。ポリマーにはＳＩＢのようなポリマー化合物が含まれてもよい。生理活性物質にはＰｔｘが含まれてもよい。溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣＥ）、アセトン、クロロホルム及びアルコールからなる群から選択される少なくとも１つの種類が含まれてもよい。

ポリマーの配置には、液状のポリマーを医療機器にスプレーすることが含まれてもよい。生理活性物質の配置には、一部の又は全ての生理活性物質を含んでもよい乾燥粉末を、医療機器に散布することが含まれてもよい。生理活性物質の配置は、ポリマーの配置の後に行ってもよい。この方法には、散布により生理活性物質を配置する前に、医療機器上のポリマーを乾燥することがさらに含まれてもよい。乾燥は、所定時間の待機、医療機器の加熱及び医療機器への気体の吹き付けのうち、少なくとも１つを利用して行ってもよい。散布による生理活性物質の配置は、ポリマーが濡れているうちに行ってもよい。医療機器の部分への溶媒のスプレーは、生理活性物質を含む乾燥粉末を溶解しうる。ポリマーの配置及び生理活性物質の配置は、生理活性物質及びポリマーを含む溶液を医療機器にスプレーすることによって同時に行ってもよい。生理活性物質及びポリマーを含む溶液を乾燥してから、後工程で溶媒を医療機器の部分へスプレーしてもよい。後工程で溶媒を医療機器の部分へスプレーすると、溶液の乾燥したものを再流動させることが可能である。溶液の乾燥したものを再流動させる、溶媒の後工程スプレーは、溶液の乾燥したものの応力を低減しうる、及び／又は溶液の乾燥したものの表面を滑らかにしうる。溶媒の後工程スプレーは、ある化合物を表面に近づくように又は表面から遠ざかるように移動させることによって、元々堆積されていた場所から被膜層中のポリマー又は生理活性化合物を再配置しうる。

この方法には、医療機器について所望の物質放出プロファイルとなるように、溶媒組成を選択することがさらに含まれてもよい。溶媒組成は、医療機器について物質放出プロファイルが増大又は減少するように選択してもよい。ＴＨＦ濃度を増加することによって生理活性物質を被膜表面へ移動させて、機器の物質放出プロファイルを増大してもよい。トルエン濃度を増加することによってポリマーを被膜表面へ移動させて、機器の物質放出プロファイルを減少してもよい。

ポリマーを医療機器の一部に配置し、生理活性物質を医療機器のその部分に配置し、そして後工程で溶媒を医療機器のその部分にスプレーすることを含む方法によって適用された被膜を有する医療装置が提供される。この方法には、医療装置について所望の物質放出プロファイルとなるように、溶媒組成を選択することがさらに含まれてもよい。溶媒組成は、医療機器について物質放出プロファイルが増大するように選択してもよい。ＴＨＦ濃度を増加することによって、生理活性物質を被膜表面へ移動できる。溶媒組成は、医療機器について物質放出プロファイルが減少するように選択してもよい。トルエン濃度を増加することによって、ポリマーを被膜表面へ移動できる。

本発明の典型的な方法では、被膜層を再流動して最終的な表面仕上げを作るために、コーティングしてある機器に溶媒及び／又は溶媒混合物をスプレーする。溶媒のみの混合物をスプレーした後の再流動によって、薬物充填ポリマー複合物で機器をコーティングするのに元々使用したスプレーパラメータとは無関係としうる、均一な及び／又は一貫した被膜を作ることができる。

この工程を機器のコーティング及び乾燥後の追加工程として追加してもよく、あるいは、この工程をポリマー／薬物複合物を適用した直後（例えば、ポリマー／薬物複合物がまだ濡れている間）に完了してもよい。

溶媒のみの溶液で機器をスプレーすると、ポリマー／薬物層の表面仕上げを、被膜を適用するのに使用したコーティングパラメータとは無関係に、バッチ間でより一貫したものにできる。

加えて、使用する溶媒の選択に最終的に被膜の表面又はその近辺に存在しうるＰｔｘの量を制御する効果があるときは、さらに有益な場合がある。例えば、選択した溶媒は、Ｐｔｘを被膜層表面に向かって引き出す、及び／又はＰｔｘを被膜層表面の下方に追いやることができる。

本発明の典型的な代替実施態様では、ポリマーのみがコーティングされた機器を、乾燥した薬物複合物粉末でスプレー、散布、コーティング及び／又は別の方法で覆ってもよく、次に溶媒再スプレー工程を使用して、薬物をポリマー層と一体にしてもよい。この典型的な実施態様では、再スプレー工程は、被膜を再調整するための方法又は工程というより、むしろ薬物をポリマーと混ぜ合わせる方法といえる。この典型的な方法では、薬物が最も有用となりうるポリマー外側表面近辺に、薬物を配置することができる。この典型的な代替実施態様の工程では、最初にポリマーのみでコーティングし、次に薬物を散布して被膜中に薬物を注入し、次に溶媒のみをスプレーすることになるであろう。

本明細書で使用する「治療薬」には、一種類以上の「治療薬」又は「薬物」が含まれる。本明細書中、「治療薬」、「活性物質」及び「薬物」は、同じ意味で使用され、薬剤活性化合物、脂質のような担体ベクターを有する場合のある核酸、コンパクト化剤（compacting agents）（例えばヒストン）、ウイルス（例えばアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス及びα−ウイルス）、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク質、細胞などを含み、これらで標的配列を有する場合があるものも含む。

本発明の典型的な実施態様の１つでは、ステントのような構造体をコーティングする工程に、最初にポリマーと活性物質又は治療薬との混合物を調製することが含まれてもよい。混合物は粉末状であってもよい。そして、この典型的な工程には、構造体に混合物を静電沈着することによって構造体に第１の被膜を形成することが含まれる。この工程の後に、混合物を硬化する工程があってもよい。

混合物を硬化する方法の１つとして、第１層を少なくとも部分的に覆うために、第２の被膜を形成することが挙げられる。第２の被膜は溶媒を含んでもよい。溶媒を含む第２の被膜を堆積すると、第１の被膜の少なくとも一部を溶媒で覆うようにその第２の被膜を適用できる。溶媒を蒸発させて、第１の被膜を再流動可能にしてもよい。また、１種以上の溶媒からなる第２の被膜を第１の被膜上に形成する、あるいは第１の被膜に吸収させると被膜の再流動が生じる。赤外乾燥、レーザー乾燥、温風対流、真空オーブンを用いるか、あるいは温度、圧力及び溶媒蒸気圧の組み合わせを用いて、機器から溶媒を蒸発させることができる。

別の実施態様では、粉末で覆われたステントを加熱して第１の被膜を溶融し、それを流動させることによって、混合物を硬化できる。この方法は、第２の被膜の有無に拘わらず使用できる。

構造体上の第１の被膜又は第１層を形成する工程は、いくつかの方法のうちいずれかに従って行うことができる。本発明の実施態様の１つでは、第１の被膜を堆積し、第１層を静電沈着によって構造体上に形成する。この実施態様では、所望の比率で活性物質と１種以上のポリマーとを含有する混合物が調製される。活性物質及びポリマーを粉砕及び／又は製粉して微粉末を形成してもよい。必要であれば、活性物質及び／又はポリマーを冷却してその物質を固体へと凝固して、粉砕及び／又は製粉による粉末形成工程を強化してもよい。粉末の大きさは任意の適当な範囲としてよいが、ある実施態様では、ポリマー及び活性物質が０．０００１〜０．０２５ｍｍの範囲の微粉末を形成するように製粉される。

ポリマー又は活性物質が室温で液体の場合、液体窒素又は他の適当な凝固方法を用いて凝固して固相にしてもよい。凝固状態で一旦調製した混合物又は成分の１つを、その凝固状態で粉砕して堆積することができる。凝固した物質は生理活性物質及びポリマーの組み合わせであってもよい。静電コーティングシステムには、静電沈着原理を利用する任意の従来のコーティングシステムが含まれてもよい。

他の実施態様では、本発明により医療機器をコーティングする方法が定められ、その方法には、生体適合性ポリマーを含む第１層を構造体上に形成し；活性物質を含む第２層を構造体上に形成し、第１層又は第２層の少なくとも一方を溶媒に暴露して、活性物質を再流動させ；及び構造体を乾燥することが含まれる。第１層を構造体上に形成する工程には、活性物質を微粉末に粉砕し、微粉末を帯電し、構造体を放電してその構造体から静電気を実質的になくし、及び微粉末を構造体上に堆積することがさらに含まれてもよい。このようにコーティングした医療機器は体の管腔に挿入することができる。

本発明のある実施態様では、粉末粒子を帯電するための流束密度を有する電磁場（例えばコロナ放電）に粉末が通される。一旦帯電した粒子は構造体に向けることができる。電荷を持たないように構造体を接地してもよい。あるいは、粉末粒子と反対の電荷を有するように、構造体を帯電させてもよい。いずれの場合も、帯電粒子と接地した構造体との間の引力によって粒子が構造体に引き付けられる。粉末粒子が構造体近辺に置かれると、電磁場が粉末粒子を構造体上に運ぶ。帯電した粉末粒子が構造体表面に堆積して被膜が形成される。被膜で覆われていない領域は、帯電粒子に対する引力がより大きいままである。コーティング工程中、帯電粒子は引力が最大のところを探している。粉末コーティング工程の開始時、引力が最大のところはむき出しの金属枠と関係しているため、この領域が最初にコーティングされる。その結果、新しく導入された粒子は未だコーティングされていない領域に引き付けられる。むき出しの金属の領域が粉末混合物で覆われると、次に最も引力の大きい表面は、機器上で最も薄くコーティングされた領域となるため、機器の被膜は均一になる。このように、実質的に均一な厚さの被膜層が構造体表面全体に形成される。

追加工程を採用して、確実に所望量の活性物質及び／又はポリマーを堆積させてもよい。例えば、構造体に堆積した余計な被膜の質量を監視する微量天秤を、その構造体とつなげてもよい。この実施態様では、ステント及び被膜が所望の質量に達するまで静電沈着工程が続けられる。

本発明の他の実施態様では、高電圧に帯電した導電性ノズルに粉末を通過させる。粉末がノズルを通ると電荷が粉末に移動する。粉末がノズルを離れると、粉末粒子は帯電したノズルとコーティングされる接地した機器との間に作られた電磁場によって引っぱられながら、近接する帯電粒子からの反発力を受ける。

本発明のある実施態様では、第１層がバインダー又は活性物質のいずれかを含む。この実施態様では、第１層を堆積した後で、不足している成分が含まれるように第２層を堆積してもよい。第２層は１種以上の溶媒を含んでもよい。

活性物質及び１種以上のポリマーの組み合わせを堆積して被膜を形成した後に、被膜の再流動を開始してもよい。再流動は、被膜で覆われた構造体を加熱して、その被膜を溶融させることによって開始できる。例えば、構造体をオーブン又は加熱したチャンバに配置して、ポリマー被膜を溶融しそのポリマーを再流動させてもよい。溶融したポリマー被膜は再流動して構造体表面を覆う。構造体がステントである実施態様では、再流動すると被膜で支柱を実質的に覆うことができる。

また、被膜に１種以上の溶媒を加えることによって再流動を開始してもよい。コーティングしたステントに溶媒をスプレーしてポリマーを再流動させてもよい。他の実施態様では、溶媒を帯電させてから構造体に堆積し、存在する被膜を少なくとも部分的に覆ってもよい。構造体へのスプレー又は静電沈着が可能な、適した溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、トルエン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ＤＭＡＣＥ、アセトン、アルコール、及びスプレー又は静電沈着可能な他の任意の溶媒が挙げられる。

他の典型的な実施態様では、構造体を溶媒にディップして溶媒が加えられる。

さらに別の典型的な実施態様では、予備コーティングした構造体を、高い蒸気圧の溶媒を有する第１の温度のチャンバに配置する。第１の温度より低い第２の温度の予備コーティングした機器を溶媒蒸気の中に下ろす。溶媒蒸気は、より低温の予備コーティングした機器上で凝縮するため、予備コーティングした機器に移動する溶媒によりポリマーの溶媒吸収及び再流動が起こり、被膜層が形成される。

被膜材料は、ポリマーマトリクスに活性物質を含んでもよい。ある実施態様では、活性物質をポリマー溶液に溶解して液体混合物を形成する。任意の従来法によって液体混合物を結晶化して、粉末を形成してもよい。混合物を結晶化する好ましい方法が混合物を凝固することであってもよく、その後、粉末を静電沈着に適した大きさに粉砕して構造体に堆積する。

混合物をその場で硬化してもよい。硬化を促進するために、架橋剤又は硬化剤を混合物に添加してから、その混合物を適用してもよい。架橋剤又は硬化剤のポリマー／薬剤液体混合物への添加は、混合物を適用する前にその混合物が過度に硬化しないように、混合物を適用する時より余り早すぎてはいけない。また、管腔表面に適用した後に、ポリマー／薬剤混合物を、放射線、例えば紫外線又はレーザー光、熱に暴露することによって、あるいは混合物が管腔表面に適用されている部位で水のような代謝系流体と接触させることによって、その場で硬化してもよい。本発明と合わせて使用される被膜システムでは、ポリマー材料が生体吸収性又は生体安定性のいずれかであってもよい。液体として組成可能な本明細書に記載のいずれのポリマーも、ポリマー／薬剤混合物を形成するために使用できる。

典型的な実施態様では、医療機器のコーティングに使用するポリマーは、被膜形状で医療機器の拡張可能部分に付与される。薬物溶液をポリマーに適用し、ポリマーから揮発性溶媒を蒸発した後に、体の管腔に医療機器を挿入して目標位置に配置する。バルーンカテーテルの場合、カテーテルの拡張可能部分を引き続き拡張して、薬物含浸ポリマー被膜を管腔壁と接触させてもよい。薬物が水性の体液にゆっくりと溶解してポリマーの外に拡散しながら、薬物がポリマーから放出される。こうして、薬物投与を部位特異的にでき、体の残りの部分への薬物の暴露を制限する。

図１は本発明のある実施態様の概略図である。図１には、導電性帯電ノズル１１０を通して粉末を噴出する、粉末適用ユニット１１０が示されている。用途に応じて、粉末適用ユニットを冷却して粉末を固相に維持することが必要な場合もある。図１の実施態様では、ノズルを帯電するために高電圧電源１２０が導電性帯電ノズル１１０に接続されている。帯電した粉末流１３０はノズルから出て、すぐに同じ電荷を帯電した粒子から反発力を受ける。こうして帯電した粒子流は雲として分散する。コーティングする機器、この場合はステント１６０を、帯電ノズル１１０の近傍に配置できる。図１に示すように、ステント１６０はワイヤ１４０によって接地点１５０で接地されている。接地点１５０は完全接地点である必要はなく、接地点１５０が高電圧電源１２０に対してゼロ電位であれば十分な場合があり、このようにして（この時点で帯電粉末の雲となって分散している）帯電した粉末流１３０がステント１６０に静電的に引き付けられる。

図２では、本発明の実施のために行われうる、一般的な種類の工程が説明されている。図２を参照すると、治療薬及びポリマー材料の混合物が工程２１０で調製される。工程２２０では、コーティングする機器にその混合物を静電沈着する。最後に、コーティングした混合物を工程２３０で硬化する。

コーティングされたステントに純粋なＴＨＦを再スプレーする研究によって、ＰＴｘがコーティングされたステントへの純粋なＴＨＦを用いた再スプレーに起因する、物質放出要求に対する影響に関するデータが提供される。実験では、コーティングしたステントを純粋なＴＨＦで再度濡らすと、溶媒が出て行くにつれてＰＴｘが表面に向かって引き出されるかどうかを試験し、その実験によって、ＰＴｘがステント表面に近いと物質放出応答性が増大しうることが示された。

２４個のステントからなるバッチを標準として処理し、溶媒、ポリマー及び治療薬の組み合わせを含有する被膜を堆積した。次にこれらのステントをオーブンで乾燥した。次に、前述の組み合わせの代わりに純粋なＴＨＦの被膜を適用した以外は同様のコーティング条件を用いて、１２個のステントを再処理した。

ＴＨＦを再スプレーした後、これら１２個のステントを再度オーブンで乾燥し、標準処理されたステントと一緒に処理を完了した。こうして、標準コーティング処理に従ってコーティングされた１２個の対照ステントと、ＴＨＦ再スプレー工程を追加して処理された１２個のステントが得られた。

次に、これらのステントを試験して、標準コーティング処理条件及びＴＨＦ再スプレーを含む新しい処理の両方について物質放出応答性を測定した。

実験結果から、速度論的薬物放出試験の初期バースト放出を実質的に増加しうることが示された。この増加によって、バッチ放出規格に以前は合格しない場合のあったコンポーネントステントがこの規格に合格可能となる。

図３に累積的な物質放出応答性を比較するグラフを示す。曲線３００は対照群のステントについて最もフィットする線を表す。曲線３１０はＴＨＦ再スプレー群のステントについて最もフィットする線を表す。図３から分かるように、再スプレーしたステントからのＰＴｘの初期バースト放出が実質的に増加している。図３を完成するために使用したデータを、パーセント変化と一緒に以下の表１に示す。

表１はＰＴｘ放出量（％）を比較する。

表１では、コーティングしたステントにＴＨＦ再スプレーが作り出した、かなりの初期バースト放出が明示されている。各時点で放出されている薬物の比較から、ＴＨＦ再スプレーが薬物放出プロファイルに及ぼす効果が示される。

図４に各時点でのＰＴｘ放出量（μｇ／ステント）を比較するグラフを示す。曲線４００は従来処理を用いて調製したステントについて最もフィットする線を表す。曲線４１０はＴＨＦ再スプレー群のステントについて最もフィットする線を表す。図４では、４時間の点でのＰＴｘバーストの範囲が明示されており、その時点より遅い放出点では互いに集束し始めることが示されている。

上述の物質放出応答性が改善されたことに加えて、再スプレーしたステントの相対標準偏差を、標準コーティングバッチのおよそ半分にできる。従ってこの初期実験は、ＴＨＦ再スプレーが物質放出応答性の能力を改善しうることも示している。これを以下の表２に示す。

表２に、ＴＨＦ再スプレーが物質放出応答性の結果における相対標準偏差に与える影響を示す（「相対標準偏差」をＲＳＤと記す）。

純粋なＴＨＦで再スプレーすると、溶媒がステントから乾燥するにつれて、ＰＴｘを表面に向けて引き出すことができる。ＴＨＦはＰＴｘを溶液に溶解する成分である一方、トルエンはＳＩＢを溶解する。ステントを純粋なＴＨＦで再スプレーすると、ＰＴｘが溶媒に向かって引き付けられる。溶媒が乾燥して被膜表面から出て行きながら、ＰＴｘはＴＨＦに向かって継続して引き付けられるため、ＰＴｘが被膜表面に向かって移動しうる。

図４は、標準バッチのＰＴｘ放出量及びＴＨＦ再スプレーバッチが収束するように見えることを明示する。

これらの結果を確認するコンフォメーション実験を行った。図５に、コンフォメーション実験から得られた物質放出応答性を示す。曲線５００は対照群のステントについて最もフィットする線を示す。曲線５１０はＴＨＦ再スプレー群のステントについて最もフィットする線を示す。このコンフォメーション実験について、物質放出応答性試験について延長した試験時間全体で、この２つの物質放出応答性曲線が収束するように見える。

図６は、コーティングしたステント６００の拡大図であり、本発明の典型的な方法を使用する前の支柱６１０及び接合点６２０を、共焦点顕微鏡を用いて示す。ステント６００は接合点６２０で連結された支柱６１０を含む。ステント６００の被膜は従来法で適用されており、乾燥工程中に凹部６３１、６３２、６３３が成長している。さらに、コーティング及び／又は乾燥工程中に、ひび割れ及び隆線が被膜中に成長する場合もある。凹部６３１，６３２、６３３に加えてひび割れ及び隆線は、被膜中の応力点に相当する場合があって、そのため被膜中の弱い点に相当する。凹部６３１、６３２、６３３はひび割れにつながる場合があり、このひび割れが望ましくない結果である被膜の剥落をもたらす場合がある。さらに、凹部６３１、６３２、６３３は、被膜が少ない領域に相当する場合があって、そのため生理活性成分が少ない可能性がある。

図７は、本発明の典型的な方法を使用した後の、図６のコーティングしたステント６００を、共焦点顕微鏡を用いて拡大した図である。図７には、ＴＨＦ再スプレーが被膜表面を滑らかにしたと思われることを示しており、再流動させた凹部７０１、７０２、７０３を図６の凹部６３１、６３２、６３３と比較すると明らかである。これは、コーティングした層がＴＨＦ再スプレー工程を用いて再流動可能な場合に、被膜層の応力が解放された形状と見なすこともできる。図７には、ＴＨＦ再スプレー後の、支柱６１０をステント６００に連結する接合点６２０を覆う被膜が、ＴＨＦ再スプレー前の、図６のステント６００上の被膜より滑らかであることが示されている。また、表面粗さの変化は、応力解放をもたらさないことのある被膜の再流動に起因する場合もある。被膜の内部応力を解放しない被膜の再流動は、被膜の強度及び完全性を改善する場合があり、さらに被膜の他の表面特性（例えば潤滑性）を改善する場合がある。

このように、ＴＨＦ再流動工程によって、コーティングしたステントの物質放出応答性を増大する方法が提供可能であり、物質放出応答性試験に合格しなかった、現存するコーティングしたステントを再加工する方法が提供可能である。

また、溶媒再流動工程によって、ポリマー担体内部の治療薬を再配置する方法も提供可能である。例えば、従来のコーティング工程は均一な被膜の適用が可能であって、治療薬はポリマー担体内部に均一に分散している。溶媒再流動工程は、ポリマー担体内部の治療薬を再分配する手段を提供する。

図８Ａに、標準コーティングした機器表面８００の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）写真を示し、図８Ｂに、ＴＨＦで再流動した機器表面８１０のＡＦＭ写真を示す。図８Ａ及び８Ｂで、写真の明るい色の付いた要素８２０は、被膜層の表面８００、８１０における治療薬を示す。図８Ｂから見て分かるように、明るい色の付いた要素８２０の量は図８Ａよりも多いように見える。

図８Ａ及び８Ｂの写真が、再スプレー後の表面及び表面近辺の治療薬濃度がより高いことを適切に反映しているか確かめるために、ＴＯＦＳＩＭＳ（飛行時間二次イオン質量分析法）分析を行って、パクリタキセル（治療薬）とポリマー担体中の要素との比率を決定した。図９に、溶媒で再スプレーすると、表面及び表面近辺の治療薬濃度が、従来のコーティングした表面と比べておよそ８倍増加することを示す。従来のコーティングの比率である９１０のおよそ８倍が、再スプレーした比率９２０である。

図８Ａ及び８ＢのＡＦＭ写真から視覚的に分かるように、被膜表面８１０又はその近辺の濃度は、溶媒再スプレー後に表面８００と比べて増加している。さらに、図９にまとめたＴＯＦＳＩＭＳ分析から見て分かるように、パクリタキセルとポリマー担体成分との比率は、再スプレー後に増加している。

典型的な代替実施態様では、コーティングしたステントに純粋なトルエンをスプレーして物質放出応答性を減少することができ、及び／又はポリマー担体内部の治療薬分布を変えて、被膜表面又はその近辺の治療薬濃度を減少できる。

治療薬は任意の薬学的に許容可能な物質でよく、例えば、非遺伝子的治療薬、生体分子、小分子又は細胞であってよい。

典型的な非遺伝子的治療薬として、抗血栓形成剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；抗増殖剤、例えば、エノキサパリン（enoxaprin）、アンジオペプチン（angiopeptin）、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖をブロック可能なモノクローナル抗体、ヒルジン及びアセチルサリチル酸；抗炎症剤、例えば、デキサメサゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストロジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸及びメサラミン；抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセル、エポシロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン及びアンジオスタチン；抗癌剤、例えば、ｃ−ｍｙｃ発癌遺伝子のアンチセンス阻害剤；抗菌剤、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀のイオン、化合物又は塩；バイオフィルム合成阻害剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤並びにエチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸及びこれらの混合物のようなキレート剤；抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン及びシプロフロキサシン（ciprofolxacin）；抗体、例えば、キメラ抗体及び抗体フラグメント；麻酔剤、例えば、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン；一酸化窒素；一酸化窒素（ＮＯ）供与体、例えば、リンシドミン（lisidomine）、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加体、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加体；抗凝固剤、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集阻害剤、例えば、シロスタゾール及びマダニ抗血小板因子；血管細胞成長プロモーター、例えば、増殖因子、転写活性化因子及び翻訳プロモーター；血管細胞成長阻害剤、例えば、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制性抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒からなる二機能性分子、抗体及び細胞毒からなる二機能性分子；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作動機構と干渉する物質；熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン；並びに上記任意の組み合わせ及び上記のプロドラッグが挙げられる。

典型的な生体分子として、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば、二本鎖又は一本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡのようなアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；増殖因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；並びに抗再狭窄剤が挙げられる。核酸を、例えば、ベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド又はリポソームのようなデリバリーシステムに組み込んでもよい。

タンパク質の例として、以下に限られないが、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）及び骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５が挙げられる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれか１つである。これらのＢＭＰは、ホモ二量体、ヘテロ二量体又はこれらの組み合わせとして、単独で又は他の分子と一緒に提供してもよい。代わりに、又はそれに加えて、ＢＭＰの上流効果又は下流効果を誘起可能な分子を提供してもよい。そのような分子には、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質が含まれるか、あるいはＤＮＡがそれらをコード化する。遺伝子の例として、以下に限られないが、細胞死から保護する生存遺伝子、例えば、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリー因子及びＡｋｔキナーゼ、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。血管新生因子の例として、以下に限られないが、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインシュリン様増殖因子が挙げられる。細胞周期阻害剤の例として、以下に限られないが、カテプシン（cathespin）Ｄ（ＣＤ）阻害剤が挙げられる。抗再狭窄剤の例として、以下に限られないが、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）並びにこれらの組み合わせ、並びに細胞増殖と干渉する他の有用な物質が挙げられる。

小分子の例として、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖及び脂質、並びに分子量が１００ｋＤ未満の化合物が挙げられる。

細胞の例として、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞及び平滑筋細胞が挙げられる。細胞は人間起源（自己又は同種異系間）又は動物起源（異種間）のもの、あるいは遺伝子改変されたものであってよい。

組み合わせが生物学的に適合可能である範囲で、任意の治療薬を組み合わせてもよい。

上述の任意の治療薬を医療機器のポリマー被膜に組み込んでもよく、医療機器のポリマー被膜に適用してもよい。ポリマー被膜のポリマーは、生分解性であっても非生分解性であってもよい。適した非生分解性ポリマーの例として、以下に限られないが、ポリスチレン；ポリイソブチレンコポリマー及びスチレン−イソブチレン−スチレンブロックコポリマー、例えば、スチレン−イソブチレン−スチレン−トリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）；ポリビニルピロリドン、例えば、架橋ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡのようなビニルモノマーのコポリマー；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族化合物；ポリエチレンオキシド；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテル、例えば、ポリエーテルスルホン；ポリアルキレン、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン；ポリウレタン；ポリカーボネート；シリコーン；シロキサンポリマー；セルロースポリマー、例えば、酢酸セルロース；ポリマー分散体、例えば、ポリウレタン分散体（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標））；スクアレンエマルジョン；並びに上述の任意の混合物及びコポリマーが挙げられる。

適した生分解性ポリマーの例として、以下に限られないが、ポリカルボン酸、ポリ酸無水物、例えばマレイン酸無水物ポリマー；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレンオキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸並びにこれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、（乳酸−グリコール酸）コポリマー、５０／５０（ＤＬ−乳酸−グリコリド）コポリマー；ポリジオキサノン；ポリプロピレンフマレート；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、並びにこれらのコポリマー及び混合物、例えば、（Ｄ，Ｌ−ラクチド−カプロラクトン）コポリマー及びポリカプロラクトン−ブチルアクリレートコポリマー；ポリヒドロキシ酪酸吉草酸エステル及び混合物；ポリカーボネート、例えば、チロシン由来ポリカーボネート及びアリール化物、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；巨大分子、例えば、多糖類（例えば、ヒアルロン酸；セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；スターチ；デキストラン；アルギン酸塩及びこれらの誘導体）、タンパク質及びポリペプチド；並びに上述の任意の混合物及びコポリマーが挙げられる。また、生分解性ポリマーは表面腐食性ポリマーであってもよく、例えば、ポリヒドロキシ酪酸及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物（結晶及び不定形物の両方）、マレイン酸無水物コポリマー、並びにリン酸亜鉛カルシウムであってもよい。

好ましい実施態様のポリマーはポリアクリル酸であって、ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｃｋ， Ｍａｓｓ．）として入手でき、米国特許第５０９１２０５号（参照することにより本明細書の一部とする）に記載されている。より好ましい実施態様のポリマーは、ポリ乳酸及びポリカプロラクトンのコポリマーである。

本発明で使用する被膜は、本技術分野の当業者に知られている任意の方法で形成できる。例えば、最初にポリマー／溶媒混合物を形成して、次に治療薬をそのポリマー／溶媒混合物に追加してもよい。代わりに、ポリマー、溶媒及び治療薬を同時に加えて混合物を形成してもよい。ポリマー／溶媒混合物は、分散体、懸濁体又は溶液であってよい。溶媒なしで、治療薬をポリマーと混合してもよい。治療薬を、ポリマー／溶媒混合物又はポリマーに溶解して、その混合物又はポリマーとの真溶液にしてもよく、混合物又はポリマーに微粒子又は微粉化した粒子へと分散してもよく、溶解プロファイルに基づいて混合物又はポリマーに懸濁してもよく、あるいは界面活性剤のようなミセル形成化合物と合わせてもよく、又は小さい担体粒子に吸着させて、混合物又はポリマーの懸濁体を作ってもよい。被膜は複数のポリマー及び／又は複数の治療薬を含んでもよい。

医療機器への被膜の適用は、本技術分野で知られている任意の方法、例えば、ディップ、スプレー、ロールがけ、はけ塗り、静電めっき又はスピニング、蒸着、気体スプレー、例えば、霧化スプレーコーティング、超音波ノズルを使用したスプレーコーティングによって行うことができる。

被膜の厚さは通常約１〜約５０μｍである。バルーンカテーテルの場合、厚さは約１〜約１０μｍであるのが好ましく、約２〜約５μｍであるのがより好ましい。非常に薄いポリマー被膜、例えば約０．２〜０．３μｍのもの、及びかなり厚い被膜、例えば、１０μｍを超えるものもまた可能である。複数層のポリマー被膜を医療機器に適用することもまた、本発明の範囲内である。この複数層が、同じもしくは異なる治療薬、及び／又は同じもしくは異なるポリマーを含有してもよい。ポリマー及び／又は治療薬の種類、厚さ及び他の特性を選択して様々な放出速度を作り出す方法は、本技術分野の当業者に周知である。

医療機器の構造内部に放射線不透過剤を含有させて、挿入中に機器を移植している任意の点で医療機器を見ることを容易にしてもよい。放射線不透過剤の例として、以下に限られないが、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン及びこれらの混合物が挙げられる。

本発明の医療機器の例として、以下に限られないが、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、腔内敷石状システム（intraluminal paving system）、移植物、及び薬物充填ポリマー被膜と一緒に使用される他の機器が挙げられる。このような医療機器を移植してもよく、あるいは体の管腔及び器官、例えば、冠状動脈構造、食道、気管、結腸（大腸）、胆管、尿路、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、目、骨などで利用してもよい。

ポリマー治療薬含有乾燥粉末を機器に静電沈着してもよい。次に、気相洗浄と同様の工程で、高含量の溶媒蒸気圧を伴う雰囲気中にその機器を配置してもよい。溶媒蒸気によって、コーティングした機器を濡らし、堆積した粉末を溶解し再流動させて、被膜を形成してもよい。

本発明の典型的な実施態様では、パクリタキセル及び１種以上のポリマーの微粉末混合物を調製して第１の被膜を調製してもよく、代わりにその混合物に、ポリマー、パクリタキセル及び溶媒の混合物が含まれてもよい。混合物を粉砕して帯電させてもよい。帯電した混合物を適切な静電沈着装置を用いて構造体に堆積してもよい。堆積を促進するために構造体を接地してもよい。加えて、堆積した被膜の質量を監視する微量天秤に構造体をつなげてもよい。その後、被膜を１層有する構造体を、高い蒸気圧の溶媒が存在するチャンバ内に配置してもよい。溶媒が存在しそれが被膜に堆積すると、再流動工程を開始することができる。必要に応じて、静電工程の完了後、エアブラシ又は他の手段を用いて、自由になっている粒子又は被膜があれば除去してもよい。

上述の方法は、第１の被膜に溶媒が含まれない場合に利用できると想定されている。その代わりに、溶媒／ポリマー／治療薬の混合物を調製し、次に固体に凝固させ、粉末に粉砕し、次に静電沈着してもよい。被膜が溶融するとその被膜が再流動する。

本発明は、生体適合性医療機器及びその調製方法に関する。この方法には、第１層を構造体上に静電的に形成することが含まれる。第１層には、少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種のポリマー及び／又はバインダーとの組み合わせが含まれてもよい。第２層は、第１層を覆うために構造体上に形成される。第２層は、溶媒又は溶媒の組み合わせであってよい。第２層を蒸発させると、第１層が再流動して構造体に結合する。

本発明は、実質的に均一な被膜を構造体上に付与する方法及び装置に関する。ある実施態様では、本発明は、体の管腔に挿入するのに適合した医療機器を対象とし、その医療機器は、活性物質と、その活性物質を構造体に結合するための生体適合性ポリマーとでコーティングされている。

本発明のある実施態様の方法では、医療機器をコーティングする方法には、活性物質及びポリマーを構造体上に静電沈着することによって、生体適合性構造体上に第１の被膜を形成し、第１の被膜を少なくとも部分的に覆うために溶媒を堆積して、構造体上に第２の被膜を形成し、溶媒を構造体から蒸発させて第１の被膜を再流動させることが含まれる。ポリマーは、バインダーもしくは樹脂、又は活性物質を構造体に結合可能な任意の材料であってよい。

本発明の別の実施態様の方法では、医療機器は、活性物質の第１層を構造体上に形成し、その第１の被膜を少なくとも部分的に覆うために、生体適合性ポリマーを有する第２の被膜を形成し、第１又は第２の被膜の少なくとも一方を溶媒に暴露して、ポリマーを再流動させることによって、医療機器がコーティングされる。第１の被膜を構造体上に形成する工程には、活性物質を微粉末に粉砕及び／又は製粉して帯電させ、活性物質と構造体との間の静電気の差を用いて、その粉末を構造体に堆積することが含まれてもよい。

医療機器をコーティングする方法には、生理活性物質及びポリマーの混合物を構造体上に静電沈着して、生体適合性構造体上に第１の被膜を形成し；その第１の被膜を少なくとも部分的に覆うために溶媒を堆積して、構造体上に第２の被膜を形成し；第２の被膜を蒸発して、構造体上で第１の被膜を再流動させることが含まれる。

ポリマーはバインダーであってよい。この方法には、活性物質を凝固して固相を形成し、その固相を粉砕及び／又は製粉して凝固した固体粉末を形成し、その凝固した固体粉末をポリマーと混合して活性物質及びポリマーの混合物を形成することが、さらに含まれてもよい。

ポリマーを固相に凝固して、粉末に粉砕して、活性物質に加えてもよい。凝固工程には、活性物質を液体窒素で凝固することが含まれてもよい。この方法に、構造体及び第１の被膜を秤量することにより、第１の被膜を所定量堆積することがさらに含まれてもよい。第２の被膜の形成工程には、第１の被膜を少なくとも部分的に覆うために溶媒をスプレーすることが含まれてもよい。第２の被膜の形成工程には、第１の被膜を少なくとも部分的に覆うために溶媒を静電沈着することが含まれてもよい。第２の被膜の形成工程には、第１の被膜を有する構造体を溶媒にディップすることが含まれてもよい。第２の被膜を蒸発する工程には、構造体を加熱して、第１の被膜及び第２の被膜を形成することが含まれてもよい。第２の被膜を蒸発する工程には、第１及び第２の被膜を構造体に堆積した後で、その構造体を真空乾燥することが含まれてもよい。活性物質及びポリマーの混合物は微粉末混合物であってもよい。この方法には、第１及び第２の被膜を有する構造体をエアブラシして破片を除去することがさらに含まれてもよい。溶媒を堆積する工程には、高い蒸気圧の少なくとも１種の溶媒を有する温度１のチャンバに、構造体を配置することがさらに含まれてもよい。予備コーティングした機器を、通常温度１よりも低い温度２にて、溶媒蒸気中に配置してもよく、溶媒蒸気は予備コーティングした機器上で凝縮し、そこで予備被膜によって吸収される。

体に挿入するための生体適合性医療機器がこの方法で調製される。医療機器をコーティングするための方法には、活性物質を含む第１層を構造体上に形成し、生体適合性ポリマーを含む第２層を構造体上に形成し、第１層又は第２層の少なくとも一方を溶媒に暴露して、活性物質を再流動させ、構造体を乾燥することが含まれてもよい。第１層を構造体上に形成する工程には、活性物質を微粉末に粉砕し、微粉末を帯電し、構造体を放電してその構造体から静電気を実質的になくし、微粉末を構造体上に堆積することが含まれてもよい。活性物質はポリマーを含んでもよい。活性物質を固相に凝固して粉末への粉砕を促進してもよい。ポリマーを固相に凝固して粉末への粉砕を促進してもよい。

体に挿入するための医療機器がこの方法で調製される。その方法には、粉末を生体適合性構造体に静電的に結合させて第１層を形成し、第１層を少なくとも部分的に覆うために少なくとも１種の溶媒を含有する第２層を形成し、その少なくとも１種の溶媒を蒸発して、第１層を再流動させることが含まれてもよい。粉末は、少なくとも１種の活性物質を少なくとも１種のポリマーと組み合わせて含んでもよい。構造体はステントであってよい。第２層を構造体上に形成する工程には、少なくとも１種の溶媒を構造体にスプレーコーティングすることが含まれてもよい。第２層を形成する工程には、第１の被膜を有する構造体を、溶媒蒸気温度が医療機器の温度より高温である、高い蒸気圧の少なくとも１種の溶媒を含むチャンバに配置して、その溶媒を機器上に凝縮させることが含まれてもよい。

本発明を上述の代表的な実施態様と合わせて説明したが、この代表的な実施態様は本質的に例示的なものであって、特許請求の範囲に記載した本発明の保護範囲を限定するものとみなしてはならないことは、当業者の容易に理解するところである。

本発明の典型的な実施態様の概略図である。 本発明の典型的な方法を実施するためのフロー図である。 本発明の典型的な方法で処理したステントの物質放出プロファイルを、従来のコーティングしたステントと比較するグラフである。 本発明の典型的な方法で処理したステントの物質放出プロファイルを、従来のコーティングしたステントと比較するグラフである。 本発明の典型的な方法で処理したステントの物質放出プロファイルを、従来のコーティングしたステントと比較するグラフである。 本発明の典型的な方法を使用する前の支柱及び接合点を示す、コーティングしたステントの拡大図である。 本発明の典型的な方法を使用した後の、図６のコーティングしたステントの拡大図である。 従来のコーティングしたステントの原子間力顕微鏡写真を示す。 テトラヒドロフランで再流動した機器の原子間力顕微鏡写真を示す。 溶媒を用いた再スプレーが、機器表面及び／又はその近辺の治療薬濃度を増大することを説明するチャートである。

Claims (26)

1. 少なくとも１つの医療機器の少なくとも一部をコーティングする方法であって、
   ポリマーを該医療機器の該部分に配置し、
   生理活性物質を該医療機器の該部分に配置し、並びに
   該ポリマーの配置及び該生理活性物質の配置の後に、溶媒を該医療機器の該部分にスプレーする
   ことを含む、方法。
2. 前記ポリマーが、ポリスチレン及びポリイソブチレンのうち１つを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記生理活性物質がパクリタキセルを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルアセトアミド、アセトン、クロロホルム及びアルコールからなる群から選択される少なくとも１種類を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記ポリマーの配置が、液状の前記ポリマーを前記医療機器にスプレーすることを含み、
   前記生理活性物質の配置が、前記生理活性物質を含む乾燥粉末を前記医療機器に散布することを含み、前記生理活性物質の配置が前記ポリマーの配置の後に行われる、請求項１に記載の方法。
6. 前記医療機器上の前記ポリマーを乾燥してから、散布によって前記生理活性物質を配置することをさらに含み、その乾燥が、所定時間の待機、前記医療機器の加熱、及び前記医療機器上に気体を流すことの少なくとも１つによって行われる、請求項５に記載の方法。
7. 散布による前記生理活性物質の配置が、前記ポリマーが濡れている間に行われる、請求項５に記載の方法。
8. 前記医療機器の前記部分への前記溶媒のスプレーにより、前記生理活性物質を含む前記乾燥粉末が溶解する、請求項５に記載の方法。
9. 前記医療機器の前記部分への前記溶媒のスプレーにより、前記ポリマーが溶解する、請求項５に記載の方法。
10. 前記ポリマーの配置と前記生理活性物質の配置とが、前記生理活性物質及び前記ポリマーを含む溶液を前記医療機器にスプレーすることによって同時に行われる、請求項１に記載の方法。
11. 前記医療機器の前記部分に前記溶媒をスプレーする前に、前記生理活性物質及び前記ポリマーを含む前記溶液を乾燥することをさらに含み、前記医療機器の前記部分への前記溶媒のスプレーにより、その溶液の乾燥したものが流動する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記溶液の乾燥したものを流動させる、前記溶媒の後工程スプレーが、前記溶液の乾燥したものの応力を低減する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記溶液の乾燥したものを流動させる前記溶媒の後工程スプレーが、前記溶液の乾燥したものの表面を滑らかにする、請求項１１に記載の方法。
14. 前記溶液の乾燥したものを流動させる前記溶媒の後工程スプレーが、前記溶液の乾燥したものの中に含まれる前記生理活性物質の再配置及び再分配のいずれか一方をもたらす、請求項１１に記載の方法。
15. 前記医療機器について所望の物質放出プロファイルとなるように、前記溶媒の組成を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記医療機器について物質放出プロファイルが増大するように、前記溶媒の前記組成を選択する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記溶媒がテトラヒドロフランを含み；及び
    テトラヒドロフランの濃度を増加させて、前記生理活性物質を前記被膜の表面に移動させる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記医療機器について物質放出プロファイルが減少するように、前記溶媒の前記組成を選択する、請求項１５に記載の方法。
19. 前記溶媒がトルエンを含み；及び
    トルエンの濃度を増加させて、前記ポリマーを前記被膜の表面に移動させる、請求項１８に記載の方法。
20. 前記生理活性物質が、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス及びタクロリムスからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
21. ポリマーを医療機器の一部に配置し、
    生理活性物質を該医療機器の該部分に配置し；及び
    後工程で溶媒を該医療機器の該部分にスプレーする
    ことを含む方法によって適用された被膜を有する、医療装置。
22. 前記方法が、前記医療装置について所望の物質放出プロファイルとなるように、前記溶媒の組成を選択することをさらに含む、請求項２１に記載の医療装置。
23. 前記医療機器について物質放出プロファイルが増大するように、前記溶媒の前記組成を選択する、請求項２２に記載の医療装置。
24. 前記溶媒がテトラヒドロフランを含み；及び
    テトラヒドロフランの濃度を増加させて、前記生理活性物質を前記被膜の表面に移動させる、請求項２３に記載の医療装置。
25. 前記医療機器について物質放出プロファイルが減少するように、前記溶媒の前記組成を選択する、請求項２２に記載の医療装置。
26. 前記溶媒がトルエンを含み；及び
    トルエンの濃度を増加させて、前記ポリマーを前記被膜の表面に移動させる、請求項２５に記載の医療装置。

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