JP2008528244A - 医療装置の薬物放出プロフィールを変えるための薬物溶出コーティングの変形表面 - Google Patents

Abstract

本発明は、コーティングの表面積を増大することにより、医療装置の薬物放出プロフィールを変える方法に関する。装置は、医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを変えることを提供する。当該装置は、当該医療装置を支えるために適合される配列、及び当該コーティングの表面積を押し込むために適合された配列を含む。

Description

本発明は、医療器具の製造に関する。さらに特には、本発明は、薬物放出プロフィールを変えるように医療器具のコーティングを変形するための方法、及び装置に関する。

医療装置は、かかる装置の表面が所望の特性または効果を得るようにコートされ得る。例えば、体内の標的位置への治療薬の限局性デリバリーを提供するための医療装置をコートすることは、例えば、限局性疾患（例えば、心臓疾患）又は閉塞体内腔を治療するために有用となり得る。限局性薬物デリバリーは、治療されるべきでない体の部分への望まない効果により達成され得る全身薬物投与の問題のいくつかを避け得る。さらに、体の病気に苦しむ部分の治療は、全身投与により達成可能とならないかもしれない高濃度の治療薬を必要とし得る。限局性の薬物デリバリーは、例えば、局所的にデリバリーされる治療薬と共にバルーンカテーテル、ステントなどをコーティングすることにより達成し得る。当該医療装置のコーティングは、長期又は持続放出を含み得る、生体活性材料の制御放出を提供し得る。

限局性薬物デリバリーを促進することは別として、医療装置は、材料でコートされ得、有用な表面特性を提供する。例えば、医療装置は、放射線不透過物質でしばしばコートされ、体内に置かれる間、蛍光視覚化を可能とする。ある装置をコートして促進された生体適合性を得、そして滑らかさの如き表面特性を改良することも有用である。

ポリマー、及び／又は治療薬の型、厚さ、及び他の特性は、異なる放出反応速度を作り出すために選択され得る。コーティングは、浸し塗り、噴霧、蒸着、プラズマ処理、及び電着の如き処理により、医療装置に適用され得る。これらの処理は、十分なコーティングを製造するために使用され得るが、それらは全て欠点に供される。当該コーティング処理の後、ステントは、製造工程の一部として、さらなる処理を持続する必要があるかもしれない。例えば、ステントは、バルーンに圧接される必要がある。このさらなる処理は、当該コーティングにおいて、変形を引き起こし得る。

さらに、乾燥処理又はそれ自身の同等のコーティング処理は、むらのあるコーティング、及び／又はむらのあるコーティング表面を導き得る。むらのあるコーティング表面は、予測できない動的薬物放出（ＫＤＲ）を導き得、そして品質管理の失敗した個々のステント又はステント（又は他の医療装置）のバッチを導き得る。不均一な又はむらのあるコーティングは、ＫＤＲ、薬物均一性、及びコーティング厚み仕様を失敗したユニットを導く。

それ故、むらのあるコーティング表面は、伝統的に、望まれない、しばしば避けられないものではあるが、製造工程の結果である。それ故、均一な欠陥のないコーティング、及びユニット装置あたりの均一な薬剤投与量をもたらす装置をコートする費用効率のよい方法の必要性がある。当該方法は、生体活性材料の感受性のよりよい制御を可能とし、医療装置間のコーティング特性における変化も低減するだろう。

薬物溶出（ＤＥ）製品のＫＤＲプロフィールを変えるために、通常、薬物／担体の配合か上塗りの適用のいずれかを必要とする。これらの方法のいずれかは、化学的性質を変えること、及び当該製造物の有効性／生体適合性に潜在的に影響を与えることに関する。

要旨
医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを変えるための方法が提供される。当該方法は、当該医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを測定すること、変化した薬物放出プロフィールに当該薬物放出プロフィールを変えるために必要な増大表面積を測定すること、そして当該変化した薬物放出プロフィールを得るために当該医療装置のコーティングの表面積を増大することを含む。

当該方法は、当該医療装置のコーティングの表面積を測定することをさらに含む。当該方法において、当該医療装置のコーティングの表面積の増大は、当該コーティングを押し込むことを含む。当該方法において、当該コーティングを押し込むことは、当該医療装置を圧迫すること、当該医療装置をロールすること、及び／又は当該医療装置を圧接することを含む。当該方法において、当該コーティングの押し込みは、角度のある押し込み、丸いディンプル、曲線状の圧痕、及び／又は線状端を作り出すことを含む。

当該方法において、コーティングの押し込みのサイズは増大され得る。当該方法において、当該コーティングの押し込みの深さは増大され得る。当該方法において、当該コーティングの押し込みの間の間隔は低減され得る。当該方法において、当該コーティングの押し込みは、ランダムな押し込み、及び／又は規則通りにパターン化された押し込みを含み得る。

方法は、医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを改良するために提供される。当該方法は、コーティング方法の第1処理パラメーターを使用して、当該医療装置のコーティングの期待される薬物放出プロフィールを測定すること、改良された薬物放出プロフィールを得るために必要な増大表面積を測定すること、そして増大表面積を達成するために、当該第１処理パラメーターを当該コーティング方法の第２処理パラメーターに変えることを含む。

さらに、当該表面を変形することは、コーティング後の間に、一部の処理により当該薬物放出プロフィールへのいずれかの変化を改善し得る。当該一部の表面は、コーティング後の操作の間に生ずる変化が薬物放出プロフィールに影響を与えないように、連続して一貫性をなくさせられ得る。

当該方法において、第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化は、少なくとも１つのコーティング成分の化学組成物を当該コーティングの質感の粗さを増大するように変えることをさらに含み得る。当該方法において、第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化は、コーティングが医療装置に影響を与える前に、当該コーティングを乾燥することを含み得る。

当該方法において、コーティング方法は、懸濁エアコーティング方法を含み、そして第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化は、当該医療装置と同時にコートされる多くのさらなる医療装置を増大すること、当該医療装置を空気懸濁する力を増大すること、及び／又は当該医療装置を懸濁する時間を増大することを含み得る。

装置は、医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを変えるために提供される。当該装置は、当該医療装置を支えるように適合された配列、及び当該コーティングの表面積を押し込むように適合された配列を含む。

当該装置において、当該コーティングの表面を押し込むように適合された配列は、ローリング器具を含み得る。

当該装置において、当該コーティングの表面を押し込むように適合された配列は、圧迫器具を含み得る。

当該装置において、当該コーティングの表面を押し込むように適合された配列は、圧接器具を含み得る。当該装置において、当該コーティングの表面を押し込むように適合された配列は、ディンプルを含む。当該装置において、当該ディンプルは、当該コーティングの表面を押し込むように適合された配列上に、規則通りのパターンで配置される。

当該装置において、当該医療装置を支えるように適用された配列は、回転軸を含む。

詳細な説明
医療装置及び／又はステントがより薄い支柱及び／又は低減された表面積に向かうので、表面積を介してＫＤＲを制御することは有用となり得る。さらに、完成部品についてのＫＤＲは、処理の間のコーティングの崩壊により構成部分のものとは異なる。もし、処理に先立って又は続いて、表面にディンプルを形成するならば、処理の効果は低減又はなくなってしまい得る。

本発明の例示的な態様において、方法は、所望のレベルに表面積を増大し、及びＫＤＲを増大するように薬物溶出コーティングを物理的に変化又は変形させるために提供される。このことは、以下の：（例えば、当該表面にディンプルを形成するために機械装置を使用しての）後処理；（例えば、加工された表面を一貫して作成し得る方法を選択する）コーティング方法の選択；及び（例えば、変わりやすい表面の質感をもたらすパラメーターを適用する）表面の質感を得るために処理パラメーターを変えることにより達成され得る。

これらの技術の各々は、当該コーティングの表面積が与えられた変化の範囲内で増大されることを引き起こし得る。

慣習的な方法を超える様々な改良が、本発明の例示的方法を使用して可能となる。後処理で、同じコーティング部分は、いくつかの異なるＫＤＲプロフィールを作成するために、異なる方法において変えられ得る。表面積及びＫＤＲを変化させる間、化学成分は変化しないままとなり得る。ＫＤＲにおける微妙な変化は、配合／障壁層を通じて、容易に達成し得る。

図１は、ステント１１で圧接を実施する圧接装置１０の例示的な態様を示す。ステント１１を回転棒１２で押さえ、圧接装置１０の中に挿入する。ステント１１は、圧接装置１０の収縮領域１３に配置される。圧接装置１０は、次いで、ステント１１の周囲を収縮するように操作され得、その結果、ステント１１を圧接する。圧接装置１０における突起のパターンは、それ故、ステント１１のコーティングの表面に圧迫され得る。圧接装置１０の突起により引き起こされる押し込みは、ステント１１のコーティングの表面積を増大し得、そしてそれ故、ステント１１のＫＤＲプロフィールを増大する。

図２は、ステント１１を回転棒１２に固定し、圧接される、図１に示された圧接装置１０のクローズアップ図を示す。アイリス要素２０は、収縮領域１３を形成するように一緒に操作される。各アイリス要素２０は、回転棒１２上のステント１１を受け入れるように適用される内側部分に向かって配置された面２１を有する。アイリス要素２０の各面２１は、ステント１１が圧接装置１０の中に置かれ、そしてアイリス要素２０が半径方向に動くとき、ステント１１のコーティングの表面に、レリーフを提供するように及び押し込みを作り出すように配置されたパターン２２を有する。

図２に示される例示的態様におけるパターン２２は、規則通りに配置されたディンプル２３からなる。あるいは、その他の形状が、ディンプル２３の代わりに又は加えて、使用され得る。さらに、ディンプル２３（又は他の適した形状）は、面２１のランダムな又は疑似ランダムなパターン配置され得る。

圧接装置１０の操作は、ステント１１の製造工程の一部となり得る。特に、圧接装置１０は、バルーンカテーテル又は似たような医療装置上のステント１１を圧接するために使用され得る。この圧接は、ステント１１を当該バルーンに固定するためにステント１１の一時的な又は永続的な変形を導き得る。

図３は、ステント１１がロールされる、本発明の例示的方法を実施するために使用されるローリング装置３０の例示的態様を示す。ローリング装置３０は、相互交換可能であるけれども、上板３１と下板３２を含み、あるいは、並んで又は場合により他の配置で適応される。下板３２は、均一なパターンで整列されたディンプル３５を含むパターン領域３４を含む。

あるいは、パターン領域３４は、均一、ランダム又は疑似ランダムとなり得るいずれかのパターンにおいて、隆起要素又は押し込み要素を含み得る。さらに、上板３１は、下板３２のパターン領域３４と一致し得るパターン領域を含み得、又は異なるパターンとなり得る。ステント１１は、ステント１１のコーティングとパターン領域３４のディンプル３５との接触を引き起こす接触領域３３で下板３２と接触し得る。ディンプル３５は、ステント１１のコーティングに押し込みを作り出し、それ故、ステント１１のコーティング表面積を増大し、それにより、ステント１１のコーティングにおける薬物のＫＤＲプロフィールを変化（場合により増大）させる。

ローリング装置３０は、ステント１１を下板３２に置き、次いで、上板３１をステント１１と接触するように下板３２と接近して配置することにより操作され得る。バルーンに圧接する前又は後に、ステント１１をローリング装置３０に配置し得る。ステント１１を下板３２と上板３１との間にサンドイッチすることにより、ステント１１は、その場所にしっかりと保持され得る。下板３２と上板３１は、変形せずに、いくらか変形するが永続的な変形ではなく、又は永続的な変形を伴い、互いにステント１１を保持するのに十分近接して配置され得る。下板３２は、上板３１に関して横方向に移動され得、ステント１１の当該板間のロールを引き起こす。

あるいは、上板３１は下板３２に関して動かされ得、又は両板は横方向にかつ同時に反対方向に動かされ得る。ステント１１のいくらかの又は全ての表面をパターン領域３４のディンプル３５と接触させた後、板は離され得、そしてステント１１は上板３１と下板３２との間から除去され得る。

図４は、ステント１１がロールされる、図３に示されるローリング装置のクローズアップ図を示す。下板３２は、ディンプル３５を含むパターン領域３４を有して示される。ステント１１は、接触領域３３で下板３２と接触し、それにより、ディンプル３５はステント１１のコーティングと接触し、そしてステント１１のコーティングの表面に押し込みを引き起こす。

図５は、ステント１１が締め付けられる、本発明の例示的方法を実施するための締め付け装置５０の例示的態様を示す。締め付け装置５０は、上締め具部分５１と下締め具部分５２を含み、それらは、ヒンジ５７により連結され得る。上締め具部分５１は、上ハンドル５３を含み、そして下締め具部分５２は下ハンドル５４を含む。上ハンドル５３と下ハンドル５４は手動又は機械的に操作され、上締め具部分５１と下締め具５２はヒンジ５７により定義される線に沿って、互いに向かって離れて動かし得る。上締め具部分５１は上締め付け表面５５を有し得、そして下締め具部分５２は下締め付け表面５６を有し得る。

上締め付け表面５５と下締め付け表面５６は、ステント１１に行使される力なしで、ステント１１に行使されるいくらかの力と共に、あるいはステント１１を（一時的又は永続的に）変形させる十分な力と共に、ステント１１をそれらの反対面の間に適合するように設計され得る。上締め付け表面５５、及び／又は下締め付け表面５６は、それらの反対表面の全て又は一部に配列されたパターン領域５８を有し得る。パターン領域５８は、均一なパターンで配列されたディンプル５９を含み得るか、いずれかの他のパターンにおける他の隆起要素及び／又はくぼみを含み得る。

締め付け装置５０は、当該締め付け装置５０が開口配置にある間（すなわち、上締め具部分５１と下締め具部分５２が離れている間）に、上締め付け表面５５と下締め付け表面５６との間に（薬物溶出化合物でコートされ得る）ステント１１を設置することにより操作され得る。ステント１１を挿入後、上ハンドル５３と下ハンドル５４は、手動又は機械で操作され、上締め具部分５１と下占め具部分５２を互いに向かって動かし、ディンプル５９によりステント１１のコーティングを押し込み得る。その結果、上ハンドル５３と下ハンドル５４が、手動又は機械で操作され、締め具部分５１と締め具部分５２を互いに離れるように動かし得る。その結果、ステント１１は、締め付け装置５０から除去され得る。

図６は、ステント１１が締め付けられている、図５に示される締め付け装置５０のクローズアップ図を示す。上締め具部分５１と下締め具部分５２も示される。上締め具部分５１の上締め付け表面５５と下締め具部分５２の下締め付け表面５６も図６に示される。パターン領域５８が下締め付け表面５６上に配置され、似たようなパターンが上締め付け表面５５上に配置される。パターン領域５８は、均一なパターンで配置されたディンプル５９を含む。ステント１１は、接触領域６０で下締め付け表面５６と接触する。

図７は、本発明の例示的方法のフローチャートを示す。図７のフローは、スタート７０を開始し、実施７１に進む、当該実施は医療装置の現在のＫＤＲを測定するために示される。実施７１から、当該フローは、質問７２へ進み、そこで増大ＫＤＲは所望のものかどうか尋ねられる。もし質問７２に対する答えが肯定的な場合、当該フローは実施７３に進む、ここで当該実施７３は、十分にＫＤＲを増大するために必要な増大表面積の量を測定するために示される。実施７３から、フローは実施７４に進む、ここで当該実施７４は表面積を増大するために表面を押し込む。実施７４から、フローは質問７５に進み、そこで所望のＫＤＲを得るために十分に表面積を増大したかどうか尋ねられる。もし、質問７５に対する答えが否定的であったならば、フローは実施７３に進む。もし質問７５に対する答えが肯定的な場合、フローはエンド７６に進む。もし質問７２に対する答えが否定的な場合、フローはエンド７６に進む。

医療移植片は、最近になって、再拡大された内腔の強化、破裂血管の置換、及び局所的薬物療法による血管疾患の如き疾患の治療、すなわち全身性副作用を最小化する間に標的組織に治療薬剤投与量をデリバリーすることを含む無数の医療目的のために使用される。かかる治療薬の局所的デリバリーが提案され、そして患者の体内の内腔を支え、当該移植位置で吸収性の治療薬を含む適切なコーティングを配置する医療移植片を使用して達成される。

かかる医療装置の例は、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント、ステント移植片、血管移植片、腔内舗装システム、薬物充填ポリマーコーティングに関連する使用される移植片及び他の装置を含む。かかる医療装置は、移植され、さもなければ、体内腔、及び冠状血管系、食道、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、脳などの如き器官において使用される。

治療薬は、非遺伝的治療薬、生体分子、小分子又は細胞の如き、いずれかの医薬として認容される剤となり得る。

例示的な非遺伝的治療薬は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥ１を含む)、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）の如き抗血栓薬；エノキサプリン、アンジオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖を阻害できる抗モノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸の如き抗増殖剤；デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミンの如き抗炎症薬；パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラビジル、ハロフギノン、及びアンジオスタチンの如き、抗腫瘍薬／抗増殖剤／抗分裂剤；ｃ−ｍｙｃがん遺伝子のアンチセンス阻害剤の如き、抗がん剤；

トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、又は塩の如き抗菌剤；エチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、及びそれらの混合物の如き非ステロイド系抗炎症薬、及びキレート剤の如き、生物膜合成阻害剤；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフロキサシンの如き抗生剤；キメラ抗体、及び抗体断片を含む抗体；リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカインの如き麻酔薬；一酸化窒素；リジドミン（ｌｉｓｉｄｏｍｉｎｅ）、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加化合物、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加化合物の如き酸化窒素（ＮＯ）供与体；
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾールの如き血小板凝集阻害剤、及びダニ（ｔｉｃｋ）抗血小板因子の如き抗凝血剤；

増殖因子の如き血管細胞増殖促進剤、転写活性化因子、及び転写プロモーター；増殖因子阻害剤の如き血管細胞増殖阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写利プレッサー、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に直接作用する抗体、増殖因子と細胞毒素からなる二機能性分子、抗体と細胞毒素からなる二機能性分子；コレステロール降下剤；血管拡張剤；内因性バスコ活性（ｖａｓｃｏａｃｔｉｖｅ）メカニズムに干渉する剤；ゲルダナマイシンの如き熱ショックタンパク質の阻害剤；そして上記のいずれかの組み合わせ、及びプロドラッグを含む。

例示的生体分子は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；２本鎖又は一本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡの如きアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、並びにリボザイムの如き核酸；遺伝子；炭水化物；増殖因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；そして抗再狭窄剤を含む。核酸は、ベクター（ウイルス性ベクターを含む）、プラスミド又はリポソームの如きデリバリー機構に組み入れられ得る。

タンパク質の非制限的な例は、単球遊走因子（ＭＣＰ−１）、及び骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ’ｓ）を含み、その例示は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−Ｉ）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５である。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７の内のいずれかである。これらのＢＭＰｓは、ホモ二量体、ヘテロ二量体又はそれらの組み合わせで、単独で又は他の分子とともに、提供される。

あるいは、さらに、ＢＭＰの上流又は下流効果を導き得る分子が、提供され得る。かかる分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質の内のいずれか、又はそれらをコードするＤＮＡを含む。遺伝子の非制限的な例は、細胞死から守るサバイバル遺伝子を含み、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子、及びＡｋｔキナーゼ、並びにそれらの組み合わせである。

血管新生因子の非制限的な例は、酸性及び塩基性の繊維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子、肝細胞増殖因子、並びにインシュリン様成長因子である。細胞周期阻害剤の非制限的な例は、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤である。抗再狭窄剤の非制限的な例は、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１７、ｐｌ８、ｐｌ９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ、及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、並びにそれらの組み合わせ、並びに細胞増殖に干渉するために有用な他の剤を含む。

例示的な小分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質を含み、化合物は、１００ｋＤ未満の分子量を有する。

例示的細胞は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞である。細胞は、ヒト起源（自己の又は同種の）のものであり、あるいは動物起源（異種）のもの又は遺伝子組み換えのものである。

治療薬のいくつかは、生物学的に適合する範囲まで混合され得る。

上述の治療薬のいずれかは、医療装置のポリマーコーティング内に組み込まれ得、又は治療装置のポリマーコーティング上に適合され得る。当該ポリマーコーティングのポリマーは、生分解性又は非生分解性となり得る。好適な非生分解性ポリマーの非制限的な例は、架橋ポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡの如きビニルモノマーのコポリマー；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族化合物；ポリエチレン酸化物；ポリエチレンテレフタラートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン、及び高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコン；シロキサンポリマー；セルロースアセテートの如きセルロースポリマー；ポリウレタン分散液の如きポリマー分散液｛ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標）｝；スクアレン・エマルジョン；及び、上述の内のいずれかの混合物、及びを含む。

好適な生分解性ポリマーの非制限的な例は、ポリカルボン酸、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物；ポリイソブチレン・コポリマー、及びスチレン−イソブチレン−スイチレンｔｅｒｔ−ブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）の如きスチレン−イソブチレン・ブロックコポリマー；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレン・オキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸、並びにポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ，−ラクチド）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の如きそれらのコポリマー及び混合物；ポリジオキサノン；ポリプロピレン・フマレート；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、並びにポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、及びポリカプロラクトン・コ−ブチルアクリレートの如きそれらのコポリマー及び混合物；ポリヒドロキシブチレート・バレレート、及び混合物；チロシン由来のポリカルボネート、及びアリール化物（ａｒｙｌａｔｅｓ）、ポリイミノカルボネート、並びにポリジメチルトリメチルカルボネートの如きポリカルボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；ポリサッカリド（ヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；でんぷん；デキストラン；アルギナート、並びにそれらの混合物を含む）の如き高分子、タンパク質、及びポリペプチド；そして、上述のいずれかの混合、及びコポリマーを含む。

当該生分解性ポリマーは、ポリヒドロキシブチレート、及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶性、非結晶性のどちらも）、無水マレイン酸コポリマー、並びに亜鉛−リン酸カルシウムの如き、表面浸食ポリマーともなり得る。

好ましい態様において、当該ポリマーは、ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ）として入手可能なポリアクリル酸であり、米国特許第５，０９１，２０５号に記載され、その記載内容を本明細書中に援用する。さらに好ましい態様において、当該ポリマーは、ポリ乳酸、及びポリカプロラクトンのコポリマーである。

本発明に使用されるかかるコーティングは、当業者に知られた方法により形成され得る。例えば、最初のポリマー／溶媒混合物を形成し、次いで、治療薬を当該ポリマー／溶媒混合物に添加し得る。あるいは、ポリマー、溶媒、及び治療薬を同時に添加し、混合物を形成し得る。当該ポリマー／溶媒混合物は、分散液、懸濁液又は溶液となり得る。当該治療薬は、溶媒なしで当該ポリマーとも混合され得る。当該治療薬は、当該混合物又はポリマーと共に真溶液とするためにポリマー／溶媒混合物中に又はポリマー中に溶解され、当該混合物又はポリマー中で微粒子又は細粒子に分散され、その溶解度プロフィールに基づき当該混合物又はポリマー中で懸濁され、界面活性剤の如きミセル形成化合物と混合され又は小担体粒子上に吸着され、当該混合物又はポリマー中に懸濁液を形成し得る。当該コーティングは、多様なポリマー、及び／又は多様な治療薬を含み得る。

コーティングが、本分野において知られるいずれかの方法により医療装置に適用され得、その方法とは、浸し塗り、噴霧、ローリング、ブラッシング、静電被覆又は回転、蒸着、噴霧スプレーコーティングを含むエア噴霧、及び超音波ノズルを使用するスプレーコーティングを含む。

当該コーティングは、通常、約１〜約５０ミクロンの厚さである。バルーンカテーテルの場合、当該厚さは、好ましくは、約１〜約１０ミクロンであり、より好ましくは、約２〜約５ミクロンである。０．２〜０．３ミクロンの如き非常に薄いポリマーコーティング、及び１０ミクロン超の如きさらにより厚いコーティングも可能である。医療装置上にポリマーコーティングの多層膜を適用することも本発明の範囲内である。かかる多層膜は、同じ又は異なる治療薬、並びに／あるいは同じ又は異なるポリマーを含み得る。異なる放出速度を作り出すためにポリマー、及び／又は治療薬の型、厚さ、並びに他の特性を選択する方法は、当業者により知られている。

当該医療装置は、その構造内に放射性乳白剤も含み得、挿入の間、及び当該装置が移植される間のいずれかの点で、当該医療装置を見ることを促進する。放射性乳白剤の非制限的な例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン、及びそれらの混合物である。

本発明の医療装置の非制限的な例は、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント、ステント移植片、血管移植片、腔内舗装システム、移植片、及び薬物重点ポリマーコーティングに関連して使用される他の装置を含む。かかる医療装置は、移植され得、さもなければ体内腔及び器官において活用され得る、ここで当該器官は、例えば、冠状血管、食道、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、すい臓、卵巣、軟骨、目、骨などである。

本発明は上述の典型的態様に関連して記載されるが、当該典型的態様は事実上例示であり、添付の特許請求の範囲に説明されるように本発明の保護範囲を限定するように解釈されないことは、当業者にとって容易に明らかとなるべきである。

図１は、ステントが圧接されることを伴う、本発明の例示的方法を実施するために使用される圧接装置の例示的態様を示す。 図２は、ステントが圧接されることを伴う、図１に示される圧接装置のクローズアップ図を示す。 図３は、ステントがロールされることを伴う、本発明の例示的方法を実施するために使用されるローリング装置の例示的態様を示す。 図４は、ステントがロールされることを伴う、図３に示されるローリング装置のクローズアップ図を示す。 図５は、ステントが締め付けられることを伴う、本発明の例示的方法を実施するために使用される締め付け装置の例示的態様を示す。 図６は、ステントが締め付けられることを伴う、図５に示される締め付け装置のクローズアップ図を示す。 図７は、本発明の例示的な方法のフローチャートを示す。

Claims (21)

1. 医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを変えるための方法であって、以下のステップ：
   変化した薬物放出プロフィールを得るために前記医療装置のコーティングの表面積を増大する、
   を含む、上記方法。
2. 以下のステップ：
   前記薬物放出プロフィールを測定し；そして
   前記薬物プロフィールを変化した薬物放出プロフィールへ変えるために必要な増大表面積を測定する、
   を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記医療装置のコーティングの表面積を測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記医療装置のコーティングの表面積を増大するステップが、当該コーティングを押し込むことを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記コーティングの押し込みが、前記医療装置を圧迫すること、前記医療装置をロールすること、及び前記医療装置を圧接することの内の少なくとも１つを含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記コーティングの押し込みが、角度のある押し込み、丸いディンプル、曲線状の圧痕、及び線状端の圧痕の内の少なくとも１つを作り出すこと含む、請求項４に記載の方法。
7. 前記コーティングの押し込みが、ランダムな押し込み、及び規則通りにパターン化された押し込みの内の少なくとも１つを含む、請求項４に記載の方法。
8. 医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを改良する方法であって、以下のステップ：
   コーティング方法の第１処理パラメーターを使用して、前記医療装置のコーティングの期待される薬物放出プロフィールを測定すること；
   改良された薬物放出プロフィールを得るために必要な増大表面積を測定すること；そして、
   前記増大表面積を達成するために、前記第１処理パラメーターを前記コーティング方法の第２処理パラメーターに変えること、
   を含む、上記方法。
9. 前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、コーティングの質感の粗さを増大するように少なくとも１つのコーティング成分の化学組成物を変える、請求項８に記載の方法。
10. 前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、前記コーティングが前記医療装置に影響を与える前に、前記コーティングを乾燥すること、及び部分的に乾燥することの内の１つを含む、請求項８に記載の方法。
11. 前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、前記コーティングの押し込みの大きさを増大することを含む、請求項８に記載の方法。
12. 前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、前記コーティングの押し込みの深さを増大することを含む、請求項８に記載の方法。
13. 前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、前記コーティングの押し込みの間の間隔を低減することを含む、請求項８に記載の方法。
14. 以下の：
    前記コーティング方法が懸濁エアコーティング方法を含み；そして
    前記第２処理パラメーターへの第１処理パラメーターの変化が、前記医療装置と同時にコートされる多くのさらなる医療装置を増大すること、前記医療装置をエア懸濁する力を増大すること、及び前記医療装置を懸濁する時間を増大することの内の少なくとも１つを含む、
    請求項８に記載の方法。
15. 医療装置のコーティングの薬物放出プロフィールを変える装置であって、以下の：
    前記医療装置を支えるために適合された配列；及び
    前記コーティングの表面積を押し込むように適合された配列、
    を含む、上記装置。
16. 前記コーティングの表面を押し込むように適合された配列が、ローリング器具を含む、請求項１５に記載の装置。
17. 前記コーティングの表面を押し込むように適合された配列が、圧迫器具を含む、請求項１５に記載の装置。
18. 前記コーティングの表面を押し込むように適合された配列が、圧接器具を含む、請求項１５に記載の装置。
19. 前記コーティングの表面を押し込むように適合された配列が、ディンプルを含む、請求項１５に記載の装置。
20. 前記ディンプルが、前記コーティングの表面を押し込むように適合された配列上に、規則通りのパターンで配置される、請求項１９に記載の装置。
21. 前記医療装置を支えるように適用された配列が、回転棒を含む、請求項１５に記載の装置。

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