JP2008531115A - 室温で製造される生体吸収性ポリマーから構成される医療機器及び治療デリバリー機器、当該機器の製造方法、並びに当該機器の製造のための装置 - Google Patents

Abstract

室温付近を超える第一ガラス転移温度を有する第一生体吸収性ポリマーを選択し、そして室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する第二生体吸収性ポリマーを選択することを含む、生体吸収性器具の製造方法を提供する。当該方法は、第一及び第二生体吸収性ポリマーを混合して配合物を形成し、そして当該配合物を圧力にかけることも含む。さらに、当該方法は、当該配合物を生体吸収性器具の形の型に注入し、そして当該生体吸収性器具を当該型から取り出すことを含む。当該方法は、生物活性物質を当該配合物に加えることを含んでもよい。当該第一及び第二生体吸収性ポリマーを混合し、当該配合物を圧力にかけ、そして当該配合物を型に注入するステップは、室温付近で行われうる。生体吸収性器具は、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、大静脈フィルター、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム、又はインプラントであってもよい。医療器具の形にされた第一及び第二生体吸収性ポリマーを含むポリマーの配合物を含む医療器具が提供される。

Description

本発明は医療機器に関する。より具体的に、本発明は、室温で生体吸収性医療機器を製造する方法に関する。

医療機器は、様々な理由により人体にインプラントされうる。医療機器は、人体内の標的位置に治療薬を局部デリバリーを提供するために、例えば、局在化している疾患(例えば心疾患)又は閉塞している人体の内腔を治療するために、被膜されてもよい。局部ドラッグデリバリーは、治療されるべきではない人体の一部に望ましくない影響を伴いうる全身薬剤投与の問題点の幾つかを避けることができる。さらに、体の罹患部の治療は、全身投与によっては達成できない高濃度の治療薬を必要とすることもある。局部ドラッグデリバリーは、例えば、バルーンカテーテル、ステントなどを治療薬で被膜して局部デリバリーすることにより達成されてもよい。医療機器上の被膜は、生物活性物質の長期間又は持続性の放出を含みうる制御放出を提供することができる。

局部ドラッグデリバリーの促進とは別に、医療機器は有利な表面性質を提供するために、物質で被膜されうる。例えば、医療機器は、Ｘ線不透過性（radiopaque)の物質で被膜されて、体内に配置されているあいだＸ線透視装置による可視化を可能にする。高い生物適合性を達成するため、そして滑らかさなどの表面特性を改善するために、特定の装置を被膜することも有用である。

慣用されるスプレー被膜ステント(例えば、Wallstenに対する米国特許第4,655,771号及び第4,954,126号に開示されるステント)は、均一ではない被膜で被膜されたステントを製造する傾向があった。Raghebらに対する米国特許第5,824,049号及び第6,096,070号は、医療機器を生物活性物質で被膜するために静電沈着を使用することについて言及する。しかしながら、慣用される被膜方法は、不十分であることがあり、そしてむらのある及び/又は均一ではない被膜を作り出すこともある。それにより、被膜された医療器具の薬剤放出割合に影響する。

医療機器は、生体吸収性/生物分解性ポリマーを包含するように設計されてもよい。かかる材料の利点は、それらが最終的には体により吸収され、その結果、長期間の生物学的反応から生じる合併症の長期間のリスクを示さないという点である。これらの装置は、射出成形又は押出し成形などの慣用のプラスチック加工技術を用いて産生されうる。これらの技術は有効である一方、生物分解性ポリマーは、様々な程度の熱感受性及び加水分解感受性を有し、このことは、加工の間に分子量(及び対応する機械的性質)の劇的な減少をもたらしうる。さらに、治療用物質(小分子薬、生物誘導性治療薬、例えばタンパク質、ＤＮＡ、遺伝細胞など)に付随する固有の熱不安定性のため、多くの治療用物質をポリマーと溶融混合することは、通常適していない。

「Drug Releasing Resorbable Stents With Foam Structure」という題名の刊行物は、高温成形により分解性の薬剤溶出機器を製造することについてのいくらかの欠点、例えば分子量の低下及び温度感受性の治療薬の崩壊など、を明示的に記載している。その結果、熱成形技術を使用して生体吸収性機器を製造することは、特に、温度感受性の治療薬を含む予定である場合、技術的課題である。

Chemical and Engineering News の２００３年１２月１日号に発行された「Plastic Molded at Room Temperature」という論文は、ポリマー物質の室温処理を論じている。簡潔に記載すると、当該技術は、少なくとも２個のポリマーの混合物であって、１のポリマーは室温の又は室温未満のガラス転移温度(Ｔｇ)を有し、一方、もう一方のポリマーは、実質的に室温を超えるＴｇを有する混合物を混合することに関する。当該混合物が室温で流動(flow)を引き起こし、そして当該混合物の流動が生じることを許容するために十分な高い圧力に当該混合物はかけられる。

Ｃｈｕらに対する米国特許第6,503,538号は、エラストマーの機能的生物分解性コポリエステルアミド及びコポリエステルウレタンに関する。Ｃｈｕの参考文献は、エラストマーコポリエステルアミド、エラストマーコポリエステルウレタン、並びにこれらを製造する方法に関する。当該ポリマーは、α-アミノ酸に基づいており、そして適切な物理的、化学的、そして生物分解性性質を有する。当該ポリマーは、薬剤又は他の生物活性物質の担体として有用である。

Uhrichに対する米国特許第6,468,519号は、生物学的に活性な分解産物を有するポリ無水物に関する。Uhrichの‘５１９号の参考文献は、生物学的に活性なサリチレート及びαヒドロキシ酸に分解するポリ無水物、並びに宿主に当該サリチレート及びα-ヒドロキシ酸をデリバリーするためにこれらのポリ無水物を使用する方法に明らかに関する。

Uhrichに対する米国特許第6,486,214号は、薬剤ポリマーの製造のためのポリ無水物リンカー、及びそれにより産生される薬剤ポリマー組成物に関する。Uhrichの‘２１４号の参考文献は、ポリ無水物であって、その構造内にカルボン酸基及びアミン、チオール、アルコール、又はフェノール基を含む低分子量薬を、ポリマードラッグデリバリーシステムへと結合させるポリ無水物に明らかに関する。ポリ無水物リンカーを介してポリマードラッグデリバリーシステムを産生する方法、並びにポリマードラッグデリバリーシステムを介して宿主に低分子量薬剤を投与する方法が提供される。

その結果、生体吸収性医療器具を製造するための単純で費用効率のよい機器、又は高温処理を必要としない他の機器に対する必要性が存在する。本明細書に引用される参考文献の各々は背景技術の情報として本明細書に援用される。

室温付近を超える第一ガラス転移温度を有する第一生体吸収性ポリマーを選択し、そして室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する第二生体吸収性ポリマーを選択することを含む、生体吸収性器具の製造方法が提供される。当該方法はまた、第一及び第二生体吸収性ポリマーを組み合わせて配合物を形成し、そして当該配合物に圧力をかけることを含む。さらに、本方法は、生体吸収性器具の形をした型の中に当該配合物を注入し、そして当該型から生体吸収性器具を取り除くことを含む。

当該方法は、生物活性物質を配合物に加えることを含んでもよい。

第一及び第二生体吸収性ポリマーを組み合わせて、配合物を形成するステップは、第一及び第二生体吸収性ポリマーを混合することを含んでもよい。

当該方法は、生体吸収性器具を、体の内腔に挿入することを含んでもよい。当該方法は、被膜と当該生物適合性器具を接触させることを含んでもよい。

第一及び第二生体吸収性ポリマーを組み合わせ、当該配合物を圧力にかけ、そして当該配合物を型に注入するステップは、室温付近で行われてもよい。

生体吸収性器具は、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、大静脈フィルター、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム(intraluminal paving system)、又はインプラントであってもよい。

第一及び第二生体吸収性ポリマーを組み合わせ、当該配合物を圧力にかけ、そして当該配合物を型に注入するステップは、１５０℃未満の処理温度で行われてもよい。

室温は、約１０℃〜約４０℃であってもよく、そして約２０℃でであってもよい。圧力は、少なくとも約１００ｐｓｉであってもよく、少なくとも約２００ｐｓｉであってもよく、少なくとも約５００ｐｓｉであってもよく、及び/又は少なくとも約１０００ｐｓｉであってもよい。

医療器具の形に形成される第一生体吸収性ポリマー及び第二生体吸収性ポリマーを含むポリマー配合物を含む医療器具が提供される。第一の生体吸収性ポリマーは、室温付近を超える第一ガラス転移温度を有し、かつ第二生体吸収性ポリマーは、室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する。

ポリマー配合物は、成形処理及び/又は押出し処理により医療器具の形に形成されてもよい。成形処理及び/又は押出し処理は、圧力をポリマー配合物にかけることを含んでもよい。

医療器具は、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、大静脈フィルター、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム、又はインプラントであってもよい。

生物活性物質をポリマー配合物の中に含めてもよい。

室温は、本明細書の文脈において、約１０℃〜約４０℃の範囲で定義されてもよく、そして特に約２０℃でありうる。

医療器具は、約１５０℃の処理温度で医療器具の形に形成されてもよい。

圧力は、少なくとも約１００ｐｓｉであってもよく、少なくとも約２００ｐｓｉであってもよく、少なくとも約５００ｐｓｉであってもよく、そして少なくとも約１０００ｐｓｉであってもよい。

本発明の具体的な実施態様は、生体吸収性ステントなどの生体吸収性機器を製造するために室温成形処理を使用することに関する。代わりの具体的実施態様は、温度感受性でありうる治療薬を含む生体吸収性製品(例えばステント)の製造に関する。

当該方法は、少なくとも２個の生物分解性ポリマーの混合を必要とする。一のポリマーは、室温又は室温未満であるガラス転移温度(Ｔｇ)を有し、そしてもう一方のポリマーは、実質的に室温を超えるＴｇを有する。室温で当該混合物の流動を引き起こすため、そして当該混合物の流動が生じることを可能にするために十分な高圧力に混合物がかけられる。

室温未満及び室温より高いＴｇを有する生体吸収性ポリマーが存在する。機械的性質の適切な組み合わせを有するポリマーは、上で詳述されるＴｇの要件、並びに設計された当該機器の意図する使用に必要とされる機械的性質に適合するように選択されてもよい。室温で生体吸収性ポリマーを処理することにより、加水分解/分解の反応速度は、溶融処理に使用される高い温度と比べてずっと遅いことが予期され、分子量の保存性及び使用されるポリマーの対応する機械的性質を改善することをもたらす。１以上の治療薬を当該ポリマー混合物にとり込むことにより、治療デリバリー機器を製造することは可能であってもよく、そして同時に、必要とする熱処理に比べて、治療薬が分解する危険性を低減することが可能であってもよい。

図１は、内部スペース１１を有する生体吸収性ステント１０を示す。生体吸収性ステント１０は、生体吸収性物質から構成されるストラット１２を含む。生体吸収性物質から構成されるストラット１２は、熱、加水分解、及び/又は酵素反応のいずれかのため、人体の内腔においてインプラントされた後、時間とともに分解してもよい。ストラット１２は、少なくとも２個の生体吸収性ポリマーの混合物であってもよい。ポリマーのうちの一つは、(約２０℃でありうる)室温付近を実質的に超えるＴｇを有してもよく、一方もう一方のポリマーが、室温より実質的に低いＴｇを有してもよい。２(又はそれより多くの)ポリマーは、高圧力にかけられる場合、流動することができ、その結果、ステント１０は、高温を必要としない注入成形又は押出し処理において産生されうる。

図２は、図１のステントのストラット１２の断面図を示す。図２は、ストラット１２の物質のマトリックス中に埋め込まれた生物活性物質２２を示す。生物活性物質２２は、本明細書に記載される任意の生物活性物質であってもよく、そして特に高温に対して感受性である治療薬であってもよい。生物活性物質２２は、当該ステントが人体内にインプラントされた後に、人の体組織又は血流へと放出されうる。生物活性物質２２は、ストラット１２を分散させるか、又はストラット１２のマトリックス物質を分解させることにより放出されてもよい。

図３は、生体吸収性ステントを製造するための装置３０を示す。装置３０は、物質を装置３０に提供するための幾つかのソースリザーバーを含んでもよい。図３の装置３０は、３種のソースリザーバー、つまり、治療薬ソース３１、低Ｔｇポリマーソース３２、及び高Ｔｇポリマーソース３３を伴って示される。高Ｔｇポリマーソース３３は、高Ｔｇポリマーソース３３の高Ｔｇポリマーの流動を促進するように加熱配置及び/又は圧力配置を含んでもよい。ソース３１、３２、３３の各々は、混合容器３４に送り込まれる。混合容器の内容物は、その結果、生物活性物質２２、並びに少なくとも２個のポリマーを含み、ここで１のポリマーは室温又は室温未満であるＴｇを有し、そしてもう一方のポリマーは、室温を実質的に超えるＴｇを有する。混合容器３４は、作動する混合配置を有してもよく、又はソース３１、３２、３３由来の物質が、時間に伴い混合されることを許容してもよい。混合容器３４は、ポリマー配合物の流動を促進するように加圧されてもよい。混合容器３４の内容物は、弁３６を通して、医薬器具用の注入型又は押出し型でありうる型３５へと流入することができる。図３に示される様に、型３５は、ステント１０の製造用の型であり、その結果、弁３６を通して当該混合物が流動することを可能にして、ステント１０の形を複製する型３５の空間を満たす。型３５は、型３５が混合物により満たされるまで、弁３６を通して混合物が流動する際に、圧力を維持してもよい。その後、弁３６は閉じられてもよく、そして圧力が型３５から放出されてもよい。当該混合物がステント１０の形に固化するために、適切な期間維持した後に、型３５が開かれ、そしてステント３５を取り出すことができる。

図４は、本発明の具体的方法を図示するフローチャートである。図４におけるフローは、開始円４０から始まり、そして操作４１に進む。当該操作４１は、室温を超える第一ガラス転移温度を有する第一生体吸収性ポリマーを選択することを指す。操作４１から、フローは操作４２へと進行する。当該操作４２は、室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する第二生体吸収性ポリマーを選択することを指す。当該操作４２から、フローは操作４３へと進行する。当該操作４３は、第一及び第二生体吸収性ポリマーを混合して、配合物を形成することを指す。操作４３から、フローは操作４４へと進行する。当該操作４４は、当該配合物を圧力に掛けることを指す。操作４４から、フローは操作４５に進行する。操作４５は、当該配合物を型に注入することを指す。操作４５から、フローは終結円４６へと進行する。

本明細書に使用されるとき、「生物活性物質」又は「治療薬」は、１以上の「治療薬」又は「薬剤」を指す。「治療薬」、「活性物質」、及び「薬剤」という用語は、本明細書において互換性を持って使用され、そして医薬として活性な化合物、脂質などの担体ベクターを伴う核酸及び伴わない核酸、(ヒストンなどの)小型化物質(compacting agent)、ウイルス(例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、及びα-ウイルス)、ポリメラーゼ、ヒアルロン酸、タンパク質、細胞などであって標的配列を伴うか又は伴わないものを含む。

治療薬は、医薬として許容される薬剤、例えば非遺伝子治療薬、生体分子、小分子、又は細胞などの任意の医薬として許容される薬剤であってもよい。

代表的な非遺伝子治療薬は、抗-血栓形成性薬剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン(例えば、ミセル状のプロスタグランジンＥ１)、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ(デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン)；抗増殖性薬剤、例えば、エノキサプリン、アンギオペプチン、シロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；抗炎症薬、例えばデキサメサゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン；抗悪性腫瘍／抗増殖／抗有糸分裂薬、例えばパクリタキセル、エポシロン、クラドリビン、５-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン、及びアンジオスタチン；抗癌薬、例えばｃ-ｍｙｃ癌遺伝子のアンチセンス阻害剤；抗菌薬、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノ配糖体、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、又は塩；バイオフィルム合成阻害剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬及びキレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、Ｏ,Ｏ'ビス(２-アミノエチル)エチレングリコール-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'四酢酸及びその混合物；抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフォルザシン(ciprofolxacin)；抗体、例えば、キメラ抗体及び抗体断片；麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；一酸化窒素；一酸化窒素(ＮＯ)ドナー、例えばリシドミン(lisidomine)、モルシドミン、Ｌ-アルギニン、ＮＯ-炭水化物付加物、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加物；抗凝固薬、例えばＤ-Ｐｈe-Ｐｒｏ-Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド-含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板凝集抑制薬、例えばシロスタゾール及びマダニ抗血小板因子；血管性細胞増殖プロモーター、例えば増殖因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター；血管性細胞増殖抑制薬、例えば、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗物質、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害性抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒素からなる二機能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二機能性分子；コレステロール低下薬；血管拡張性薬剤；内在性静脈活性化メカニズム(endogenous vascoactive mechanisms)を阻害する薬剤；熱ショックタンパク質の阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン；並びに上記の任意の組み合わせ及びプロドラッグを含む。

代表的な生体分子は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば二本鎖又は一本鎖デオキシリボ核酸(裸の及びｃＤＮＡを含む)、ＲＮＡ、アンセンス核酸、例えばアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；血管新生因子、例えば増殖因子；細胞周期阻害剤；及び抗-再狭窄薬剤を含む。核酸は、ベクター(ウイルスベクターを含む)、プラスミド、又はリポソームなどのデリバリーシステムにとり込まれてもよい。

タンパク質の非限定的な例は、単球走化性タンパク質(ＭＣＰ-１)及び骨形態形成タンパク質(ＢＭＰ)、例えば、ＢＭＰ-２、ＢＭＰ-３、ＢＭＰ-４、ＢＭＰ-５、ＢＭＰ-６(Ｖｇｒ-１)、ＢＭＰ-７(ＯＰ-１)、ＢＭＰ-８、ＢＭＰ-９、ＢＭＰ-１０、ＢＭＰ-１１、ＢＭＰ-１２、ＢＭＰ-１３、ＢＭＰ-１４、ＢＭＰ-１５を含む。好ましいＢＭＰＳは、ＢＭＰ-２、ＢＭＰ-３、ＢＭＰ-４、ＢＭＰ-５、ＢＭＰ-６、及びＢＭＰ-７のうちのいずれかである。これらのＢＭＰは、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はそれらの組み合わせ、単独又は他の分子と共に提供されうる。或いは、又はさらに、ＢＭＰの上流又は下流の効果を誘導できる分子が提供されうる。かかる分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質、又はそれらをコードするＤＮＡのいずれかを含む。遺伝子の非限定的な例は、細胞死に対して保護を与える生存遺伝子、例えば抗アポトーシスＢｃｌ-２ファミリー因子、及びＡｋｔキナーゼ及びそれらの組み合わせなどを含む。血管新生因子の非限定的な例は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインスリン様増殖因子を含む。細胞周期阻害剤の非限定的な例は、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤である。抗再狭窄約の非限定的な例は、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦκＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ(ＴＫ)、及びそれらの組み合わせ、並びに細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤を含む。

代表的な小分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質、並びに１００ｋＤ未満の分子量を有する化合物を含む。

代表的な細胞は、幹細胞、前駆細胞、血管内皮細胞、成体心筋細胞、及び平滑筋細胞を含む。細胞は、ヒト起源(自己又は同種間)であってもよいし、又は動物起源(異種間)であってもよく、又は遺伝子改変されていてもよい。細胞の非限定的な例は、サイドポピュレーション(side population)細胞、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性(Ｌｉｎ-)細胞、例えばＬｉｎ-ＣＤ３４-、Ｌｉｎ-ＣＤ３４＋、Ｌｉｎ-ｃＫｉｔ＋、間葉幹細胞、例えば５-ａｚａを伴う間葉幹細胞、臍帯血細胞、心臓又は他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞、又は衛星細胞、筋由来細胞、ｇｏ細胞、血管内皮細胞、成体心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成体心臓線維芽細胞＋５-ａｚａ、遺伝子改変細胞、培養移植片、ＭｙｏＤ瘢痕線維芽細胞、ペーシング細胞(pacing cell)、胚性幹細胞クローン、胚性幹細胞、胎性又は新生児細胞、免疫学的マスク細胞(immunologically masked cell)、及び奇形腫由来細胞を含む。

任意の治療薬は、その様な組み合わせが生物学的に適合性である程度に組合されうる。

上記治療薬のいずれかは、医療機器上のポリマー被膜中にとり込まれてもよいか、又は医療機器上のポリマー被膜上に適用されてもよい。ポリマー被膜のポリマーは、生物分解性であってもよいし又は生物非分解性であってもよい。適切な非生物分解性のポリマーの非制限的な例は、ポリスチレン；ポリイソブチレン共重合体及びスチレン-イソブチレン-スチレンブロック共重合体、例えば、スチレン-イソブチレン-スチレンtert-ブロック共重合体(ＳＩＢＳ)；架橋されたポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡなどのビニル単量体の共重合体；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族化合物；ポリエチレン・オキシド；ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタラート；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテル、例えばポリエーテルスルホン；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサンポリマー；セルロースポリマー、例えば酢酸セルロース；ポリマー分散、例えばポリウレタン分散(ＢＡＹＨＤＲＯＬ(商標))；スクアレン乳濁液；並びに前述の任意物質の混合物及び共重合体を含む。

適切な生物分解性ポリマーの非限定的な例は、ポリカルボン酸、ポリ無水物、例えば、無水マレイン酸ポリマー；ポリオルソエステル；ポリ-アミノ酸；ポリエチレン・オキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸並びにそれらの共重合体及び混合物、例えば、ポリ(Ｌ-乳酸)(ＰＬＬＡ)、ポリ(Ｄ,Ｌ-ラクチド)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、５０／５０(ＤＬ-ラクチド-コ-グリコリド)；ポリジオキサノン；ポリプロピレン・フマレート；ポリデプシペプチド;ポリカプロラクトン並びにそれらの共重合体及び混合物、例えばポリ(Ｄ,Ｌ-ラクチド-コ-カプロラクトン)及びポリカプロラクトン・コ-ブチルアクリレート；吉草酸ポリヒドロキシブチレート及び混合物；ポリカーボネート、例えば、チロシン由来ポリカーボネート及びアリレート、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム;ポリグリコサミノグリカン；巨大分子、例えば多糖類(ヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチル・セルロース；ゼラチン；デンプン；デキストラン；アルギン酸塩及びその誘導体)、タンパク質及びポリペプチド；並びに前述のいずれかの物質の混合物及び共重合体を含む。生物分解性のポリマーは、表面侵食性ポリマー(surface erodable polymer)、例えばポリヒドロキシブチレート及びその共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ無水物(結晶及び非晶質)、マレイン酸無水物共重合体、及び亜鉛リン酸カルシウムであってもよい。

さらに、本発明の様々な態様に従って、ポリマー領域は、様々なポリマーを用いて提供されうる１以上の生物分解可能なポリマー相を含むポリマー領域が提供される。いくつかの特異的な例として、以下の生物分解性のポリマーブロック：
(ａ)以下の：ヒドロキシ酸及びラクトン、例えば、グリコール酸、乳酸、タルトロン酸、フマル酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ジオキサノン、カプロラクトン及びバレロラクトンから選ばれる１以上のモノマーを含むホモポリマー及び共重合体ブロックを含む１以上の生物分解性ポリエステルを含む生物分解性ブロック；
(ｂ)１以上の二酸、例えばセバシン酸及び１,６-ビス(ｐ-カルボキシフォキシ)アルカン(1,6-bis(p-carboxyphoxy)alkanes)、例えば、１,６-ビス(ｐ-カルボキシフォキシ)ヘキサン及び１,６-ビス(ｐ-カルボキシフォキシ)プロパン、を含むホモポリマー及び共重合体ブロックを含む、１以上の生物分解性ポリ無水物を含む生物分解性ブロック；
(ｃ)１以上のチロシン由来ポリカーボネート/ポリアクリレートを含む生物分解性ブロック、及び
(ｄ)他の物の中で、１以上のポリオルソエステルを含む生物分解性ブロック
の１以上からなるか又は含むホモポリマー及び共重合体(例えばランダム、統計的、勾配、周期的、及びブロック共重合体)が挙げられる。

ホモポリマー及び共重合体の幾つかの特に有利な例として、１以上の生物分解性ホモポリマー又は共重合体ブロックであって、以下のモノマー：グリコール酸、乳酸、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、Ｐ-ジオキサノン、ヒドロキシブチレート、及びヒドロキシバレレートのうちの１以上を含む１以上の生物分解性ホモポリマー又は共重合体ブロックからなるか又はこれらを含むものが挙げられる。ホモポリマー又は共重合体ブロックの更なる例として、デサミノチロシン・ポリアリーレート(desaminotyrosine polyarylate)ブロック、デサミノチロシンポリカーボネート・ブロック、ポリ無水物ブロック、例えば、治療薬に基づくモノマー、ポリエステルアミド、及びポリエーテルウレタンから形成されるものなどが挙げられる。ポリホスファゼン、天然ポリマー、例えば炭水化物、ポリペプチド/タンパク質、分解性ポリウレタン。

本発明に使用されるかかる被膜は、当業者に知られている任意の方法により形成されうる。例えば、最初のポリマー/溶媒混合物が形成でき、次に治療薬がポリマー/溶媒混合物に加えられる。或いは、ポリマー、溶媒、及び治療薬は、混合物を形成するために同時に加えることができる。ポリマー/溶媒混合物は、分散液、懸濁液、又は溶液であってもよい。治療薬はまた、溶媒の不存在下でポリマーと混合されうる。治療薬は、ポリマー/溶媒混合物又はポリマー中に溶解されて、混合物又はポリマーとの真の溶液として存在してもよく、混合物又はポリマー中の微細又は微紛化粒子中に分散されてもよく、その溶解性プロファイルに基づいて混合物又はポリマー中に懸濁されてもよく、又は界面活性剤などのミセル形成化合物と混合されてもよく、又は小担体粒子上に吸着されて、混合物又はポリマー中で懸濁液を精製してもよい。被膜は、複数のポリマー及び/又は複数の治療薬を含んでもよい。

被膜は、当該技術分野に知られている任意の方法、例えば、ディップ、スプレー、ロール、ブラッシュ、静電めっき、又はスピン、蒸着、霧化スプレー被膜を含むエアスプレー、及び超音波ノズルを用いたスプレー被膜、により、医療機器に適用されうる。

被膜は、一般的に約１〜約５０ミクロンの厚さである。バルーンカテーテルの場合、厚さは、好ましくは約１〜約１０ミクロンであり、そしてより好ましくは約２〜約５ミクロンである。かなり薄いポリマー被膜、例えば約０.２〜０.３ミクロン及びさらに厚い被膜、例えば１０ミクロン超も可能である。複数の層のポリマー被膜を医療機器上に適用することも、本発明の範囲内である。このような複数の層は、同じであるか又は異なる治療薬及び/又は同じであるか又は異なるポリマーを含んでもよい。異なる放出反応速度論を作り出すために、ポリマー及び/又は治療薬のタイプ、厚さ、及び他の性質を選択する方法は、当業者に周知である。

挿入の間に、及び機器がインプラントされている全ての時点で、医療機器の可視化を促進するために、医療機器は、Ｘ線不透過剤(radio opacifying agent)を含んでもよい。Ｘ線不透過剤の非限定的な例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン、及びそれらの混合物である。

本発明に記載される医療機器の非制限的例は、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター (例えば、大静脈フィルター)、ステント、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム、インプラント、及び薬剤充填ポリマー被膜と組み合わせて使用される他の機器を含む。かかる医療機器は、インプラントされてもよいし、又はそうでなければ体管及び器官、例えば冠血管系、食道、気管、結腸、胆道管、尿路、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、眼、骨などでインプラントされうるか、又はそうでなければ利用されうる。

本発明は、前述の代表的な実施態様に関して記載される一方、代表的な実施態様は、事実上の模範例であり、そして添付の特許請求の範囲に記載される本発明の保護範囲を制限するものとして見なされるべきではないということが当業者に明らかであろう。

図１は、生体吸収性ステントを示す。 図２は、図１のステントの断面図を示す。 図３は、生体吸収性ステントの製造用の装置を示す。 図４は、本発明の代表的な方法を実行するためのフローチャートを示す。

Claims (24)

1. 生体吸収性器具の製造方法であって、以下の：
   室温付近を超える第一ガラス転移温度を有する第一生体吸収性ポリマーを選択し；
   室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する第二生体吸収性ポリマーを選択し；
   上記第一生体吸収性ポリマーと上記第二吸収性ポリマーを組み合わせて、配合物を形成し；
   上記配合物を圧力にかけ；
   上記配合物を上記生体吸収性器具の形の型に注入し；そして
   上記生体吸収性器具を上記型から取り出す
   を含む、前記方法。
2. 前記配合物に生物活性物質を加えることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記第一及び第二生体吸収性ポリマーを組み合わせて前記配合物を形成するステップが、前記第一及び第二生体吸収性ポリマーを混合することを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記生体吸収性器具を体の内腔に挿入することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記生体吸収性器具を被膜と接触させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記第一及び第二生体吸収ポリマーを組み合わせ、前記配合物を圧力にかけ、そして前記配合物を型に注入するステップが、１５０℃未満の処理温度で行われる、請求項１に記載の方法。
7. 室温が約１０℃〜約４０℃である、請求項１に記載の方法。
8. 室温が約２０℃である、請求項７に記載の方法。
9. 前記圧力が少なくとも約１００ｐｓｉである、請求項１に記載の方法。
10. 前記圧力が少なくとも約２００ｐｓｉである、請求項９に記載の方法。
11. 前記圧力が少なくとも約５００ｐｓｉである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記圧力が少なくとも約１０００ｐｓｉである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記生体吸収性器具が、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、大静脈フィルター、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム、及びインプラントのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
14. 医療器具の形にされた第一及び第二生体吸収性ポリマーを含むポリマー配合物を含む医療器具であって；
    上記第一生体吸収性ポリマーが、室温付近を超える第一ガラス転移温度を有し；そして
    上記第二生体吸収性ポリマーが、室温付近未満の第二ガラス転移温度を有する
    前記医療器具。
15. 前記ポリマー配合物が、成形過程及び押出し過程のうちの少なくとも１により医療器具の形に成形される、請求項１４に記載の医療器具。
16. 前記成形過程及び押出し過程のうちの少なくとも１が、圧力を前記ポリマー配合物にかけることを含む、請求項１４に記載の医療器具。
17. 前記医療器具が、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、大静脈フィルター、ステントグラフト、血管移植片、腔内舗装システム、及びインプラントのうちの少なくとも１つである、請求項１４に記載の医療器具。
18. 前記配合物に生物活性物質が含まれる、請求項１４に記載の医療器具。
19. 室温が約１０℃〜約４０℃である、請求項１４に記載の医療器具。
20. 前記医療器具が、約１５０℃の処理温度で医療器具の形に成形される、請求項１４に記載の医療器具。
21. 前記圧力が約１００ｐｓｉである、請求項１４に記載の前記医療器具。
22. 前記圧力が約２００ｐｓｉである、請求項２１に記載の前記医療器具。
23. 前記圧力が約５００ｐｓｉである、請求項２２に記載の前記医療器具。
24. 前記圧力が約１０００ｐｓｉである、請求項２３に記載の前記医療器具。

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