JP2008513527A - クロロメチル化１，４−ベンゾキノンの実用的な費用効率の高い合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、対応する２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの直接クロロメチル化による、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの実用的かつ費用効率の高い合成方法に関する。また、本発明は、３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法に関する。さらに、本発明は、コエンザイムＱ_ｎ、特にコエンザイムＱ_１０の製造方法に関する。

Description

明細書
本発明は、対応する２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの直接クロロメチル化による、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの実用的かつ費用効率の高い合成方法に関する。また、本発明は、３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法に関する。

さらに、本発明は、コエンザイムＱ_ｎ、特にコエンザイムＱ_１０の製造方法に関する。

発明の背景
式（Ｉ）

の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンは、天然に存在する化合物、特に、一般にコエンザイムＱ_ｎ（ｎは１〜１２を有する）と称されるユビキノンの合成に役立つ構成単位であると示されてきた。ユビキノンに向かって収束する合成ストラテジーにとっての構成単位としての５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの重要性に起因して、多くのプロトコールがクロロメチル化キノンを合成するために開発されてきた。

米国特許第２，９９８，４３０号明細書は、ホルムアルデヒドおよび塩酸での処理、続いて還元、次に対応するトコフェロールへの環化による、アルキル置換トコフェロール前駆体キノンのクロロメチル化を教示する。

Ａ．ジラウド（Ｇｉｒａｕｄ）らは、「テトラヒデロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、４０（１９９９年）、４３２１−４３２２頁おいて、アルデヒド官能基の還元、得られたアルコールの塩素化、最後に硝酸−セリウム−アンモニウム（ＣＡＮ）での酸化による芳香核のパラ−キノンへの変換による、テトラ−またはペンタ−メトキシ−ベンズアルデヒド誘導体から出発するクロロメチル化ジ−およびトリメトキシ−キノンの合成を記載している。

ＨＣｌガスの存在下でのホルムアルデヒドとの反応、続いて得られたクロロメチル化芳香族化合物のＣＡＮ−酸化による１，４−ジメトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼンのクロロメチル化が、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１２１、（１９９９年）、１１６６４−１１６７３頁において記載されている。同刊行物において、著者らは、６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラメトキシ−トルエンのＣＡＮ−酸化による５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの製造を記載している。また、後者の変換は、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「テトラヒデロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、５４（１９９８年）、１２４１−１２５３頁において記載されている。

上記の理由のため、容易に入手可能な２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの簡潔な実用的かつ費用効率の高い合成は、ユビキノンおよびそれらのアナログの合成における有意な進歩を示すだろう。

発明の詳細な説明および好ましい実施形態
定義
用語「アルキル」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、それは、完全に飽和されていてもよく、モノ−またはポリ不飽和であってもよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１０は、１から１０個の炭素を意味する）２価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチルなどの基、同族体および異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル）などを含む。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高次同族体および異性体を含む。用語「アルキレン」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−により例示される、アルカンから誘導される２価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル基は１から１０個の炭素原子を有し、本発明において好ましくは、６個以下の炭素原子を有する基である。

用語「アルコキシ」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。

方法
第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

［式中
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、分枝または非分枝Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンラジカルを形成し得る］
の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供し、本方法は、
式（ＩＩＩ）

（式中
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上で定義された通りである）
の化合物をホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させることによる。

好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＲ^３はメチルであり、Ｒ^１は式（ＩＩ）について上記のように定義される）の化合物から出発する、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＲ^３はメチルであり、Ｒ^１は式（ＩＩ）について上記された意味を有する）の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供する。特に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はメチルである）の化合物から出発する、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はメチルである）の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供する。

本発明による式（ＩＩ）のクロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法は、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンをホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させることを特徴とする。

通常、反応は約−２０℃から約６０℃の温度、好ましくは、約０℃から約２５℃の温度で行われる。通常、約０℃にて、適当な反応容器中、適切な攪拌下で試薬を接触させる。反応は、溶媒または溶媒混合物を用いて、あるいは用いないで行われ得る。溶媒の化学的性質は、それが反応条件下で不活性である限り、重要ではない。適当な溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラクロロエタン、クロロ−ベンゼンなどの塩素系溶媒、および例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、またはイソオクタンなどのアルカンである。

用いられる場合、溶媒または溶媒混合物中の反応物質の濃度は、広範囲にわたり変動され得るものであり、通常、用いられる２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの量に対して約０．０５から約２．５ｍｏｌ／lの間で選択される。

ホルムアルデヒドは、例えば、ガス、水溶液（ホルマリン）として当業者に知られた任意の適当な形態、またはパラホルムアルデヒドの形態で用いられ得る。本発明の好ましい実施形態において、ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドの形態で用いられる。

通常、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンに対して少なくとも等モル量で用いられる。好ましくは、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、それぞれ、過剰量、特に前記ベンゾキノンの量に対して約２：１から１０：１のモル比で用いられる。

本発明による反応に必要な第３の試薬は、塩酸である。それは、ガス化形態または水溶液の形態、好ましくは、水溶液の形態で用いられ得る。好ましい塩酸水溶液は、濃度約５から３６重量％を有するものである。特に好ましくは、濃度約１８から約３６重量％を有する濃塩酸である。

本発明によると、通常、塩酸は、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンに対して少なくとも等モル量で用いられる。好ましくは、塩酸は、過剰量、特にキノンの量に対して約２：１から２０：１のモル比で用いられる。好ましい実施形態において、塩酸は、ホルムアルデヒドと比較して過剰モルで用いられる。通常、用いられるホルムアルデヒドのモル量に対して、少なくとも１．０５から約４、好ましくは、約２．０から約３．５モル当量の塩酸が用いられる場合、最良の結果が得られる。

上述の通り、３種類の反応物質が、本発明により接触させられ、好ましくは攪拌により混合される。通常、的確な反応条件次第で、反応は約１０分から１５時間後、しばしば約１５分から約５時間後に完了する。

本発明の特に好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノン、好ましくは、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はメチルである）の２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン、およびパラホルムアルデヒドがトルエン中に溶解され、次に、濃塩酸が約３０分から約１時間かけて撹拌混合物に０℃から２５℃の温度で滴下される。添加完了後、通常、反応混合物はさらに２から１３時間、本温度で攪拌される。

得られた反応混合物は、当業者に既知の全ての技術により後処理され得る。通常、反応中に形成された固形物は濾去され、有機相が分離され、乾燥されて粗生成物が得られ、それは、全ての適当な、技術分野で認められた技術により、特に、好ましくは減圧下かつ１４０℃未満の温度下での結晶化、クロマトグラフィー、または蒸留により、特に短行程蒸留により分離されるか、あるいは精製され得る。

別の態様において、本発明は、容易に入手可能な式（ＩＶ）の３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、式（ＩＩ）の５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの簡潔な経済的二工程製造方法を提供する。本発明のこの態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）

［式中
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、分枝または非分枝Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換される、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンラジカルを形成し得る］の化合物の酸化により製造される。

本発明のこの態様により製造された式（ＩＩＩ）の化合物は、次に、上述の方法による式（ＩＩ）の化合物の製造のために用いられる。

この態様により、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供し、本方法は、
ａ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は上で定義された通りである）の化合物の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上で定義された通りである）の化合物への酸化、および
ｂ）このようにして製造された式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドとの塩酸の存在下での反応、
を含む。

対応する芳香族前駆体の酸化による２，３−ジアルコキシ−２−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造は、一般に知られており、多種多様な酸化剤については、例えば、ＪＰ−Ａ ０２１３８１４６、ＥＰ−Ａ ３４７ ０２１、ＤＥ−Ａ １９７３６４２８、またはＪＰ−Ａ ０７０１０８００において、そして触媒については、例えば、「高校化学工程学報（Ｇａｏｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｇｏｎｇｃｈｅｎｇ Ｘｕｅｂａｏ）」（２００４年），１８（６），７２４−７２８頁において記載されている。

式（ＩＶ）の３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンを式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−２−アルキル−１，４−ベンゾキノンに酸化するのに適した試薬は、例えば、過酸化水素（特に適当な酸、例えば、ギ酸もしくは酢酸、または触媒の存在下）、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８などである。

本発明のこの態様による酸化は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１０００）などの適当な相間移動触媒の存在下でも達成され得る。例えば、リンタングステン酸水和物などのヘテロポリ酸が、適当な酸化メディエータとして用いられ得る。

本発明による２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンのクロロメチル化方法と組み合わせて、この方法は、５−クロロメチル−２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノン、特に既知の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンへの最も簡潔かつ経済的なアクセスを提供する。本発明によると、所望の式（ＩＩ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物が、主要な反応生成物として直接かつ便利な方法で製造され、単離され得る。

本発明のこの態様による方法は、式（ＩＶａ）

（式中、Ｒ^１は、式（ＩＶ）について上で定義された通りである）の化合物の酸化、および上記の得られた１，４−ベンゾキノンのクロロメチル化による、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＲ^３はメチルである）の化合物の製造に特に適している。

特に好ましい実施態様において、本発明のこの態様による方法は、式（ＩＶｂ）

の３，４，５−トリメトキシ−トルエンの２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンへの酸化、続いて上記の条件下でのクロロメチル化による、式（Ｉ）の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの製造に適している。

本発明によると、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の酸化により製造された式（ＩＩＩ）の化合物はそれぞれ、次に上記の通りクロロメチル化される。

本発明により製造される化合物は、多様なユビキノン、例えば、コエンザイムＱ_１０、またはそれらの誘導体もしくはアナログの合成にとって価値ある中間体である。

それゆえ、さらなる態様において、本発明は、ユビキノン、またはそれらの誘導体もしくはアナログ、特にコエンザイムＱ_１０、またはその誘導体もしくはアナログの製造のための式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。

それゆえ、本発明はまた、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、式（ＩＩ）の化合物について上で定義された通りであり、そしてｎは、０から１１の整数である）
のコエンザイムＱ_ｎ＋１の製造方法に関し、該方法は、
ａ）上述の方法による、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上で定義された通りである）
の化合物の製造、および
ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）

（式中、Ａｌはアルミニウムであり、ｎは０から１１の整数である）の化合物との遷移金属触媒の存在下でのカップリング、
を含む。

本発明のこの態様によるカップリング法は、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１２１、５０（１９９９年）、１１６６４−１１６７３頁において記載されている。

式（Ｖ）および（ＶＩ）における指数ｎは、それぞれ０から１１の整数であり、好ましくは、ｎは９である。

さらに好ましくは、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれメチルである）の化合物の変換である。特に好ましくは、コエンザイムＱ_１０（式（Ｖ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はメチルであり、ｎは９である）の化合物）の製造である。

本発明のこの態様による工程ｂ）のカップリングに適した遷移金属複合体は、少なくとも一部がＮｉ（Ｏ）として存在する、ニッケルの溶解性複合体を含む。

実施例
次の実施例は、代表的な実験方法を提供するものであり、いかなる意味においても制限することなく本発明を説明するために提示される。

実施例１−クロロメチル化
機械攪拌機を備えた容積６ｌの反応器を、２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾキノン（１２８ｇ、０．７０ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５４．２ｇ、２．７ｍｏｌ（ホルムアルデヒド当量））、およびトルエン ５ｌで満たした。濃塩酸（４２２ｇ、４．２ｍｏｌ ＨＣｌ）を、室温にて滴下漏斗を介して３０分かけてゆっくりと混合物に添加した。添加完了後、混合物をさらに２．５時間、室温にて攪拌し、その時点で反応混合物中に残った固形物をフリットでろ過し、水相を分離し、トルエン相をＭｇＳＯ_４にて乾燥させ、蒸発させた。

粗混合物は、所望の２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−クロロメチル−ベンゾキノンを主要な化合物（６５％）として含有し、主要な副生成物は２５％ ６−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンであった。この粗油状物を、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合物を溶出液として用いて、シリカでのカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製した。単離した収量は２０３ｇ（８５重量％）であった。

実施例２−クロロメチル化
機械攪拌機を備えた、４リットルのガラス反応器に、２，３−ジメトキシ−６−メチルベンゾキノン（３００ｇ、１．６２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１００ｇ、３．３ｍｏｌ（ホルムアルデヒド当量）、およびトルエン（３ｋｇ）を添加し、次に、混合物を０℃まで冷却した。濃塩酸（１０００ｇ、１０．２６ｍｏｌ ＨＣＩ）を、滴下漏斗を介して３０分かけてゆっくりと攪拌混合物に投与した。ＨＣｌの添加が完了した後、混合物をさらに１０時間、０℃にて攪拌した。混合物中に含有される固形物をガラスフリットで濾去し、水相を分離し、トルエン相を水（各１．５ｋｇ）で２回、次に飽和水性ＮａＨＣＯ_３（各０．７５ｋｇ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥させ、蒸発させた。

得られた粗反応混合物（３４８ｇ）を酢酸エチルに溶解し、塩基性アルミナ（６４０ｇ）でろ過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残った赤色液体（２９１ｇ）は、７２重量％ 所望の６−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（および主要な副成分として２１％ ５−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン）を含有するものであった。

実施例３−酸化
機械攪拌機を備えた４リットルの反応器を、トリメトキシトルエン（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）、ギ酸（５５０ｇ）、および水（４５０ｇ）で満たした。４０℃まで加熱後、水性Ｈ_２Ｏ_２（３０％、３１８ｇ、２，７９ｍｏｌ）を、４０から５０℃の間で温度を制御しながら、ゆっくりと添加した。添加後、反応物を４０℃にて１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（各８００ｇ）で２回抽出した。合併した有機相を水（５００ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させ、所望の２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンを主要な成分として含有する赤色油状物（４０ｇ）を得た。

Claims (11)

1. 式（ＩＩ）
   

   

   
   ［式中
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、分枝または非分枝Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンラジカルを形成し得る］の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法であって、
   式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上で定義された通りである）の化合物をホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させる、方法。
2. Ｒ^２およびＲ^３がメチルである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１がメチルである、請求項２に記載の方法。
4. 前記反応が０から２５℃の温度で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 反応がパラホルムアルデヒドを用いて行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物との間のモル比が２：１から１０：１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 塩酸とホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとの間のモル比が２．０：１から３．５：１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）
   

   

   
   ［式中
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、分枝または非分枝Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンラジカルを形成し得る］
   の化合物の酸化により製造される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶａ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は式（ＩＶ）について上記のように定義される）
   の化合物の酸化により製造される、請求項８に記載の方法。
10. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶｂ）
    

    

    
    の３，４，５−トリメトキシ−トルエンの酸化により製造される、請求項８に記載の方法。
11. 式（Ｖ）
    

    

    
    （式中
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上で定義された通りであり、
    ｎは０から１１の整数である）
    のコエンザイムＱ_ｎ＋１の製造方法であって、
    下記工程
    ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上で定義された通りである）
    の化合物の製造、および
    ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖｌ）
    

    

    
    （式中
    Ａｌはアルミニウムであり、
    ｎは０から１１の整数である）
    の化合物との遷移金属触媒の存在下でのカップリング、
    を含む、方法。