JP2008512367A - 新規の３−チア−１０−アザ−フェナントレン誘導体 - Google Patents

Abstract

一定の式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。

Description

本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の３−チア−１０−アザ−フェナントレン誘導体に関する。また本発明は、中間体化合物である、新規の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン及び３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミン誘導体であって３−チア−１０−アザ−フェナントレン誘導体の製造に有用な化合物並びに前記の中間体化合物を製造するための方法に関する。

公知の背景技術
国際出願ＷＯ９８／２１２０８号（＝米国特許第６，００８，２１５号）、ＷＯ９８／４０３８２号（＝米国特許第６，１４３，７５９号）、ＷＯ９９／５７１１８号（＝米国特許第６，３０６，８６９号）及びＷＯ００／１２５０１号は、６−フェニルベンゾナフチリジン及びそれらのＮ−オキシドをＰＤＥ３／４インヒビターとして記載している。国際特許出願ＷＯ０２／０５６１６号では、６−フェニルフェナントリジンが、ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。

発明の開示
ここで、以下により詳細に説明し、先行技術の化合物とは特にＳ（Ｏ）₂基によるＮ−Ｒ基の置換の点で異なる式１の化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。

従って、本発明は、第一の態様においては、式１

［式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、特に２，２，２−トリフルオロエトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基を挙げることができる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−］基又はエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−］基を表す。

本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。

Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、オクチルオキシ、ヘプチルオキシ、ヘキシルオキシ、ペンチルオキシ、メチルブトキシ、エチルプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ又は、有利にはイソプロポキシ、エトキシ又はメトキシ基である。

Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基を表す。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルは、前記のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。

置換基Ｒ４及びＲ５は、フェニル基Ｒ３に対して任意の位置で結合されていてよい。Ｒ４及びＲ５がパラ位及び／又はメタ位で結合されている場合が好ましい。Ｒ４が水素を意味し、かつＲ５がメタ位又はパラ位で結合されている場合が最も好ましい。

本発明による化合物の塩は、全ての酸付加塩及び全ての塩基との塩、特に全ての製剤学的に認容性の無機及び有機の酸付加塩及び全ての製剤学的に認容性の塩基との塩、殊に薬学で通常使用される全ての製剤学的に認容性の無機及び有機の酸付加塩及び全ての製剤学的に認容性の塩基との塩を含む。

酸付加塩は、これらに制限されないが、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。これらのうち、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及びフマル酸塩が好ましい。

塩基との塩の例は、これらの制限されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩を含む。

それらの塩は、水不溶性及び、特に水溶性の塩を含む。

本発明の一実施態様（実施態様Ａ）は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

強調されるべき実施態様Ａの式１の化合物は、式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物である。

実施態様Ａの式１の有利な化合物は、式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物である。

実施態様Ａの式１の特に有利な化合物は、式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、イソプロピルである、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物である。

本発明のもう一つの実施態様（実施態様Ｂ）は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。

強調されるべき実施態様Ｂの式１の化合物は、その式中、
Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。

特に強調されるべき実施態様Ｂの式１の化合物は、式中、
Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物である。

実施態様Ｂの式１の有利な化合物は、式中、
Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物である。

実施態様Ｂの式１の特に有利な化合物は、式中、
Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、イソプロピルである、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物である。

本発明の特定の一実施態様は、式１で示され、その式中、Ｒ１がエトキシであり、かつＲ２がメトキシである化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

本発明の更なる特定の一実施態様は、式１で示され、その式中、Ｒ１がエトキシであり、かつＲ２がメトキシであり、かつＡがＳを表す化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

本発明のなおも更なる特定の一実施態様は、式１で示され、その式中、Ｒ１がエトキシであり、かつＲ２がメトキシであり、かつＡがＳ（Ｏ）を表す化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

本発明のもう一つの特定の実施態様は、式１で示され、その式中、Ｒ１がエトキシであり、かつＲ２がメトキシであり、かつＡがＳ（Ｏ）₂を表す化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

本発明の更なるもう一つの特定の実施態様は、式１で示され、その式中、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、ＡがＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂、有利にはＳ又はＳ（Ｏ）、特にＳを表し、かつＲ３が、ジイソプロピルアミノカルボニルによりパラ位で置換されたフェニル基である化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を含む。

本発明の化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドは、キラル化合物を含む。前記の化合物、水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシド中に存在するキラル中心のそれぞれは、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓ（カーン・インゴールド・プレログ則による）を有してよい。

特に、式１の化合物は、少なくとも４ａ位及び１０ａ位にキラル中心を有するキラル化合物を含む。

従って、本発明は、本発明による化合物、水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドの全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及びそれらの任意の比率での全ての混合物、例えばラセミ体を含む。

本発明による表現"純粋なエナンチオマー"とは、関連のエナンチオマーが、９０％の最低のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）、有利には９５％ｅｅ、より有利には９８％ｅｅより大、特に有利には９９．５％ｅｅより大のエナンチオマー純度を有することを意味する。

本発明の一態様は、式１の化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドであって、４ａ位及び１０ａ位のキラル中心に対して、（４ａＲ，１０ａＲ）、（４ａＳ，１０ａＳ）、（４ａＲ，１０ａＳ）及び（４ａＳ，１０ａＲ）からなる群から選択される絶対配置を有するものである。

式１で示され、式中、４ａ位及び１０ａ位の水素原子が互いにシス位にある化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドが好ましい。純粋なシスエナンチオマー及びそれらの任意の混合比の混合物及び、例えばラセミ体が特に好ましい。本願において最も有利な化合物は、式１で示され、式中、４ａ位及び１０ａ位に関して式（１^*）：

に示される立体配置を有する化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドである。

エナンチオマーは、公知のように、例えば相応のジアステレオ異性体化合物の調製及び分離によって、キラルクロマトグラフィー法を用いた分割法によって、又は立体選択的合成法によって分割できる。かかる分割法及び合成法は、例えばＥＰ２４７９７１号及びＤＥ４２１７４０１号で、ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン誘導体ないしは４−アミノピペリジン誘導体について記載されている。式１のエナンチオマーは、ピペリジン誘導体の代わりに、相応のテトラヒドロピラン誘導体を用いて同様に製造することができる。

有利には、製造方法の間に得られたエナンチオマーの任意の混合物（例えばラセミ体）は、３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミン又は３−（３，４−ジアルコキシフェニル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（例えば中間体Ｂ１及びＢ２）の段階で光学活性分割剤を用いて既に分割される。好適な光学活性分割剤としては、例えば光学活性酸、例えばＬ−（−）−又はＤ（＋）−酒石酸、（−）−カンファン酸、（＋）−ショウノウ酸、Ｄ−（−）−又はＬ−（＋）−シトラリンゴ酸、（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｄ−又は（−）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、Ｄ−又はＬ−リンゴ酸又はＲ−又はＳ−メトキシフェニル−酢酸を挙げることができる。

ＡがＳ（Ｏ）であり、付加的なキラル中心が式１の化合物の３位に存在する場合には、従って本発明のもう一つの態様は、式１で示され、その式中、３位、４ａ位及び１０ａ位のキラル中心に対して、（３Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）、（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）、（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）、（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）、（３Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）、（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＳ）、（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）及び（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）からなる群から選択される絶対配置を有する化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドである。この関連では、式１の化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物、塩及びＮ−オキシドであって、３位、４ａ位及び１０ａ位のキラル中心に対して、（３Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）及び（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）からなる群から選択される絶対配置を有するものが好ましい。

本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。

反応式１：反応式１は、式１で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物への合成経路を示している。

第一の反応工程で、式４で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物を、式３で示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、例えばハロゲン原子、有利には塩素原子である化合物と反応させる。ベンゾイル化は、例えばアインホルン法（Ｅｉｎｈｏｒｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）、ショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）の変法又はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９７１，１８０５−１８０８に記載されるように実施される。

式３で示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、例えばハロゲン原子、有利には塩素原子である化合物は、公知であるか又は公知法に従って製造することができる。

式１で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物は、第一の反応工程で得られた式２の化合物の縮合環化によって得られる。

縮合環化は、当業者に公知のようにして、例えばＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４２８０−４２８２）に従って又はＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ変法（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００３，Ｖｏｌ６０，Ｎｏ．１２，２７０７−２７１５）に従って、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リン、塩化チオニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、有利には高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で実施される。

前記の方法によって製造される式１の化合物は次いで、場合により、それらの塩に変換できるか、又は得られた式１の化合物の塩は次いで、場合により、遊離の化合物に変換できる。相応の方法は当業者に公知である。

更に、式１で示され、その式中、ＡがＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物を、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中で変換して、場合によりそれらのＮ−オキシドを得ることができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。

更に、式１の化合物の１つの官能基を慣用の方法及び反応によって変換して、別の官能基を得ることができる。従って、所望であれば、好適な官能基を有する式１の化合物を変換して、更なる式１の化合物を得ることができる。例えば、式１で示され、その式中、Ｒ５がエステルを含む化合物を、酸性もしくはアルカリ性の鹸化によって変換して、相応のカルボン酸を得ることができ、又は好適なアミンと反応させることによって相応のアミドを得ることができる。

反応式２：反応式２では、式７及び式８の化合物の製造のための一般的な経路を示している。

反応式３：反応式３では、式７及び式８の化合物から出発する式４の化合物の製造を示している。

反応式４：反応式４は、式１で示され、その式中、ＡがＳ（Ｏ）を表し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物の製造方法を提供している。

反応式１、２及び３から理解できるように、式４、式７及び式８の化合物が主要な中間体である。これらにより、テトラヒドロチオピラン構造ないしはジオキソ−テトラヒドロチオピラン構造を導入して、式１の化合物を得ることが可能となる。

従って、本発明の更なる一態様は、式４、式７及び式８の新規の中間体化合物とそれらの製造方法を提供することである。

従ってまた、本発明は、式４

［式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物に関する。

式４の有利な化合物は、式中、
Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）₂であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシである、化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物である。

式４の化合物に適当な塩は、有利には全ての酸付加塩である。これらの好適な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩である。

更に、本発明は、式７

［式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物に関する。

式７の有利な化合物は、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシである化合物である。

更に、本発明は、式８

［式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物に関する。

式８の有利な化合物は、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシである化合物である。

式４で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物の製造方法は、
（ａ）式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体又は式８のテトラヒドロ−チオピラノン誘導体

を光学的に純粋な１−フェニルエチルアミンを用いて変換して、式６で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有するイミン／エナミンを得て、

（ｂ）得られた式６のイミン／エナミンを水素化して、式５

で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する第二級アミンを得て、かつ
（ｃ）その１−フェニルエチル基を水素化により分離し、かつ
（ｄ）場合により、式４

で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する製造方法において得られた化合物をそれらの塩に変換するか、又は製造方法で得られた式４の化合物の塩を次いで遊離の化合物に変換する
ことを特徴とする。

式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体ないしは式８のテトラヒドロ−チオピラノン誘導体の光学的に純粋な１−フェニルエチルアミンによる変換は、当業者に公知の縮合反応についての標準的な手順に従って、有利には、好適な触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、水分離条件下で、好適な溶剤、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン中で、高められた温度で、有利には使用される溶剤の沸点で実施される。

式６で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する得られたイミン／エナミンの水素化は、当業者に公知の標準的な方法に従って、有利にはラネーニッケル又は炭素上白金触媒の存在下で無水アルコール、例えばエタノール又はメタノールを溶剤として用いて、約１００ミリバールの水素圧下で、かつ高められた温度、有利には４０〜８０℃の温度で実施される。炭素上白金触媒を使用する場合に、式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体の変換と式６の得られたイミン／エナミンの水素化とは、有利にはワンポット反応として実施される。

選択的に、式６で示され、その式中、ＡがＳを表し、かつＲ１及びＲ２が前記の意味を有する得られたイミン／エナミンの水素化は、当業者に公知の方法に従って、水素転移剤、例えばホウ水素化アルカリ、シアンホウ水素化アルカリ、トリアセトキシホウ水素化アルカリ又はアシルオキシホウ水素化アルカリの存在下で、ジクロロメタン又はアルコール、例えばエタノール又はメタノールを溶剤として用いて、高められた温度、有利には室温ないし８０℃で実施される。アシルオキシホウ水素化アルカリは、ＮａＢＨ₄及び種々のカルボン酸から、当業者に公知の方法に従って、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２３，ｐｐ３９７７−３９８０，１９９６に記載されるようにして製造される。ホウ水素化アルカリ（有利にはＮａＢＨ₄）及びカルボン酸（有利には２−エチル−ヘキサン酸）を使用する場合には、式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体の変換と式６の得られたイミン／エナミンの水素化とは、有利にはワンポットの還元的アミノ化反応として実施される。

１−フェニルエチル基の水素化による分離は、また当業者に公知の標準的な方法に従って、有利には１〜１．２当量の濃塩酸と炭素上パラジウム触媒の存在下に、アルコール、例えばメタノール又はエタノールを溶剤として用いて、０．１〜１０バール、有利には０．１〜１バールの絶対水素圧と高められた温度、有利には４０〜６０℃の温度で実施される。

本発明による製造方法によって、Ｒ−（＋）−１−フェニル−エチルアミンを、式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体又は式８のテトラヒドロ−チオピラノン誘導体の変換のために使用する場合には、式４ａ及び４ｂのシス配置の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミンあるいは式４ｃ及び４ｄのシス配置の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン

［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する］が得られる。式４ａ及び４ｂのシス配置の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミンあるいは式４ｃ及び４ｄのシス配置の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミンは新規であり、また本発明の一部である。

前段落で述べられた表現"光学的に純粋な１−フェニルエチルアミン"とは、Ｒ−（＋）−１−フェニル−エチルアミン又はＳ（−）−１−フェニル−エチルアミンを意味し、反応工程（ａ）では、Ｒ−（＋）−１−フェニル−エチルアミンを使用することが好ましい。Ｒ−（＋）−１−フェニル−エチルアミン及びＳ（−）−１−フェニル−エチルアミンは、９９％ｅｅで市販されている。

式４ａ及び４ｂの好ましい３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミンは、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシであるものである。式４ａの特に好ましい３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イルアミンは、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシであるものである。

式４ｃ及び４ｄの好ましい３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミンは、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシであるものである。式４ｃの特に好ましい３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミンは、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシであるものである。

式８の化合物の製造方法は、
（ａ）式１２

で示される化合物を、濃臭化水素酸と厳密に無水条件下で反応させ、
（ｂ）式１１

で示される得られた１−ブロモ−１−（３，４−ジアルコキシフェニル）エタン誘導体を、ブロモ−リチウム交換反応に供し、そして次いでアクロレインを用いて変換して、式１０

で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を得て、
（ｃ）式１０の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を酸化させて、式９

で示される相応の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を得て、
（ｄ）式９の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を、Ｎａ₂Ｓ又はＮａＨＳによる二重マイケル付加を介して変換して、式８で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体を得る
［式８、９、１０、１１及び１２の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、前記の意味を有する］
ことを特徴とする。

臭化水素酸を用いた式１２の化合物の変換は、厳密に無水条件下で実施される。有利には、高品質の氷酢酸中のＨＢｒ溶液を該変換のために使用する。

ブロモ−リチウム交換反応は、標準条件下で、テトラヒドロフラン中ｔ−ＢｕＬｉを用いて−７８℃で実施される。有利には蒸留したてのアクロレインを使用して変換させて、式１０で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体が得られる。

式１０で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体の酸化は、標準的な酸化法を用いて、例えばＳｗｅｒｎ酸化を用いて又は酸化剤としてＭｎＯ₂を用いて実施される。ＭｎＯ₂を酸化剤として使用する場合に、約２０〜２５当量の大過剰で使用される。

式９で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を変換して、式８で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体を得るには、有利には、約２．０当量のＮａＨＳ×９Ｈ₂Ｏ（２−メトキシエタノール中）を溶剤として用いて、高められた温度で、有利には３０〜５０℃で、より有利には約４０℃で実施される。

選択的に、式９で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を変換して、式８で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体を得るには、１．５〜２．０当量のＮａ₂Ｓ×９Ｈ₂Ｏ（テトラヒドロフラン／水（１：１ｖ／ｖ）混合物中）を溶剤として用いて、高められた温度で、有利には４０〜６０℃で、より有利には約５５℃で実施される。

前記の製造方法によって、式８で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有するラセミ体の３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体が得られる。

式８で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体は、新規であり、かつまた本発明の一部である。式８で示される好ましい３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体は、式中、Ｒがメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシであるものである。

式７の化合物の製造方法は、式８の化合物を酸化させて、式７の化合物を得ることを特徴とする。

スルフィドをスルホンに変換するために当業者に公知の全ての酸化剤は、前記の酸化法において使用でき、例えばＫＭｎＯ₄（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，３６３４−３６３９）、メタ−クロロ過安息香酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１２５−３１２７）又は過酸化水素と一緒にメチルトリオキソ−レニウム（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ．１９９６，２９５５−２９６０）である。有利には、酢酸中の過酸化水素が該酸化法で使用される。

式７の化合物は、新規であり、かつ本発明の一部である。式７で示され、式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシである化合物が好ましい。

式１２の化合物は、例えば反応式５に従って製造することができる：
反応式５：

第一の反応工程において、式１４で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有するジアルコキシベンゾアルデヒドから出発して、式１３で示される２，２−ジブロモ−１−（３，４−ジアルコキシフェニル）エテン誘導体は、Ｂｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７２，３６，３７６９−３７７２を参照）に従って製造される。引き続きの脱離工程において、式１３で示される２，２−ジブロモ−１−（３，４−ジアルコキシフェニル）エテン誘導体を変換して、式１２で示されるジアルコキシフェニルアセチレン誘導体が得られる。

式１２の化合物の製造のための追加的な実験的詳細は、実施例／出発材料の節に示される。

式１で示され、その式中、ＡがＳ（Ｏ）を表し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物は、有利には、式１で示され、その式中、ＡがＳを表す相応の化合物から出発して、酸化反応によって製造される。

好適な酸化剤は、例えばＨ₂Ｏ₂とメチルトリオキソレニウムの使用又は不使用、ＮａＩＯ₄、ハロゲンアリール過酸、有利にはｍ−クロロ過安息香酸であり、それには塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルムが又は低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールが溶剤としてかつ有利には−５０℃ないし室温の温度で用いられる。

式１で示され、４ａ位及び１０ａ位のキラル中心に対して立体配置（４ａＲ，１０ａＲ）を有する化合物から出発して、２種のスルホキシドジアステレオマー［立体配置：（３Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）及び（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）］が得られ、これらは、例えばカラムクロマトグラフィーによって分離できる。

所望であれば、式１で示されるスルホキシドジアステレオマーを更に酸化させて、式１の相応のスルホンあるいは式１のスルホンの相応のＮ−オキシドを得ることができる。

また当業者には、複数の反応中心が出発材料又は中間物質に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多くの実績のある保護基をどのように使用するかは、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，１９９１に詳細に記載されている。

本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。

本発明による化合物の塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。酸又は塩基は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸もしくは塩基のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。

塩は、塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、例えば本発明による化合物の工業的規模での製造の間に得ることができる製剤学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって製剤学的に認容性の塩に変換される。

以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、その製造が明示的に記載されていない式１の更なる化合物は、当業者に明らかなように類似に又は同様にして製造することができる。

実施例において、ｈは、時間を表し、そしてＲＴは、室温を表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＥＥは、酢酸エチルを表し、ＳｉＯ₂は、シリカゲルを表し、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表し、かつＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。実施例に挙げられる化合物並びにそれらの水和物、溶媒和物又は塩、塩の水和物又は溶媒和物、Ｎ−オキシド又はそのＮ−オキシドの塩、水和物又は溶媒和物は、本発明の有利な対象である。

実施例
最終生成物
１． ４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−１，４，４ａ，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−３−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド

５ミリモルのＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミドを、２５ｍｌのアセトニトリル及び３ｍｌのオキシ三塩化リン中で４時間還流下に加熱沸騰させる。過剰のオキシ三塩化リン及びアセトニトリルを留去した後に、残留物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分ける。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。固体の残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン １／８／１ 容量／容量／容量）によって精製し、主生成物フラクションを分離し、濃縮することで、帯灰色の固体フォーム状物として表題化合物が得られる。この残留物の溶液を、３ｍｌのジオキサン及び３ｍｌの水の混合物中に溶解させ、その溶液を凍結乾燥させることで、表題化合物が白色の粉末状の固体として得られる。融点８４〜８９℃（非先鋭、約８０℃でエナメル様の収縮が開始）
選択的に、１２．５ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた溶液を、２０分間かけて、２．５ミリモルのＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミド及び７．５ミリモルの４−ジメチルアミノ−ピリジンを３０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした冷却された（氷水浴）溶液に添加する。該溶液を一晩撹拌し、そして次いで１０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのトリエチルアミン及び２０ｍｌのジクロロメタンの冷却された（氷水浴）混合物に添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。減圧下で濃縮した後に、固体の残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン １／８／１ 容量／容量／容量）によって精製し、主生成物フラクションを分離し、濃縮することで、帯灰色の固体フォーム状物として表題化合物が得られる。この残留物の溶液を、３ｍｌのジオキサン及び３ｍｌの水の混合物中に溶解させ、その溶液を凍結乾燥させることで、表題化合物が白色の粉末状の固体として得られる。融点８４〜８９℃（非先鋭、約８０℃でエナメル様の収縮が開始）

２． ４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ｌ⁴−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド（ジアステレオマーＡ）

３０分間の間で、１．２ミリモルのメタ−クロロ過安息香酸（７０％）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、０．４ミリモルの４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−１，４，４ａ，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−３−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミドを１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かして−４０℃に冷却された溶液中に滴加する。該混合物を、−４０℃で約１時間撹拌し、そして２５ｍｌのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０％水中溶液及び２５ｍｌの飽和ブライン溶液の混合物中に注ぐ。その水性混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、回収された有機相を、飽和ブライン溶液と次いで水で洗浄する。分離され合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾別する。濾液を濃縮し、そして固体残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン ６／３／１ 容量／容量／容量）によって精製する。２つの純粋な主生成物フラクションを分離する。第一の洗出された純粋な主生成物フラクションを濃縮することで、ジアステレオマーＡ化合物が帯灰色の固体フォーム状物として得られる。前記残留物をｔ−ブタノール中に溶かした溶液を凍結乾燥させることで、表題化合物が白色の粉末状の固体として得られる。融点６０〜６５℃（非先鋭、約５３℃でエナメル様の収縮が開始）

３． ４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ｌ⁴−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド（ジアステレオマーＢ）

実施例２のクロマトグラフィーから第二に洗出された純粋な主生成物フラクションを濃縮することで、ジアステレオマーＢ化合物が帯灰色の固体フォーム状物として得られる。前記残留物をｔ−ブタノール中に溶かした溶液を凍結乾燥させることで、表題ジアステレオマーＢが白色の粉末状の固体として得られる。融点８０〜８５℃（非先鋭、約７５℃でエナメル様の収縮及び帯褐色の変色が開始）

４． ４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−３，３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ｌ⁶−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド

３０分間の間で、０．６４ミリモルのメタ−クロロ過安息香酸（７０％）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、室温で、０．２ミリモルの４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ｌ⁴−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド（実施例２のクロマトグラフィーからのジアステレオマーＡ及びＢの混合物フラクション）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液中に滴加する。該混合物を、室温で約１時間撹拌し、そして２５ｍｌのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０％水中溶液及び２５ｍｌの飽和ブライン溶液の混合物中に注ぐ。その水性混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、回収された有機相を、飽和ブライン溶液と次いで水で洗浄する。分離され合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾別する。濾液を濃縮し、そして固体残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン ６／３／１ 容量／容量／容量〜０／９／１ 容量／容量／容量のグラジエント）によって精製する。２つの純粋な主生成物フラクションを分離する。第一の洗出された純粋な主生成物フラクションを濃縮することで、表題化合物が帯灰色の固体フォーム状物として得られる。前記残留物をｔ−ブタノール中に溶解させ、そして該溶液を凍結乾燥させることで、表題化合物が白色の粉末状の固体として得られる。融点９０〜９５℃（非先鋭、約８０℃でエナメル様の収縮が開始）
選択的な合成１：５ミリモルのＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミドを、２５ｍｌのアセトニトリル及び３ｍｌのオキシ三塩化リン中で４時間還流下に加熱沸騰させる。過剰のオキシ三塩化リン及びアセトニトリルを留去した後に、残留物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分ける。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。更なる精製は、前記のように実施する。

選択的な合成２：１２．５ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた溶液を、２０分間かけて、２．５ミリモルのＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミド及び７．５ミリモルの４−ジメチルアミノ−ピリジンを３０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした冷却された（氷水浴）溶液に添加する。該溶液を一晩撹拌し、そして次いで１０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのトリエチルアミン及び２０ｍｌのジクロロメタンの冷却された（氷水浴）混合物に添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。減圧下で濃縮した後に、固体残留物を前記のように精製する。

５． ４−（（４ａＲ，１０ａＲ）−６−エトキシ−７−メトキシ−３，３−ジオキソ−１０−オキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ｌ⁶−チア−１０−アザ−フェナントレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミド

実施例４のクロマトグラフィーから第二に洗出された純粋な主生成物フラクションを濃縮することで、表題化合物が帯灰色の固体フォーム状物として得られる。前記残留物をｔ−ブタノール中に溶解させ、そして該溶液を凍結乾燥させることで、表題化合物が白色の粉末状の固体として得られる。融点１４５〜１４９℃（非先鋭、約１２５℃でエナメル様の収縮が開始）

出発材料
Ａ１． Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミド

１当量の４−ジイソプロピルカルバモイル−ベンゾイルクロリド（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−テレフタルアミド酸と塩化チオニルから製造される）をジクロロメタン中に溶かした溶液を、１０分間にわたって室温で、１当量の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１ｌ⁶−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミンをジクロロメタン及び１．１当量のトリエチルアミン中に溶かした溶液に滴加する。約２時間撹拌した後に、該混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出し、そして有機相を、水で更に２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後に残留する粘性の残留物を、シリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。主生成物フラクションを真空中で濃縮することで、固体のフォーム状残留物が得られる。

Ａ２． Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル］−Ｎ′，Ｎ′−ジイソプロピル−テレフタルアミド

４ミリモルの４−ジイソプロピルカルバモイル−ベンゾイルクロリド（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルテレフタルアミド酸及び塩化チオニルから製造される）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、１０分にわたり室温で、２．６ミリモルの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンを１０ｍｌのジクロロメタン及び１．１当量のトリエチルアミン中に溶かした溶液に滴加する。約２時間撹拌した後に、該混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出し、そして有機相を、水で更に２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後に残留する粘性の残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン ２／７／１ 容量／容量／容量）によって精製する。主生成物フラクションを濃縮することで、表題化合物が帯灰色の樹脂状の固体が得られ、それを更なる処理を行わずに後続の反応のために用いる。

Ｂ１． （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１ｌ⁶−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミン

５０ミリモルの３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−オン、７５ミリモルの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、５ミリモルのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び１ｇの炭素上白金触媒（３％Ｐｔ）を４００ｍｌの無水メタノール中に入れた懸濁液を、６０℃及び１００ミリバールの水素圧で、更なるケトンがＴＬＣによって検出され得なくなるまで水素化する。室温に冷却した後に、該懸濁液をｔｏｎｓｉｌ層をつうじて濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。粘性の残留物を、ジクロロメタンと２０％のクエン酸溶液との間で分ける。水相のｐＨを、水酸化ナトリウム希釈溶液で約６．０にまで中和し、そして水相をジクロロメタンで４回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１ｌ⁶−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル］−（（Ｒ）−フェニル−エチル）−アミンが主要化合物として得られる。粘性の残留物は、更に精製せずに、原料としてそのまま後続工程に使用する。粘性の残留物を、１．２当量の３７％塩酸及びメタノール中に溶解させ、そして炭素上パラジウム触媒を添加する。そのスラリーを、６０℃及び１００ミリバールの水素圧で、更なる［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１ｌ⁶−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンがＴＬＣによって検出されえなくなるまで水素化する。室温に冷却した後に、該懸濁液をｔｏｎｓｉｌ層をつうじて濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。粘性の残留物を、シリカゲル又は酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーによって精製する。主生成物フラクションを真空中で濃縮し、そして表題化合物が固体のフォーム状残留物として得られる。

選択的に、３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−オンを、ＤＥ４２１７４０１号においてシス−（−）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ピペリジンの製造について記載された方法を適用して変換することで、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１ｌ⁶−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミンを得ることができる。

Ｂ２． （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン塩酸塩

３．６ｇの活性炭上１０％Ｐｄ触媒及び４ミリモルの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩を１００ｍｌのメタノール中に入れた混合物を、１１０ミリバールの水素圧で還流温度において５時間水素化する。更に３．６ｇのＰｄ触媒を添加し、そして水素化を更に５時間継続する。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮することで、表題化合物が高粘性の樹脂として得られ、それは更なる精製を行わずに後続反応工程に使用する。

Ｂ３． ［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン塩酸塩

７０ミリモルの２−メチルヘキサン酸を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、２０ミリモルのＮａＢＨ₄を８０ｍｌのジクロロメタン中に入れたスラリー中に室温で２時間かけて滴加する。該スラリーを約２時間更に撹拌した後に、１０ミリモルの３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン及び１５ミリモルのＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミンを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、該スラリーに、室温で３０分間かけて滴加し、そして該混合物を一晩撹拌する。該混合物を１０％の水酸化ナトリウム溶液で抽出し、そして有機相を水で更に２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後に残留する粘性の残留物を、ＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン ５／４／１ 容量／容量／容量）によって精製する。約１．２当量のＨＣｌをイソプロパノール中に溶かした溶液を、主生成物フラクションに添加し、そして該混合物を真空中で濃縮することで、表題化合物が帯灰色の固体フォーム状物として得られる。融点１２２〜１２６℃（非先鋭、分解、約８５℃でエナメル様の収縮が開始）

Ｃ． ３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ⁶−チオピラン−４−オン

３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（０．０８ミリモル）をＨＯＡｃ（０．２ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｈ₂Ｏ₂（０．０５ｍｌ、１．６ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）を添加した後に、該反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄する。層を分離し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして濃縮させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られる。

３−アリール−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン［式（８）の化合物］の製造のための一般的な手順Ａ

Ａ１：Ｎａ₂Ｓ×９Ｈ₂Ｏ（１．５〜２当量）を、２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体（１当量）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１）中に溶かした溶液（８ｌ／モル）に添加する。 該反応混合物を５５℃で３時間撹拌し、そして次いで水（３５ｌ／モル）に注入する。得られた混合物を、Ｅｔ₂Ｏ又はＥＥ（２５０ｌ／モル）で抽出する。合した有機層を、ＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｌ／モル）で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。全ての揮発性物質を真空下で除去した後に、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーすることで、相応の３−アリール−テトラヒドロチオピラン−４−オンが得られる。

代替経路Ａ２：ＮａＨＳ×９Ｈ₂Ｏ（２当量）を、２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体（１当量）を２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中に溶かした溶液に添加する。該反応混合物を４０℃で２８時間撹拌し、そして次いで水（１５ｍｌ）に注入する。ＥＥで抽出した後に（３×２０ｍｌ）、合した有機層を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして全ての揮発性物質を真空下で除去する。残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ ５：１）することで、相応の３−アリール−テトラヒドロチオピラン−４−オンが得られる。

Ｄ１． ３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン

一般的な手順Ａ１に従って、Ｎａ₂Ｓ ９Ｈ₂Ｏ（９２ｍｇ、０．３９ミリモル）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ ２：１、Ｒ_f＝０．３１）の後に、表題化合物（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）が無色の固体として得られる。

Ｄ２． ３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン

一般的な手順Ａ１に従って、Ｎａ₂Ｓ・９Ｈ₂Ｏ（４２ｍｇ、０．１８ミリモル）及び２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ ２：１、Ｒ_f＝０．２６）の後に、表題化合物（１１ｍｇ、０．０４ミリモル）が無色の固体として得られる；Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃Ｓ（２５２．３３）。

２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オン［式（９）の化合物］の製造のための一般的な手順Ｂ
ＭｎＯ₂（２０〜２５当量）を、２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体（１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｌ／モル）中に溶かした溶液に少しずつ添加する。３５〜６０分間室温で撹拌した後に、該反応混合物をＳｉＯ₂をつうじて濾過して、ＭｎＯ₂を分離し、それをＥＥで数回洗浄する。その濾液を濃縮し、そして残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけることで、相応の２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体が得られる。２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体は、安定でなく、−１５℃でさえも数日で分解する；有利には該誘導体を、更なる合成手順で複数時間内で変換させる。

Ｅ１． ２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン

一般的な手順Ｂに従って、ＭｎＯ₂（１．６３ｇ、１８．７０ミリモル）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール（２００ｍｇ、０．８５ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ ２：１、Ｒ_f＝０．４０）の後に、表題化合物（１１０ｍｇ、０．５０ミリモル）が黄色の油状物として得られる；Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₃（２３２．２７）。

Ｅ２． ２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン

一般的な手順Ｂに従って、ＭｎＯ₂（１．８１ｇ、２０．７９ミリモル）及び２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール（２２０ｍｇ、０．９９ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ ２：１、Ｒ_f＝０．４０）の後に、表題化合物（１２２ｍｇ、０．５６ミリモル、５６％）が黄色の油状物として得られる；Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₃（２１８．２５）。

２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オール［式（１０）の化合物］の製造のための一般的な手順Ｃ

式（８）のブロモスチレン誘導体（１当量）を、ｔ−ＢｕＬｉ（２．５当量）をＴＨＦ（２ｌ／モル）中に溶かした溶液に−７８℃で滴加し、そして該反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。蒸留したばかりのアクロレイン（３当量）を滴加する。−７８℃で更に１．５時間撹拌した後に、該反応混合物を室温にまで加温させて、そしてＮＨ₄Ｃｌの水溶液（７ｌ／モル）で洗浄する。層を分離し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｌ／モル）で抽出する。合した有機層を、水（５ｌ／モル）で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。全ての揮発性物質を除去した後に、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけることで、相応の２−アリール−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体が得られる。

Ｆ１． ２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール

一般的な手順Ｃに従って、１−ブロモ−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エテン（１．４０ｇ、５．４４ミリモル）、ｔ−ＢｕＬｉ（８．００ｍｌ、１３．６０ミリモル）及びアクロレイン（９１４ｍｇ、１６．３２ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥグラジエント ５：１〜２：１、Ｒ_f（ＰＥ／ＥＥ＝２：１）＝０．３１］の後に、表題化合物（１．１０ｇ、４．６９ミリモル）が無色の油状物として得られる。

２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オールは、＋４℃で十分に長期の安定性を示す。

Ｆ２． ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール

一般的な手順Ｃに従って、１−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エテン（１．００ｇ、４．１１ミリモル）、ｔ−ＢｕＬｉ（６．０５ｍｌ、１０．２８ミリモル）及びアクロレイン（６９１ｍｇ、１２．３３ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ＝２：１、Ｒ_f＝０．２５）の後に、表題化合物（３８２ｍｇ、１．７４ミリモル、４２％）が黄色の油状物として得られる；Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃（２２０．２６）。

２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オールは、＋４℃で十分に長期の安定性を示す。

ブロモスチレン［式（１１）の化合物］の製造のための一般的な手順Ｄ

ＨＢｒ（酢酸中３３％、１当量）を、式（９）のフェニルアセチレン誘導体（１当量）にＮ₂雰囲気下で滴加する。１５分間撹拌した後に、水（５ｌ／モル）を、該反応混合物に添加し、そして層を分離する。水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｌ／モル）で抽出する。合した有機層を、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（４ｌ／モル）で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。全ての揮発性物質を真空下で除去した後に、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーすることで、相応のブロモスチレン誘導体が得られる。

Ｇ１． １−ブロモ−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エテン

一般的な手順Ｄに従って、ＨＢｒ（酢酸中３３％、１．２２ｍｌ、０．５１ｇ、６．２５ミリモル）及び３−エトキシ−４−メトキシフェニルアセチレン（１．１０ｇ、６．２５ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ＰＥ／ＥＥ ５：１、Ｒ_f＝０．３５）の後に、表題化合物（１．５３ｇ、５．８３ミリモル）が褐色の油状物として得られる；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＢｒＯ₂（２５７．１３）。

１−ブロモ−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エテンは、周囲温度で長期の安定性を示さないが、−１５℃で数日間貯蔵できる。

Ｇ２． １−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エテン

一般的な手順Ｄに従って、ＨＢｒ（酢酸中３３％、１．１１ｍｌ、０．５０ｇ、６．１７ミリモル）及び３，４−ジメトキシフェニルアセチレン（１．００ｇ、６．１７ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ＰＥ／ＥＥ ５：１、Ｒ_f＝０．４１）の後に、表題化合物（１．３０ｇ、５．３５ミリモル）が褐色の油状物として得られる；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＢｒＯ₂（２４３．１０）。

１−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エテンは、周囲温度で長期の安定性を示さないが、−１５℃で数日間貯蔵できる。

アリールアセチレン［式（１２）の化合物］の製造のための一般的な手順Ｅ

式（１０）の１−アリール−２，２−ジブロモエテン誘導体（１当量）を、無水ＴＨＦ（６．５ｄｍ³モル^-1）中に溶解させ、そしてその溶液をＮ₂雰囲気下で−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（２．２当量）を、前記の撹拌された溶液に０．５時間かけて添加する。−７８℃で１時間撹拌を継続し、その時間後に、冷却浴を取り除き、そして該反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。該反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（１２ｌ／モル）で停止させ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１４ｌ／モル）で抽出する。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させる。残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけることで、相応のアリールアセチレン誘導体が得られる。

Ｈ１． ３−エトキシ−４−メトキシフェニルアセチレン

一般的な手順Ｅに従って、２，２−ジブロモ−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エテン（５．００ｇ、１４．８８ミリモル）及びｎ−ＢｕＬｉ（２０．４６ｍｌ、３２．７４ミリモル）を変換させ、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ＝５：１、Ｒ_f＝０．３１）の後に、表題化合物（２．６０ｇ、１４．７６ミリモル、９９％）が無色の固体として得られる。融点９５〜９６℃。

Ｈ２． ３，４−ジメトキシフェニルアセチレン

一般的な手順Ｅに従って、２，２−ジブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エテン（４．００ｇ、１２．４０ミリモル）及びｎ−ＢｕＬｉ（１７．１１ｍｌ、２７．２８ミリモル）を変換させ、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ／ＥＥ＝１：１、Ｒ_f＝０．５１）の後に、表題化合物（１．７０ｇ、１０．４８ミリモル、８５％）が無色の固体として得られる。融点７１〜７２℃。

１−アリール−２，２−ジブロモエテン［式（１３）の化合物］の製造のための一般的な手順Ｆ

四臭化炭素（１当量）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｌ／モル）中に溶かしよく撹拌した溶液に０℃で、トリフェニルホスフィン（２当量）を添加し、そして次いで式１４のベンゾアルデヒド誘導体（１当量）を添加する。得られた溶液を１０〜１５分間撹拌し、水（２．５ｌ／モル）で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。全ての揮発性物質を真空下で除去した後に、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーすることで、相応の１−アリール−２，２−ジブロモエテン誘導体が得られる。

Ｉ１． ２，２−ジブロモ−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エテン

一般的な手順Ｆに従って、四臭化炭素（３．７０ｇ、１１．１０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５．８２ｇ、２２．２０ミリモル）及び３−エトキシ−４−メトキシベンゾアルデヒド（２．００ｇ、１１．１０ミリモル）を変換して、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｒ_f＝０．５５）の後に、表題化合物（３．３７ｇ、１０．０３ミリモル）が淡黄色の固体として得られる。融点４１〜４２℃。

Ｉ２． ２，２−ジブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エテン

一般的な手順Ｆに従って、四臭化炭素（４．００ｇ、１２．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６．３０ｇ、２４．１０ミリモル）及び３，４−ジメトキシベンゾアルデヒド（２．００ｇ、１２．０５ミリモル）を変換させて、後処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｒ_f＝０．４８）の後に、表題化合物（３．７６ｇ、１１．６８ミリモル、９７％）が黄色の油状物として得られる。

３−エトキシ−４−メトキシフェニルアセチレンへの代替経路：
Ｈ１． ３−エトキシ−４−メトキシフェニルアセチレン

３−エトキシ−４−メトキシアセトフェノン（２．６０ｇ、１３．４ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶かした溶液を、ＬＤＡ（７．０５ｍｌ、１．５１ｇ、１４．０７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れたものに、Ｎ₂雰囲気下で−７８℃においてゆっくりと添加し、そして該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、ジエチルクロロホスフェート（２．５１ｇ、１４．０７ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を室温にまで加温する（３時間）。再び−７８℃にまで冷却した後に、ＬＤＡ（１５．１ｍｌ、３．２３ｇ、３０．１５ミリモル）を３０分間かけて滴加し、そして該反応混合物を室温にまで加温する（３時間）。０℃で水を添加（１０ｍｌ）し、そして該反応混合物を０℃で２０分間撹拌する。相分離を行い、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出する。合した抽出物を１ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ）で洗浄し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空下で除去し、そして残留物をＳｉＯ₂上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝５：１、Ｒ_f＝０．３１）にかけることで、表題化合物が無色の固体として得られる（１．３３ｇ、７．６０ミリモル、５６％）。融点９５〜９６℃。

Ｋ． ３−エトキシ−４−メトキシアセトフェノン

３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（４．００ｇ、２４．１ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（４．７７ｇ、４８．１ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１００℃で３０分間加熱し、そして次いで室温に冷却する。臭化エチル（５．２５ｇ、４８．１４ミリモル）をゆっくりと滴加し、そして該反応混合物を１００℃で６時間加熱する。溶剤を除去した後に、残留物を水（４０ｍｌ）中に溶解させ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出する。合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮する。粗生成物を２−プロパノール（２５ｍｌ）から再結晶させることで、表題化合物が細い針状物（３．９７ｇ、２０．４４ミリモル）として得られる。融点６３〜６４℃。

Ｌ． ３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン

３，４−ジメトキシ−アセトフェノン（１５ｇ、８３ミリモル）を濃Ｈ₂ＳＯ₄（７５ｍｌ）中に溶かした溶液を、６５℃で４６時間撹拌する。室温に冷却した後に、該反応混合物を氷（３００ｇ）に注入し、そして１時間撹拌する。その沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そしてＮａＯＨ（１モル／ｌ、１９０ｍｌ、０．１９モル）中に再溶解させる。該混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍｌ）で抽出する。水性ＮａＯＨ層を、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化し、１．５時間（氷冷）撹拌し、そして濾別することで、沈殿した３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンが淡褐色の固体（８．２９１ｇ、４９．８９ミリモル）として得られる。融点７２〜７４℃。

明細書と特許請求の範囲をとおした本発明による化合物の番号付けと名称は、ＭＤＬ情報システムＧｍｂＨ社のプログラムＡｕｔｏｎｏｍ２０００によって作製された。以下の表に、Ａｕｔｏｎｏｍ２０００によって作製された番号付け及び名称とＡＣＤ ＩＵＰＡＣ名、ＳｃｉｅｎｃｅＳｅｒｖｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ（ＩＵＰＡＣ準拠）によって作製された番号付け及び名称との一致リストを示している。

産業上利用可能性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。

それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症、Ｉ型及びＩＩ型の糖尿病、白血病、骨粗鬆症及び大脳の代謝抑制に関連する症状、たとえば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、たとえば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療に有用である。

更に本発明は、疾病、特に先に例示した疾病の治療及び／又は予防で使用するための本発明による化合物、製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物、塩又はＮ−オキシドに関する。

更に、本発明は、特に先に例示した疾病の治療及び／又は予防のための、本発明による化合物、製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物、塩又はＮ−オキシド１種以上と製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤１種以上とを含有する医薬組成物に関する。

また本発明は、本発明による化合物、製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物、塩又はＮ−オキシドを、ＰＤＥ４（ＰＤＥ３／４）阻害が有効な疾病の治療及び／又は予防のための医薬組成物、特に先に例示した疾病の１種以上の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物であって前記の疾病を患い又は前記の疾病に感受性の哺乳動物において、ＰＤＥ４（又はＰＤＥ３／４）阻害が有効な疾病１種以上の治療及び／又は予防のための方法であって、特に前記の疾病が先に例示した疾病の１種以上である方法に関する。該方法は、かかる治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物に、本発明による化合物、水和物、溶媒和物、塩又はＮ−オキシド１種以上の治療学的又は予防的に有効な量を投与することを特徴とする。

該医薬組成物は、本発明による化合物、薬理学的に認容性の水和物、溶媒和物、塩又はＮ−オキシド（以下に"有効化合物"と呼称する）１種以上を、０．１〜９９．９質量％、有利には５〜９５質量％、より有利には２０〜８０質量％の全量で含有してよい。

製剤学的に認容性の助剤及び賦形剤として、医薬組成物の製造に適していると知られた任意の助剤及び賦形剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体（ｃａｒｔｒｉｅｒ）、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤及び賦形剤が使用される。

医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、粉剤、坐剤、液剤（例えば滅菌溶液）、エマルジョン剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、油剤、ゲル剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば経皮治療系）に"製剤"することができる。付加的に、医薬組成物は、例えばリポソームデリバリーシステム及び、有効化合物とポリマー（例えば可溶性又は生分解性ポリマー）と組み合わせた系として製造することができる。

有効化合物１種以上及び助剤及び／又は賦形剤１種以上を含有する医薬組成物は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。

選択される製剤は、とりわけ医薬組成物の投与形路に依存する。本発明の医薬組成物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、眼内、腹腔内、胸骨内、歯冠内、経尿道、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。経口投与が好ましい。

特に、経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件（例えばｐＨ条件）下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は有効化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。

吸入による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体／固体混合物−気体分散物である。

エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき有効化合物の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、有効化合物を、粉末、溶液又は分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤：担体、安定剤及び充填剤の１種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤：噴射剤、溶解剤（助溶剤）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。

エーロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、有利には１００μｍ未満、より有利にはその粒径は、０．５〜１０μｍの範囲、特に２〜６μｍの範囲にある（Ｄ５０値、レーザ回折により測定される）。

吸入投与に使用できる特定のエーロゾル生成装置は、これらに制限されないが、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）及びＭｙｓｔｉｃ（登録商標）の型の吸入器を含む。エーロゾル生成装置は、吸入効率の改善のために、スペーサ又はエキスパンダ、例えばＡｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）及びＲｏｎｄｏ（登録商標）と組み合わせることができる。

局所投与の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば経皮治療系）である。

非経口の投与様式、例えば静脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内及び胸骨内の投与のためには、有利には液剤（例えば滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。

眼内投与のためには、小滴形で適用される液剤、ゲル剤及び軟膏剤が例示される製剤である。

一般に、本発明による医薬組成物は、有効化合物の用量がＰＤＥインヒビターに慣用の範囲であるように適用することができる。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり１キログラムにつき０．０１〜１０ｍｇ、有利には１日あたり１キログラムにつき０．０３〜３ｍｇである。これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。医薬組成物は、１日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば１日あたり２〜４回投与で投与することができる。

生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。

種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。

ＰＤＥ３及びＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。

組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ４Ｂ２を、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０⁶細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。

ＳＦ２１昆虫細胞を約１０⁷細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。

ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［３Ｈ］ ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害した。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ²⁺、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［³Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ₅₀値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。

本発明による化合物について測定された阻害値は以下の第１表からわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。

第１表
ＰＤＥ４活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ₅₀（モル／ｌ）として測定した］

Claims (31)

1. 式１
   

   

   ［式中、
   Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂であり、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
2. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
3. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
4. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
5. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）であり、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、イソプロピルである、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
6. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
7. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
8. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
9. 式１で示され、その式中、
   Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
   Ｒ４は、水素であり、
   Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
   Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつ
   Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
10. 式１で示され、その式中、
    Ａは、Ｓ（Ｏ）₂であり、
    Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ７であり、その際、
    Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、イソプロピルである、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
11. 式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１、６、７、８又は９のいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
12. 式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項２、３、４、５又は１０のいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
13. 式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位に関して、式（１^*）：
    

    

    で示される立体配置を有する、請求項１、６、７、８又は９のいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
14. 式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位に関して、式（１^*）：
    

    

    で示される立体配置を有する、請求項２、３、４、５又は１０のいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
15. 式４で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が請求項１から１０までのいずれかに示される意味を有する化合物の製造方法において、
    （ａ）式７のジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体又は式８のテトラヒドロ−チオピラノン誘導体
    

    

    を、光学的に純粋な１−フェニルエチルアミンで変換して、式６で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が請求項１から１０までのいずれかに示される意味を有するイミン／エナミンを得ること、
    

    

    （ｂ）式６の得られたイミン／エナミンを水素化して、式５
    

    

    で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が請求項１から１０までのいずれかに示される意味を有する第二級アミンを得ること、
    （ｃ）１−フェニルエチル基を水素化により分離すること、
    （ｄ）場合により、式４
    

    

    で示され、その式中、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）₂を表し、かつＲ１及びＲ２が請求項１から１０までのいずれかに示される意味を有する、製造方法で得られた化合物を変換して、それらの塩を得ること、又は製造方法で得られた式４の化合物の塩を変換して、遊離の化合物を得ること
    を特徴とする方法。
16. 式４の化合物の製造方法において、
    （ａ）式７
    

    

    で示されるジオキソ−テトラヒドロ−チオピラノン誘導体を、光学的に純粋な１−フェニルエチルアミンで変換して、式６のイミン／エナミンを得ること、
    

    

    （ｂ）得られた式６のイミン／エナミンを水素化して、式５
    

    

    で示される第二級アミンを得ること、
    （ｃ）１−フェニルエチル基を水素化により分離すること、
    （ｄ）場合により、工程（ａ）ないし（ｃ）で得られた式４の化合物を変換して、それらの塩を得ること、又は工程（ａ）ないし（ｃ）で得られた式４の化合物の塩を変換して、次いで遊離の化合物を得ること
    （式４、５、６及び７の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、請求項６から９までのいずれかに示される意味を有する）
    を特徴とする方法。
17. 式４
    

    

    ［式中、
    Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）₂であり、
    Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
    Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
18. 式４で示され、その式中、
    Ａは、Ｓ又はＳ（Ｏ）₂であり、
    Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｒ２は、メトキシ又はエトキシである、請求項１７記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
19. 式４ａ又は４ｂ
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
    Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
20. 式４ａ又は式４ｂで示され、その式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、請求項１９記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
21. 式４ｃ又は４ｄ
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
    Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
22. 式４ｃ又は式４ｄで示され、その式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、請求項２１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
23. 式８の化合物の製造方法において、
    （ａ）式１２
    

    

    で示される化合物を、濃臭化水素酸と厳密に無水条件下で反応させ、
    （ｂ）式１１
    

    

    で示される得られた１−ブロモ−１−（３，４−ジアルコキシフェニル）エタン誘導体を、ブロモ−リチウム交換反応に供し、そして次いでアクロレインを用いて変換して、式１０
    

    

    で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を得て、
    （ｃ）式１０の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を酸化させて、式９
    

    

    で示される相応の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を得て、
    （ｄ）式９の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を、Ｎａ₂Ｓ又はＮａＨＳによる二重マイケル付加を介して変換して、式８で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン誘導体を得る
    ［式８、９、１０、１１及び１２の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、請求項６から９までのいずれかに示される意味を有する］
    ことを特徴とする方法。
24. 式８
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
    Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物。
25. 式７
    

    

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、かつ
    Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物。
26. 疾病の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１、６、７、８又は９のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩、水和物もしくは溶媒和物。
27. 疾病の治療及び／又は予防において使用するための、請求項２、３、４、５又は１０のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
28. 請求項１、６、７、８又は９のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩、水和物もしくは溶媒和物１種以上と一緒に、医薬品助剤及び／又は賦形剤１種以上を含有する医薬組成物。
29. 請求項２、３、４、５又は１０のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物１種以上と一緒に、医薬品助剤及び／又は賦形剤１種以上を含有する医薬組成物。
30. 請求項１、６、７、８又は９のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩、水和物もしくは溶媒和物を、呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造において用いる使用。
31. 請求項２、３、４、５又は１０のいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物を、呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造において用いる使用。