JP2008509794A - 疾患治療の動的な神経刺激 - Google Patents

Abstract

【課題】神経の電気的活性化又は抑制よって肥満症又はその他の疾患を処置する装置（図５）及び方法を提供する。
【解決手段】活性化又は抑制は、電極を用いて神経を刺激することで達成されることができる。電気刺激のランプサイクルを介した動的な刺激、刺激周波数の変更、及び／又は、デューティーサイクルの変化が、治療上の効用を生じさせる。
【選択図】図３０

Description

本発明は、病状を治療するための神経刺激に関する。

肥満症は、アメリカ合衆国に蔓延しており、その有病率は約２０パーセントである。アメリカ合衆国において、肥満症に関連する健康管理コストは、年間で２０００億ドルを超えると見積もられている。肥満症は、３０ｋｇ／ｍ^２を超える肥満度指数（ＢＭＩ）で定義される。標準的なＢＭＩは、１８．５〜２５ｋｇ／ｍ^２であり、太りすぎの人は、ＢＭＩが２５〜３０である。肥満症は、中等度（クラスＩ）、重症（クラスＩＩ）及び最重症（クラスＩＩＩ）の３つのグループに分類される。ＢＭＩが３０を超える患者は、例えば、糖尿病、心臓病及び腎臓病、異脂肪血症、高血圧症、睡眠時無呼吸及び整形外科的問題等の重大な共存症の危険性を有している。

肥満症は、脂肪の蓄積量が増加するなど、摂食とエネルギー消費との間の不均衡から生じる。過剰な摂食、エネルギー消費量の減少、又はこの双方が、不均衡を生じさせる。摂食を制御する食欲と満腹（感）は、脳の視床下部によって部分的に制御される。また、エネルギー消費も、視床下部によって部分的に制御される。視床下部は、２つのブランチ、即ち交感神経系と副交感神経系とからなる自律神経系の調節を行う。交感神経系は、心拍数を上昇させ、血圧を上げ、及び物質代謝を促すことによって、一般に、活動に備えて身体を整える。副交感神経系は、心拍数を低下させ、血圧を下げ、及び消化を刺激することによって、休養に備えて身体を整える。視床下部外側野の破壊は、空腹感を抑制し、摂食の減少、体重減少、及び交感神経系活動の増加を生じさせる。これに対して、視床下部の腹内側核の破壊は、満腹感を抑制し、過剰な摂食、体重増加、及び交感神経系作用の減少を生じさせる。内臓神経は、消化器官や副腎に供給され又は消化器官や副腎を刺激する交感神経ニューロンを伝達し、迷走神経は、消化器系の神経を支配し並びに視床下部破壊に反応して、栄養補給及び体重増加に影響を与える副交感神経ニューロンを伝達する。

実験上及び観測上の証拠は、摂食と交感神経系活動との間に相互関係があることを示唆する。交感神経系の活動増加は、摂食を減少させる一方、交感神経系の活動減少は、摂食を増加させる。特定のペプチド（例えば、ニューロペプチドＹ、ガラニン）が、交感神経系の活動を減少させる共に、摂食を増加させることは公知である。その他、例えば、コレシストキニン、レプチン、エンテロスタチン（enterostatin）は、摂食を減少させ及び交感神経系の活動を増加させる。加えて、薬品、例えば、ニコチン、エフェドリン、カフェイン、スビトラミン（subitramine）、デクスフェンフルラミンは、交感神経系の活動を増加させ及び摂食を減少させる。

グレリンは、空腹の胃から分泌される他のペプチドである。ピーク血漿濃度（レベル）は、ちょうど食事時間の前に生じ、及びグレリン濃度は、体重減少後に増加する。交感神経系の活動は、グレリン分泌を抑制できると考えられている。ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）は、小腸から放出され、満腹時に役割を果たすホルモンである。ＰＹＹ濃度は、食物摂取後に増加する。交感神経系の活動は、ＰＹＹ血漿濃度を増加すると考えられている。

食欲は、様々な社会心理的要因によって促進され、また、低血糖値（低グルコース値）によっても促進される。グルコース値に影響される視床下部の細胞は、空腹を刺激する役割を果たすと考えられている。交感神経系の活動は、血漿グルコース値を増加させる。満腹感は、胃拡張及び胃排出遅延によって促進される。交感神経系の活動は、胃及び十二指腸の運動を減少させ、胃の拡張を生じさせ、及び、胃拡張及び胃排出遅延を生じさせる幽門括約筋の緊張を高めると考えられている。

交感神経系は、エネルギー消費及び肥満症に影響を与える。齧歯動物において遺伝的に受け継がれた肥満症は、脂肪組織及び他の末梢器官に対する交感神経系活動の減少によって特徴づけられる。交感神経系から放出されるカテコールアミン及びコルチゾールは、安静時エネルギー消費量に用量依存的な増加を生じさせる。ヒト（人間）において、体脂肪と血漿カテコールアミン値（濃度）との間に負の相関があることが報告されている。痩せたヒト被験者の過食又は減食は、エネルギー消費及び交感神経系の活性化に関して有意な影響を与える。例えば、肥満患者が減量を行うと、その減量の代償としてエネルギー消費の減少を伴うため、失われた体重の回復が促進される。また、例えば、エフェドリン、カフェイン及びニコチン等の交感神経系を活性化する薬品が、エネルギー消費を増加させることは公知である。喫煙者は、脂肪蓄積量が少ないこと及びエネルギー消費量が大きいことは公知である。

また、交感神経系は、増加する消費、例えば、脂肪や炭水化物に対するエネルギー基質の安定化に重要な役割を果たす。グリコーゲン及び脂肪の代謝は、交感神経系の活性化によって増加され及び増加するエネルギー消費をサポートするために必要とされる。

全身麻酔下で内臓神経を急性的に電気活性化することを含む動物に関する研究では、様々な生理学的変化がもたらされることが知られるようになった。イヌ及びウシの単一内臓神経を電気的に活性化すると、カテコールアミン、ドーパミン及びコルチゾール分泌に周波数依存性の増加が見られる。また、エネルギー消費の増加を引き起こすような血漿値が得られると考えられている。副腎を切除し麻酔をかけたブタ、ウシ及びイヌでは、単一内臓神経を急性的に活性化することによって、血糖の増加及び肝臓の貯蔵グリコーゲンの減少が引き起こされる。イヌの単一内臓神経の電気活性化は、幽門括約筋の緊張を高め及び十二指腸運動の減少を引き起こす。交感神経系及び内臓神経の活性化は、インスリン及びレプチンホルモン分泌の抑制を引き起こすと考えられている。

肥満症の一次治療では、摂食減少及び運動量増加を含んだ行動修正が行われる。しかし、これらの手段は、多くの場合、失敗する。そのため、このような行動治療に加え、食欲を減らし及びエネルギー消費を増大させる前述の薬物を用いる薬物治療が行われる。これらの作用を生じさせると考えられているその他の薬物には、ドーパミン及びドーパミン類似体、アセチルコリン及びコリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。薬物治療は、一般的に、経口投与され、全身性の副作用としては、例えば、頻脈、発汗及び高血圧症が生じる。加えて、大量投与では薬物に対する応答が均一に低下する薬物耐性が発現すると考えられている。

より根治的な治療形態は外科手術である。一般に、この処置には、胃のサイズを収縮及び／又は胃を避けた腸管システムのコース変更がある。代表的な処置は、胃バイパス手術及び胃バンディングである。これらの処置は、肥満症治療において最も効果的であると考えられているが、非常に侵襲性であり、生活様式を著しく変化することが要求され、また、重度の合併症を抱える可能性がある。

実験的な肥満症処置形態としては、胃（胃のペーシング）及び迷走神経（副交感神経系）を電気刺激することを伴う。これらの治療では、埋め込み電極を介して胃又は迷走神経を電気的に刺激するパルス発生器を使用する。これらの治療の目的は、満腹感を高め又は食欲を減退させて摂食を減らすことにあり、更に、これら双方の治療は、いずれもがエネルギー消費に影響を与えないものと考えられている。シガイナ（Cigaina）による米国特許第５，４２３，８７２号には、胃を電気的ぺーシングすることによって摂食障害を治療するための推測上の方法が記載されている。ウェルニッケ（Wernicke）による米国特許第５，２６３，４８０号には、迷走神経を電気的に活性化することによって肥満症を治療するための推測上の方法を開示している。しかし、これら治療はいずれもエネルギー消費を増加させるものではない。

本発明は、ラジオ周波数場により誘導結合された無線電極を備え、交感神経系を電気的に活性化することによって、肥満症又は他の疾患を治療する方法を含む。遠心性交感神経系を活性化するとエネルギー消費は増大し又は摂食は減少するため、肥満症は、遠心性交感神経系の活性化によって治療することができる。刺激は、高周波パルス発生器、及び、例えば、交感神経鎖神経節、内臓神経（大内臓神経、小内蔵神経、最小内臓神経）、又は末梢神経節（例えば、腹腔神経節、腸間膜神経節）などの交感神経系の様々な領域の近辺に若しくは直接的に取り付けられた埋め込み電極を用いて達成される。好ましくは、肥満症治療では、消化器系、副腎及び腹部の脂肪組織（例えば、内臓神経又は多腹腔神経節）に神経を分布する交感神経系に電気的活性化を用いる。これは、求心性刺激が、中枢神経系に満腹感を提供することで達成することができる。求心性刺激は、遠心性刺激に対する二次性の反射弓によって生じるとよい。好ましくは、求心性刺激及び遠心性刺激の双方が、これらを達成するとよい。

前述の肥満症治療の方法は、様々なメカニズム、例えば、一般的な交感神経系の活性化の増加及び活性化時の血漿グルコースレベルの増加などによって摂食を減らす。満腹感は、蠕動低下、胃拡張（胃膨満）及び／又は胃内容排出遅延などを引き起こすような幽門及び十二指腸への直接の効果を通じて生じさせる。加えて、グレリン分泌の減少及び／又はＰＹＹ分泌の増加は、摂食を減らすことができる。また、この方法は、おそらく消化酵素及び消化液の分泌を減少させ並びに胃腸運動の変化を通じた食物吸収の減少によって体重減少を生じさせる。我々は、本願明細書で開示した刺激パラメータに従う内臓神経刺激の結果から生じる排便量の増加、ＰＹＹ濃度の増加（摂食と関連）、及びグレリン濃度の減少（摂食と関連）に注目する。

また、前述した肥満症の治療方法は、副腎からカテコールアミン、コルチゾール及びドーパミンを放出させることでエネルギー消費を増大させる。この治療は、これらホルモンの放出によって確認される。交感神経活性化によって増加する脂肪代謝及び炭水化物代謝は、エネルギー消費の増大を伴う。また、インスリン分泌の減少を含むこの治療によって、その他のホルモン効果が誘発される。あるいは、この方法は、体重増加によって減少したカテコールアミンレベルを正規化するために用いられる。

肥満症治療における電気的な交感神経系の活性化は、好ましくは、平均動脈圧（ＭＡＰ）の上昇を生じさせずに達成される。これは、比較的短い信号−オンタイム（オン時間（on time））（又は「オン期間（on period）」）の後に、これと同等又はより長い信号−オフタイム（オフ時間（off time））（又は「オフ期間（off period）」）が続く適切な刺激パターンを用いて達成する。活性化治療の間、ＭＡＰにおいて、平均ＭＡＰに正弦曲線様の変動が安全限界内で生じる可能性がある。あるいは、アルファ交感神経系受容体遮断薬、例えば、プラゾシンなどが、ＭＡＰの上昇を弱化させるために用いられる。

肥満症治療における電気的な交感神経系の活性化は、好ましくは、刺激装置をオフにした期間の間、既に減量した体重の回復を不可能にすることで達成される。これは、連続的な期間を含んで構成され、その各々の期間が先行する刺激期間よりも大きな刺激強度を有する刺激時間周期（stimulation time period）を用いて達成される。幾つかの態様において、第１の刺激期間の間の刺激強度は、筋収縮閾値（muscle-twitch threshold）辺りに設定される。連続的な刺激期間の後には、刺激装置をオフにした無刺激時間周期が続く。我々は、刺激装置が休止中の無刺激時間周期の間、前述のパターンによって前述の治療サイクルに従う被験者が、連続した体重減少を示したことを見いだした。

また、我々は、刺激作用に対して補償しようとする身体の働きを妨げるように刺激パターンを調整すると、体重減少が大きくなることを見いだした。これは、無刺激時間周期がない場合であっても、連続的な刺激期間群の間に到達する最大刺激強度を変化させることによって達成される。

ランプサイクリングを使用する動的な刺激技術は、自律神経系、及び、その他の運動神経並びに感覚神経などを含む脳神経、脊髄及び／又は他の末梢神経に用いられる。

電気的な交感神経系の活性化は、処置の間、カテコールアミンの血漿濃度（レベル）によって確認される。これによって、治療をモニターすることができ、エネルギー消費の増大を安全レベル内で提供できるようになる。また、この治療では、血漿グレリン濃度又はＰＹＹ濃度によって確認を行ってもよい。

また、交感神経の電気的変調（抑制又は活性化）は、他の摂食障害、例えば、拒食症又は過食症などを治療するために用いることができる。例えば、交感神経の抑制は、拒食症を治療する際に有効である。さらに、交感神経の電気的変調は、胃腸疾患、例えば、消化性潰瘍、食道逆流、胃不全麻痺及び過敏性腸症候群を治療するために用いてもよい。例えば、大腸に神経を分布する内臓神経の刺激は、下痢によって特徴づけられる過敏性腸症候群の症状を弱化させることが可能である。さらにまた、痛覚は、特定の痛覚ニューロンが交感神経を伝わる際に、交感神経系を電気的神経変調することで治療できる。さらにまた、この治療は、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）を治療するために用いることができる。これらの条件では、抑制又は刺激の程度を変化させることが要求される。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは、オンタイム（オン時間）及びオフタイム（オフ時間）上の刺激強度を含んで構成され、及び、ここで、刺激パターンは、オフタイムに対するオンタイムの割合が約０．７５又はそれ以下であるように構成される、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様における刺激パターンは、オフタイムに対するオンタイムの割合が約０．５又はそれ以下であるように構成され、幾つかの態様における刺激パターンは、その割合が約０．３又はそれ以下であるように構成されるとよい。

幾つかの態様における刺激パターンは、オンタイムが約２分又はそれ以下であるように構成されるとよい。幾つかの態様における刺激パターンは、オンタイムが約１分又はそれ以下であるように構成されるとよい。幾つかの態様における刺激パターンは、オンタイムが約１分又はそれ以下であり及びオフタイムが約１分又はそれ以上であるように構成されるとよい。

幾つかの態様における刺激パターンは、オンタイムが約１５秒より長いように構成されるとよい。幾つかの態様における刺激パターンは、オンタイムが約３０秒より長いように構成されるとよい。

さらに、幾つかの態様では、時には日毎に刺激強度を経時的に増大させるなどして、刺激強度を経時的に変化させること、を含んで構成されるとよい。

さらに、幾つかの態様では、内臓神経に一方向の活動電位を生じさせること、を含んで構成されるとよい。この場合、内臓神経に陽極ブロックを設けること、が含まれるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、第１時間周期の刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成されることを特徴とする。ここで、刺激パターンは、刺激強度を含んで構成され及び第１時間周期の間、哺乳類に正味の体重減少が生じるように構成される。及び、病状を治療する方法は、第２時間周期の間、哺乳類が正味の体重を減少させるように、第２時間周期の間、内臓神経の電気的活性化を減少又は中断すること、を含んで構成される。

幾つかの態様における第１時間周期は、約２週間〜約１５週間であるとよい。幾つかの態様における第１時間周期は、約６週間〜約１２週間であるとよい。幾つかの態様における第２時間周期は、約１週間〜約６週間であるとよい。幾つかの態様における第２時間周期は、約２週間〜約４週間であるとよい。

幾つかの態様における内臓神経の電気的活性化は、哺乳類の骨格筋に攣縮を生じさせることを命じる刺激強度におおよそ等しい刺激強度を内臓神経に伝達すること、を含んで構成されるとよい。幾つかの態様における内臓神経の電気的活性化は、哺乳類の骨格筋に攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約２倍であるとよい。幾つかの態様における内臓神経の電気的活性化は、哺乳類の骨格筋に攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約５倍であるとよい。幾つかの態様における内臓神経の電気的活性化は、哺乳類の骨格筋に攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約８倍であるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、刺激強度を含んで構成され、及び、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンであって、約２４時間の期間内である第１時間周期の刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的活性化すること、及び、約２４時間の期間内である第２時間周期に内臓神経の電気的活性化を中断すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、電気的活性化過程及び電気的活性化の中断過程を繰り返すこと、をさらにを含んで構成されるとよい。幾つかの態様では、第１時間周期＋第２時間周期＝約２４時間であるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、ここで、刺激パターンは、刺激強度及び周波数を含んで構成され、及び、ここで、周波数は、骨格筋攣縮を最小にするために約１５Ｈｚ又はそれ以上である、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様における周波数は、約２０Ｈｚ又はそれ以上であるとよい。幾つかの態様における周波数は、約３０Ｈｚ又はそれ以上であるとよい。

幾つかの態様における刺激強度は、哺乳類に骨格筋攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約５倍であるとよい。幾つかの態様における刺激強度は、哺乳類に骨格筋攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約１０倍であり、及び、周波数は、約２０Ｈｚ又はそれ以上であるとよい。

幾つかの態様では、体重減少をもたらす方法であって、該方法は、刺激強度及び周波数を含んで構成される刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、及び、刺激パターンは、胃腸管からの食物の吸収を減少させるように構成され、哺乳動物の排便量の増加を結果として生じさせる、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様における周波数は、約１５Ｈｚ又はそれ以上、約２０Ｈｚ又はそれ以上、及び／又は、約３０Ｈｚ又はそれ以上であるとよい。

幾つかの態様における刺激強度は、哺乳類に骨格筋攣縮を生じるさせことを命じる刺激強度の少なくとも約５倍であるとよい。

幾つかの態様における刺激強度は、哺乳類に骨格筋攣縮を生じさせることを命じる刺激強度の少なくとも約１０倍であり、及び、周波数は、約２０Ｈｚ又はそれ以上であるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、電極を哺乳類の横隔膜よりも上の内臓神経に近接させて配置すること、及び、内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、内臓神経と接触させて電極を配置すること、をさらに含んで構成されるとよい。幾つかの態様における電極は、ヘリカル電極又はカフ電極であるとよく、及び、幾つかの態様では、内臓神経に電極を取り付けること、をさらに含んで構成されるとよい。

幾つかの態様における配置は、経皮性（経皮的な）であるとよい。幾つかの態様における配置は、哺乳動物の血管内であるとよい。幾つかの態様における血管は、奇静脈であるとよい。

幾つかの態様では、電極を電気的に活性化し、及び、内臓神経に近接させた電極を評価するために骨格筋攣縮を観察すること、をさらに含んで構成されるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類の内臓神経に近接させて、哺乳類の血管内に電極を配置すること、及び、電極を通じて内臓神経を活性化すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。幾つかの態様における血管は、奇静脈であるとよい。幾つかの態様における電気的活性化は、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従うとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは、オンタイムを含んで構成され、及び、ここで、オンタイムは、哺乳類の血圧に基づいて調整される、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは、オンタイムを含んで構成され、そして、オンタイムは、哺乳類の血漿ＰＹＹ濃度及び／又は血漿グレリン濃度に基づいて調整される、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは電流振幅を含んで構成され、ここで、電流振幅は、哺乳類の骨格筋攣縮に基づいて調整される、ことを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは電流振幅とパルス幅とを含んで構成され、ここで、電流振幅は、哺乳類において骨格筋攣縮を開始する第１レベルまで増加され、骨格筋攣縮が減少又は中断するまで第１レベルで又は第１レベルに近い電流振幅を維持すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

さらに、幾つかの態様では、骨格筋攣縮に対する習慣性（化）（habituation）が生じるように電流振幅を増加すること、をさらに含んで構成されるとよい。さらに、幾つかの態様では、骨格筋攣縮が再び起こり始めるように、第１レベルよりも大きい第２レベルまで電流振幅を増加すること、をさらに含んで構成されるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは電流振幅とパルス幅とを含んで構成され、ここで、電流振幅は、哺乳類において骨格筋攣縮が開始する第１レベルまで増加され、電流振幅を第１レベル又は第１レベル以下に維持しつつ、パルス幅を増加すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、刺激パターンに従って哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、刺激パターンは電流振幅を含んで構成され、ここで、電流振幅は、哺乳類において骨格筋攣縮が開始する第１レベルまで増加され、及び、電極と電気通信するセンサーによって筋攣縮を検出すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様におけるセンサーは、電動であるとよい。幾つかの態様におけるセンサーは、機械式で動くとよい。

さらに、幾つかの態様では、腹筋の攣縮を検出するためにセンサーを腹壁に近接させて埋め込み、骨格筋攣縮に対する習慣化を生じさせながら電流振幅を増加すること、をさらに含んで構成されるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療するための装置であって、該装置は、哺乳類の内臓神経を電気的に刺激するように構成された電極と、電極に電気信号を伝達するように構成された発生器と、及び、筋攣縮を検出するように構成された、発生器と電気通信するセンサーと、を含んで構成され、ここで、装置は、刺激パターンに従って電気的に内臓神経を刺激するようにプログラムされ、ここで、刺激パターンは、電流振幅とパルス幅とを含んで構成され、ここで、装置は、骨格筋攣縮が開始する第１レベルまで電流振幅を増加するように、及び、骨格筋攣縮が減少又は中断するまで第１レベルで又は第１レベルに接近させて電流振幅を一時的に保持するように、さらにプログラムされる、ことを特徴とする装置を含む。

幾つかの態様における装置は、電流振幅を第１レベルで又は第１レベルに接近させて維持しつつ、パルス幅を増加するように、さらにプログラムされるとよい。幾つかの態様における装置は、筋攣縮に対する習慣化が生じるように電流振幅を増加するようにさらにプログラムされるとよい。幾つかの態様における装置は、骨格筋攣縮が再び起こり始めるように、第１レベルよりも大きい第２レベルまで電流振幅を増加するように、さらにプログラムされるとよい。

幾つかの態様では、第１刺激時間周期の第１ポーションの間に、神経に第１刺激強度で第１電気信号を提供すること、第１刺激時間周期の第２ポーションの間に、神経に第２刺激強度で第２電気信号を提供すること、第１無刺激期間の間に、第２信号の提供を中断又は大幅に減少させること、その後、第２刺激時間周期の第１ポーションの間に、神経に第３刺激強度で第３電気信号を提供すること、第２刺激時間周期の第２ポーションの間に、神経に第４刺激強度で第４電気信号を提供すること、第２無刺激期間の間に、第４信号の提供を中断又は大幅に減少させること、によって哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器を提供する。幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、神経を変調することがハードウェアにプログラムされているとよい。幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、神経を変調することがソフトウェアにプログラムされているとよい。幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、第２刺激強度が第１刺激強度よりも大きいように、及び、第４刺激強度が第３刺激強度よりも大きいように、さらに構成されるとよい。

本発明の幾つかの態様では、以下のシーケンスに従って、哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされた埋め込み型パルス発生器であって、第１の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第１の複数の信号である、時間的に連続する前記第１の複数の電気信号を提供すること、その後、第１無刺激期間の間に、神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること、その後、第２の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第２の複数の信号である、時間的に連続する前記第２の複数の電気信号を提供すること、その後、第２無刺激期間の間に、神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること、を含んで構成されたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、神経を変調することがハードウェアにプログラムされているとよい。本発明の幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、神経を変調することがソフトウェアにプログラムされているとよい。

本発明の幾つかの態様では、以下のシーケンスに従って、哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされた埋め込み型パルス発生器であって、第１時間（第１タイム）及び第１刺激強度で神経を電気的に刺激すること、その後、第２時間（第２タイム）及び第１刺激強度よりも大きい第２刺激強度で、神経を電気的に刺激すること、その後、神経における電気刺激を休止する期間又は神経における電気刺激が第２刺激強度よりも大幅に小さい期間を提供すること、を含んで構成されたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、この埋め込み型パルス発生器は、前述の過程を繰り返すように、さらにプログラムされるとよい。

本発明の幾つかの態様では、第２刺激強度が第１刺激強度よりも大きく、及び、第４刺激強度が第３刺激強度よりも大きいように、さらにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、第２刺激強度が、第１刺激強度よりも約２０％大きいように、さらにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、第１時間が、約４時間〜約４日の間にあるように、さらにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、第２時間（第２タイム）が、約４時間〜約４日の間にあるように、さらにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、期間が、約２日〜約７日の間にあるように、さらにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、神経を変調させることがハードウェアにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。本発明の幾つかの態様では、神経を変調させることがソフトウェアにプログラムされた埋め込み型パルス発生器を含む。

幾つかの態様における装置は、磁気共鳴映像によって受信されるとよい。幾つかの態様における装置は、ナノ磁石物質を含んで構成されるとよい。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類の血圧を大幅に上昇させずに哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って、哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、病状を治療する方法であって、該方法は、哺乳類に長期間にわたる骨格筋攣縮を生じさせずに哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って、哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。長期間にわたる骨格筋攣縮を避けることは、この文脈において、刺激閾値が（刺激強度を増大する）この方法で達成されると直ぐに、電流振幅（又は、例えば、電圧などの相似パラメータ）が、筋攣縮に対する習慣化に哺乳類が到達するまで、このレベルに又はこのレベル以下に保持されるという事実に関連する。電流振幅は、次に、筋攣縮がより高い刺激強度で繰り返されるまで、増大させられるとよい。そして、この過程は、骨格筋攣縮が最小になる時に、増加（ramp up）プロトコルで繰り返されるとよい。

幾つかの態様では、神経を刺激する方法であって、該方法は、第１刺激時間周期の第１ポーションの間に、神経に第１刺激強度で第１電気信号を提供すること、第１刺激時間周期の第２ポーションの間に、神経に第２刺激強度で第２電気信号を提供すること、第１無刺激期間の間に、前記提供された前記第２信号を中断又は大幅に減少させること、その後、第２刺激時間周期の第１ポーションの間に、神経に第３刺激強度で第３電気信号を提供すること、第２刺激時間周期の第２ポーションの間に、神経に第４刺激強度で第４電気信号を提供すること、第１無刺激期間の間に、前記提供された前記第４信号を中断又は大幅に減少させること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、第２刺激強度は、第１刺激強度よりも大きいとよい。幾つかの態様では、第４刺激強度は、第３刺激強度よりも大きいとよい。幾つかの態様では、第２刺激強度は第１刺激強度よりも大きく、及び、第４刺激強度は第３刺激強度よりも大きいとよい。幾つかの態様では、第３刺激強度は、第１刺激強度にほぼ等しいとよい。

幾つかの態様では、第１無刺激期間の継続時間は、第２無刺激期間の継続時間にほぼ等しいとよい。他の態様では、第１刺激期間の継続時間は、第２刺激期間の継続時間にほぼ等しいとよい。幾つかの態様では、第１刺激期間の第１ポーションの継続時間は、第１刺激期間の第２ポーションの継続時間にほぼ等しいとよい。他の態様では、第２刺激期間の第１ポーションの継続時間は、第２刺激期間の第２ポーションの継続時間にほぼ等しいとよい。

幾つかの態様では、哺乳類は、人間（ヒト）であるとよい。他の態様における神経は、内臓神経であり、他の態様における神経は、脳神経であるとよい。幾つかの態様では、神経は、迷走神経であるとよい。他の態様では、神経は、脊髄に位置するものであるとよい。幾つかの態様では、神経は、自律神経系においてあるとよい。幾つかの態様では、神経は、運動神経線維を含んで構成されるとよい。

幾つかの態様では、神経を刺激する方法であって、該方法は、第１刺激時間周期の第１ポーションの間に、刺激強度を備える第１電気信号を神経に提供すること、その後、第１刺激時間周期の第１の複数の追加ポーション間に、先行する信号よりも大きい刺激強度を備える各々の信号である第１の複数の追加電気信号を提供すること、第１無刺激期間の間に、神経に電気信号を提供することを中断すること、第２刺激時間周期の第１ポーションの間に、刺激強度を備える第２電気信号を神経に提供すること、その後、第２刺激時間周期の第２の複数の追加ポーション間に、先行する信号よりも大きい刺激強度を備える各々の信号である第２の複数の追加電気信号を提供すること、及び、第２無刺激期間の間に、神経に電気信号を提供することを中断すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、哺乳類の内臓神経を刺激する方法であって、該方法は、第１時間及び第１刺激強度で神経を電気的に刺激すること、その後、第２時間及び第１刺激強度よりも大きい第２刺激強度で、神経を電気的に刺激すること、その後、神経における刺激を休止する期間又は神経における刺激が第２刺激強度よりも大幅に小さい期間を提供すること、を含んで構成されることを特徴とする方法を含む。

幾つかの態様では、期間の間、哺乳類の体重増加を最小にするように又は体重減少を最大にするように構成される期間の継続時間を含むとよい。他の態様では、第１時間と第２時間との間の少なくとも１つの追加時間で内臓神経を電気的に刺激すること、をさらに含んで構成されるとよい。

幾つかの態様における第２刺激強度は、第１刺激強度よりも約１％〜約１０，０００％大きいとよい。幾つかの態様における第２刺激強度は、第１刺激強度よりも約２％〜約１，０００％大きいとよい。幾つかの態様における刺激強度は、第１刺激強度よりも約４％〜約５００％大きいとよい。幾つかの態様における第２刺激強度は、第１刺激強度よりも約８％〜約１００％大きいとよい。幾つかの態様における第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約１０％〜約５０％大きいとよい。

幾つかの態様における第２刺激強度は、第１刺激強度よりも約１５％〜約３０％大きいとよい。幾つかの態様における第２刺激強度は、第１刺激強度よりも約２０％大きいとよい。幾つかの態様における第１刺激強度は、哺乳類の筋収縮の閾値にほぼ等しいとよい。

幾つかの態様における哺乳類は、人間であるとよい。

幾つかの態様における第１時間は、約３０秒〜約３００日の間であるとよい。他の態様における第１時間は、約１分〜約１００日の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約５分〜約５０日の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約３０分〜約３０日の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約１時間〜約７日の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約４時間〜約４日の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約６時間〜約３６時間の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約２０時間〜約２８時間の間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、約２４時間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約３０秒〜約３００日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約１分〜約１００日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約５分〜約５０日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約３０分〜約３０日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約１時間〜約７日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約４時間〜約４日の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約６時間〜約３６時間の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約２０時間〜約２８時間の間であるとよい。幾つかの態様における第２時間は、約２４時間であるとよい。幾つかの態様における第１時間は、前記第２時間にほぼ等しいとよい。幾つかの態様における期間は、約３０秒〜約３００日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約１分〜約１００日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約５分〜約５０日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約３０分〜約３０日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約１時間〜約１５日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約１日〜約１０日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約２日〜約７日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約３日〜約５日の間であるとよい。幾つかの態様における期間は、約４日であるとよい。

本発明は、添付の図面及び以下の説明から最適に理解されるであろう。なお、図面において、類似の参照符号は、類似部分を参照する。

ヒト神経系は、神経細胞又はニューロンの複合ネットワークであり、脳の中枢、脊髄及び身体の様々な神経末梢で見られる。ニューロンは、細胞体、樹状突起及び軸索を備えている。神経は、身体の特定部分に貢献するニューロン群である。神経は、数百のニューロン〜数十万のニューロンを含んで構成されている。神経は、多くの場合、求心性ニューロン及び遠心性ニューロンを含んで構成される。求心性ニューロンは、中枢神経系へ信号を伝え、一方、遠心性ニューロンは、末梢に信号を伝える。ある位置での神経細胞体の集合は、神経節として知られている。電気信号は、ニューロン及び神経を経て伝導される。ニューロンは、電気信号の連続及び変調を可能にするために、シナプスから神経伝達物質を他の神経に放出する。末梢におけるシナプス伝達は、しばしば神経節で生じる。

ニューロンの電気信号は、活動電位として知られている。細胞膜全体の電位が特定の閾値を超えると、活動電位が発生する。そして、この活動電位は、ニューロンの長さに沿って伝播される。神経の活動電位は、複合されたものであり、つまり個々のニューロンの活動電位の和を表す。

ニューロンは、大きな軸索直径の有髄のものと小さな軸索直径の無髄のものとがある。一般に、活動電位の伝導速度は、髄鞘（ミエリン鞘）形成とニューロン軸索の直径とによって増加する。従って、ニューロンは、髄鞘形成、軸索直径及び軸索伝導速度に基づいて、Ａタイプニューロン、Ｂタイプニューロン及びＣタイプニューロンに分類される。軸索直径及び伝導速度に関して、ＡはＢよりも大きく、ＢはＣよりも大きい。

自律神経系は、図１に示すように、平滑筋（血管及び消化器系）、心臓及び腺の不随意運動を制御するヒト神経系のサブシステムである。自律神経系は、交感神経系と副交感神経系とに分けられる。交感神経系は、一般に、心拍数を上昇させ、血圧を上げ、及び物質代謝を促すことによって、活動に備えて身体を整える。副交感神経系は、心拍数を低下させ、血圧を下げ、及び消化を刺激することによって、休養に備えて身体を整える。

視床下部は、図２に示すように、脊髄前角における下行性ニューロンを経た交感神経系を制御する。これらのニューロンは、脊髄を出て及び白交通枝を構成する交感神経系の節前ニューロンとシナプス接合する。節前ニューロンは、傍棘状（paraspinous）の神経節鎖においてシナプスを形成するか、又はこれらの神経節を通過し、及び、末梢、側副枝、例えば、腹腔又は腸間膜などの神経節においてシナプスを形成する。特定の神経節でシナプスを形成した後、シナプス後ニューロンは、身体（心臓、小腸、肝臓、膵臓、その他）の各器官を支配し、又は、末梢及び肌の脂肪組織及び腺を支配し続ける。交感神経系システムの節前ニューロンは、（Ｃタイプのような）小口径の無髄神経線維及び（Ｂタイプのような）小口径の有髄神経線維である。節後ニューロンは、一般的に無髄のＣタイプのニューロンである。

幾つかの大きな交感神経及び神経節は、図３に示したように交感神経系のニューロンによって構成される。大内臓神経（ＧＳＮ）は、胸椎のセグメント番号９又は１０又は１１（Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１１）を介し、胸椎のセグメント番号４又は５（Ｔ４又はＴ５）から出ている遠心性の交感神経系ニューロンによって構成される。小内臓神経（lesser SN）は、Ｔ１０〜Ｔ１２からの交感神経の遠心性神経線維の節前線維によって構成され、及び、最小内臓神経（least SN）は、Ｔ１２からの神経線維によって構成される。ＧＳＮは、一般的に、ヒトを含む動物において左右側から出ているが、他の内臓神経は、種々のパターンがあり、片側のみ存在、両側ともに存在、及び存在しない場合もあり得る。椎体の前側面に沿って走り、胸郭を出て行き、横隔膜の段階で腹部に入る。神経は、奇静脈に近接して走っている。腹部に入ると、ＧＳＮのニューロンは、一旦、主に腹腔神経節における節後ニューロンとシナプス接合する。ＧＳＮの幾つかのニューロンは、腹腔神経節を通過して、副腎髄質においてシナプスを形成する。小内蔵神経及び最小内臓神経のニューロンは、腸間膜神経節の節後ニューロンとシナプス接合する。

節後ニューロンは、ＧＳＮをシナプス接合する腹腔神経節から生じ、主に、胃、幽門、十二指腸、膵臓及び肝臓を含む上部消化器系を支配する。加えて、腹部の血管及び脂肪組織は、腹腔神経節／大内臓神経から生じているニューロンによって支配される。腸間膜神経節の節後ニューロンは、小内臓神経及び最小内臓神経の節前ニューロンによって提供され、主に、より低い腸、大腸、直腸、腎臓、膀胱、及び生殖器、並びにこれらの器官及び組織の血管を支配する。

肥満治療において、好ましい実施態様では、交感神経系における大内臓神経の電気活性化が含まれる。この場合、片側の活性化に用いられるとよく、左右の活性化に用いるようにしてもよい。また、腹腔神経節が、交感神経鎖又は腹側神経根と同様に、活性化されてもよい。

電気的神経変調（神経活性化又は抑制）は、神経のニューロンに、特定の頻度でエネルギー信号（パルス）を加えることによって達成される（神経刺激）。エネルギーパルスは、神経のニューロンに活性化値以上の脱分極を引き起こし、これが活動電位となる。加えられるエネルギーは、電流（又は電圧）振幅及びパルス幅又は持続（接続）期間の関数である。活性化又は抑制は、活性化を生じさせる１〜５０Ｈｚの低周波数及び抑制を生じさせる１００Ｈｚ以上の高周波数を伴う周波数の関数である。抑制は、また、持続性のある脱分極を生じる連続エネルギーの送り出しによって達成されてもよい。種々のニューロンタイプは、活性化又は抑制に関して種々の周波数及びエネルギーに反応すると考えられる。

各ニューロンタイプ（即ち、Ａタイプニューロン、Ｂタイプニューロン又はＣタイプニューロン）は、それぞれが、活性化に導かれる固有のパルス振幅−持続期間プロフィール（エネルギーパルス信号又は刺激強度）を有する。刺激強度は、電流振幅及びパルス幅の積として記述されてもよい。有髄ニューロン（Ａタイプ及びＢタイプ）は、０．１〜５．０ミリアンペアオーダーの比較的に低い電流振幅、及び５０〜２００マイクロ秒オーダーの短パルス幅によって刺激される。無髄のＣタイプ神経線維は、一般的に、３００〜１，０００マイクロ秒オーダーの長パルス幅及び高電流振幅を必要とする。このように、一実施形態において、遠心性活性化のための刺激強度は、約０．００５〜５．０ミリアンペア−ミリ秒（mAmp-msec）の範囲である。

さらに、大内臓神経もＡタイプ神経線維を含んで構成される。これらの線維は、求心性となり得、及び、胃又は十二指腸の位置又は状態（緊張対弛緩）を検出することができる。Ａ神経線維の刺激は、視床下部に信号を伝達することによって満腹の感覚を生じさせることができる。それらは、また、胃の状態に影響を及ぼす反射弓に関与する。Ａ神経線維及びＢ神経線維の双方の活性化は、遠心性Ｂ神経線維を活性化する刺激パラメータが求心性Ａ神経線維をも活性化することで、達成されることができる。Ｃタイプ神経線維の活性化は、求心性作用及び遠心性作用の双方を生じさせ、及び、中枢神経系又は末梢神経系メカニズムを経て食欲及び満腹感の変化を生じさせる。

連続的なものから断続的なものにわたって様々形成される様々な刺激パターンを利用することができる。断続的な刺激については、エネルギーは、図４に示すように信号オンタイムの間、特定周波数で、一定の期間、供給される。信号−オンタイムの後には、エネルギーが供給されない信号−オフタイムが一定の期間、続く。信号オンタイムに信号オフタイムを足した合計タイムと信号オンタイムとの比は、デューティーサイクル（使用率）と呼ばれ、それは約１％〜約１００％の範囲において幾つかの実施形態がある。末梢神経刺激は、一般に、ほぼ連続的に又は１００％のデューティーサイクル（duty cycle）で伝達される。しかし、肥満症を治療するための内臓神経刺激の最適なデューティーサイクルは、幾つかの実施形態では７５％未満でよく、幾つかの実施形態では５０％未満でもよく、又はさらに他の実施形態においては３０％以下でもよい。これにより、血圧又は心拍数上昇の可能性を減らすと同時に、筋攣縮に伴う問題を減らすことができる。また、オンタイムは、肥満治療における内臓神経刺激にとって重要である。幾つかの所望の効果にはホルモンの放出が含まれるので、オンタイムは、血漿濃度が充分に上昇するために必要なだけ長いことが重要である。また、胃腸の自動運動性及び消化分泌への影響は、最大効果に到達するまで時間を要する。この場合、例えば、約１５秒のオンタイム及び時には３０秒を超えるオンタイムが、最適である。

デューティーサイクルと信号パラメータ（周波数、オンタイム、ｍＡｍｐ、及びパルス幅）との重畳が、処置パラメータである。治療は様々な間隔（インターバル）で実行され、その間隔は、日単位又は週単位であってもよく、また、連続的なものであってもよい。連続的に処置を行うことで、治療時間外における過食症を防ぐことができる。一方、間欠的な処置を行うことで、治療による薬物耐性の発現を防ぐことができる。最適な間欠治療は、例えば、治療を１８時間継続及び６時間休止、治療を１２時間継続及び１２時間休止、治療を３日継続及び１日休止、治療を３週間継続及び１週間休止、又は、日単位又は週単位のサイクルによるその他の組み合わせが可能である。あるいは、処置は、より高いインターバルレート、例えば、３時間毎に、２〜３０分程度のより短い継続時間で実行することができる。処置継続時間及び周波数は、所望の結果を達成することができるように調整される。処置継続時間は、僅か２、３分の短い期間から数時間もの長い期間まで可能である。また、肥満症治療のための内臓神経活性化は、食事時間と一致させて１日毎のインターバルで実行するようにしてもよい。食事時間の間の処置持続時間は、幾つかの実施形態において、継続時間を１〜３時間とし及び開始時を食事直前に又は食事開始の１時間前にするとよい。

ＧＳＮの遠心性変調は、胃膨満／胃収縮及び胃蠕動を制御するために用いることができる。胃膨満又は胃弛緩症、及び、蠕動低下は、肥満治療のために満腹感又は食欲減退をもたらすことができる。これらの効果は、適度な高強度（１．０〜５．０ミリアンペアの電流振幅及び０．１５０〜１．０ミリ秒のパルス幅）及び高周波数（１０〜２０Ｈｚ）で、遠心性のＢ神経線維又はＣ神経線維を活性化することによって生じさせることができる。また、胃膨満は、求心性Ａ神経線維を含む反射弓を経て生じさせることができる。Ａ神経線維の活性化によって、食欲の減退又は食事の早期満腹感を中枢神経系に媒介することを生じさせることができる。これらの神経線維は、刺激強度（０．０５〜０．１５０ミリ秒のパルス幅及び０．１〜１．０ｍＡｍｐの電流振幅）のより低範囲及び前述した周波数のより高範囲で活性化されることができる。また、胃の収縮は、食欲を減退させ又は満腹感を生じさせることができる。この収縮は、ＧＳＮにおけるＣ神経線維の活性化によって生じさせることができる。また、Ｃ神経線維は、中枢的な媒介作用に関与することができる。これらの神経線維の活性化は、より高い刺激強度（Ｂ及びＡ神経線維におけるそれらの５〜１０倍）及び低周波数（＜／＝１０Ｈｚ）で達成される。

内臓神経の電気的活性化は、また、腹筋及び肋間筋に筋攣縮を生じさせることができる。高周波数（＞１５Ｈｚ）の刺激は筋活動を減らし、及び、筋攣縮は、少なくとも明白でも又は完全でもないがい高周波数（２０〜３０Ｈｚ）に慣れる。これは、２０Ｈｚ又は３０Ｈｚによる刺激の間で、筋肉の短い収縮の後に、残余刺激に対しての追加筋収縮を伴わない弛緩状態が続くことで観察される。また、これは、時間的総和で活性化される抑制性ニューロンに起因すると考えられる。

また、筋攣縮現象は、治療で用いる刺激強度の目安として役立てることができる。一旦、筋攣縮の閾値に到達すると、少なくともＡ神経線維の活性化が生じる。閾値を越えて電流振幅を増やすことは、筋収縮の辛さを増加させ及び不快感を増加させることになる。筋攣縮の閾値周辺、及びその閾値よりも実質的に高くない値において、治療を行うことで、特に高周波数において、患者の快適さを維持することの確実な助けとなる。一旦この閾値に達すると、パルス幅を１．５〜２．５倍の長さに増やすことができ、これにより、筋攣縮の辛さを著しく増加させることなく、神経に加えるトータルチャージ（total charge）を増加させることができる。電流のパルス幅を増やすことによって、Ｂ−神経線維の活性化は、より一層確実なものとなる。それ故、神経と密接に接触して配置される電極に関して、パルス幅は０．１００〜０．１５０ミリ秒（msec）の間、及び周波数は１Ｈｚ、電流振幅は、攣縮の閾値が観察される（Ａ神経線維の活性化）まで、増加させることができる。これに関して、おそらく電流が０．２５〜２．５ｍＡｍｐの間で、電極がどれだけ神経に近接しているかに依存して決定される。患者の快適さが、筋収縮閾値より僅かに高い電流振幅においても達成される点、また、効果的な治療が、特により長いパルス幅において、筋収縮閾値より僅かに下の電流振幅であっても達成される点に留意する必要がある。

筋攣縮に対する習慣化が生じると、筋攣縮は特定時間周期の経過後に消える。これによって、筋攣縮の閾値の１０倍程度又はそれ以上に刺激強度を増大させることが可能になる。これは、不快感を生じさせずに行われ、及び、Ｃ神経線維の活性化を確実にする。従前は、高刺激強度が疼痛の知覚をもたらすと考えられていたが、これは、実験段階（experimental setting）では確認されていない。また、この場合、筋収縮閾値の刺激強度は、その強度における治療の目安及び指針に用いることができる。これは、攣縮閾値が、神経及び神経に関する電極の接触にもよるが、患者によって異なるからである。一旦、筋攣縮の閾値が決定されると、刺激強度（電流×パルス幅）は、閾値の５倍又は１０倍を超える値に増やすことができる。習慣化は、閾値で最高２４時間、刺激することによって生じる。

レベル１の習慣性が生じた後に刺激強度を増大させることで、筋活動を回復させることができる。また、新しいレベルへの習慣化には更に期間を必要とする。このように、刺激強度を段階的方法で増大させることができ、その各段階でオリジナル閾値の５〜１０倍の所望強度を達成するような習慣性を得ることができる。これは、間欠式処置周波数が使われる場合、所望の刺激強度に至までの習慣化過程が、装置をオフにした時の各インターバルの後で生じることが重要である。装置は、数時間〜数日をかけて長期にわたり強度を増大させるようにプログラムされるとよく、これにより習慣性を各レベルで生じさせることができるようになる。これは、刺激している間の各オンタイムの始まりに生じる電流振幅の急峻な立ち上がりと同様ではない。これは、パルス発生器に直接的に構築又はプログラムすることができ、また、患者毎の習慣化時間のばらつきを判断することができる医師によって制御／プログラムされることができる。

あるいは、装置は筋攣縮を検出することができる。これを実行する１つの方法として、活性化される筋肉上に埋め込み型パルス発生器（ＩＰＧ）を埋め込むことが挙げられる。そして、ＩＰＧは、電気的又は機械的に攣縮を検出することができ及び習慣性を生じさせるように刺激強度を増大させることができる。

内臓神経の遠心性電気的活性化は、血圧、例えば、平均動脈圧（ＭＡＰ）に、その基礎（ベースライン）値以上の増加を生じさせることができる。基礎値以下へのＭＡＰ降下は、この増加の後に起こりうる。ＭＡＰ上昇の持続は好ましくないので、刺激パターンは、ＭＡＰ上昇を妨げるように設計される。１つのストラテジーでは、比較的短い信号−オンタイムの後に、この信号−オンタイムと同等又はより長い期間の信号−オフタイムが続くようにする。これによって、ＭＡＰをベースラインまで下げるか又はベースライン以下にすることができる。そして、これに続く信号−オンタイムは、ＭＡＰを上昇させるが、これはより低いベースラインから始めることができる。このように、治療を行う間、ＭＡＰは、正弦曲線のようなプロフィールをとるため、安全限界の範囲で平均ＭＡＰを保つことができる。

刺激の間、ＭＡＰは、周波数に依存して０．１〜１．０ｍｍＨｇ／ｓｅｃの割合で上昇する。このとき高周波数では、より急峻な上昇が生じる。ＭＡＰの許容可能な一時的上昇は、患者のベースラインの約１０〜２０％であると考えられている。健康なＭＡＰが９０ｍｍＨｇであると仮定すると、ベースラインを９〜１８ｍｍＨｇ超える上昇であれば、刺激の間における許容範囲内である。従って、おおよそ９〜５４秒の刺激オンタイムは、許容範囲内である。オフタイムは、オンタイムよりも長いか又は約６０秒以上である。また、習慣性は、血圧変動によって生じることがある。この場合、習慣性が生じた後、オンタイムを６０秒よりも長くすることができる。

一実施形態において、内臓神経刺激による肥満症治療のためのストラテジーは、Ａ神経線維を刺激することである。パルス幅は、０．０５〜０．１５ｍＳｅｃにセットされ、電流は筋攣縮の閾値に到達するまで増加される（０．１〜０．７５ｍＡｍｐ）。他のパラメータとしては、周波数は２０〜３０Ｈｚ、及び、オンタイムはデューティーサイクルの２０〜５０％であると共に６０秒以下である。一旦、ＭＡＰ上昇に対する習慣性が生じると、オンタイムは６０秒以上に延ばすことができるようになる。

他の実施形態において、内臓神経を電気的に活性化する肥満症治療のためのストラテジーは、Ｂ神経線維及びＡ神経線維を刺激することを伴う。このストラテジーは、あらゆる習慣化の前の筋収縮閾値の２〜３倍の強度で神経を刺激することを含む。パルス幅は、オリジナル筋収縮閾値以上の所望レベルを達成するために、パルス電流の増加（適切な習慣性が生じることを可能にする増加）と共に、好ましくは、約０．１５０ｍＳｅｃ〜０．２５０ｍＳｅｃの範囲にセットされる。代表的なパラメータは、以下の通りである：

電流振幅０．７５〜２．０ｍＡｍｐ

パルス幅０．１５０〜０．２５０ミリ秒（mSecond）

周波数１０〜２０Ｈｚ

オンタイム＜６０秒

オフタイム＞６０秒

これらのパラメータ値は、胃弛緩症及び蠕動低下をもたらし、これにより早期の満腹感が起こり、また、反射作用によって中枢神経に満腹信号を送る胃膨満受容体が活性化する。胃弛緩の効果が刺激期間を超えて持続するので、オフタイムをオンタイムよりも０．５〜２．０倍、長くすることができる。これによって、ＭＡＰ上昇を減らすことができるようになる。一旦、ＭＡＰ上昇に対する習慣性が生じると、オンタイムを約６０秒以上に延ばすことができるが、幾つかの実施形態においてデューティーサイクルは約５０％未満のままでなければならない。

時には、内臓神経の全ての線維タイプ（Ａ、Ｂ及びＣ）を活性化することが望まれる。これは、刺激強度を、習慣化の前の筋収縮閾値の８〜１２倍のレベルに上げることによって行われる。パルス幅は、好ましくは、０．２５０ミリ秒又はそれ以上のレベルにセットされる。代表的なパラメータは、以下の通りである：

電流振幅＞２．０ｍＡｍｐ

パルス幅＞０．２５０ミリ秒

周波数１０〜２０Ｈｚ

オンタイム＜６０秒

オフタイム＞６０秒

同様に、一旦、習慣性がこのパラメータで生じると、オンタイムを、より長い期間に短縮することができる。このとき、デューティーサイクルは１０％〜５０％の間で維持される。

電流振幅は、使用電極のタイプによって異なる点に留意する必要がある。神経と緊密な接触をするヘリカル電極は、神経から数ミリメータの間隔をおいて配置される円筒電極よりも低振幅を有する。一般に、刺激を生じさせるために用いる電流振幅は、１／（神経からの半径方向距離（radial distance））^２に比例する。パルス幅は、一定であるか、又は、より大きな距離を補償するために増加されることができる。刺激強度は、使用する電極に従って求心性／遠心性のＢ神経線維又はＣ神経線維を活性化するように調整される。習慣化の前に筋攣縮閾値を使用すると、神経と電極との間の接触／距離のばらつきが与えられ、治療の指針として用いることができる。

我々は、内臓神経の電気的活性化によって誘導される体重減少が、動的な刺激（dynamic stimulation）を提供することによって増幅されることを突き止めた。動的な刺激とは、治療の間、刺激強度、刺激周波数及び／又はデューティーサイクルパラメータの各値を変更することを指す。刺激強度、刺激周波数及び／又はデューティーサイクルパラメータは、それぞれ独立させて変化させてもよく、また、それらを同時に変化させるようにしてもよい。１つのパラメータを変化させ、他のパラメータを一定のままとするようにしてもよく、また、複数のパラメータを、ほぼ同時に変化させるようにしてもよい。刺激強度、刺激周波数及び／又はデューティーサイクルパラメータは、規則的なインターバルで変化してもよく、また、これらは実質的に連続的に逓増又は逓減されてもよい。刺激強度、刺激周波数及び／又はデューティーサイクルパラメータは、プリセット値に変更されてもよく、また、これらはランダムに生成された値に変更されてもよい。好ましくは、パラメータ値の変化は、自動的に処理されて（例えば、プログラム可能なパルス発生器）で変化させられるとよい。好ましくは、１つ又は複数のパラメータのランダム変更が要求されると、その変更がパルス発生器によってランダムに生成される。動的な刺激の１つの利点は、身体が、一定又は規則的なパターン刺激よりも変化する刺激に対して適応及び補償することができないこと又は少なくともその適応及び補償が低下することにある。

我々は、内臓神経の電気的活性化によって誘導される体重減少が、間欠治療又は無刺激インターバルが、後に続く電気刺激インターバルの提供によって、最適化されることを突き止めた。我々のデータは、有刺激インターバルの後、体重減少が、刺激をオフに切り替えることによって加速されることを示している。これは、治療が終了すると、摂食増加及び体重増加を伴うリバウンド現象を結果として生じるといった懸念に真っ向から対立する反論である。また、これらのデータは、動的な又は変化する刺激強度（例えば、日毎の増減）が、一定の強度で刺激する場合に比べて顕著に体重を減少させることを示している。この動的な又は変化する刺激強度を伴った間欠治療は、ランプサイクリング（ramp-cycling）技術と呼ばれており、及び、このランプサイクリングは、本願明細書に記述された動的な刺激技術の１つのサブセットである。これらを突き止めた点、幾つかの投薬ストラテジーは、後述する。

これらの治療アルゴリズムは、イヌを用いた研究から導かれた。埋め込み後に充分な治癒時間が経過した後（２〜６週間）、ヘリカル電極を使用して筋収縮閾値が求められた。この閾値は、約０．１２５ｍＡｍｐ−ミリ秒〜約０．５ｍＡｍｐ−ミリ秒までの範囲にある。刺激強度は、１〜２週間にわたり日毎に増大され、このとき、８〜１０倍の筋収縮閾値の強度（１．０〜５．０ｍＡｍｐ−ミリ秒）が達成されるまで、連続増大の間に一部又は完全な筋攣縮の習慣化が起こるようにした。この期間中に、体重及び摂食の急速な減退が観察された。この初期体重減少期間の後、１〜４週間にわたって落ちた体重の幾らかが回復しようとする移行期間が観察された。その後、４〜８週間の長期間にわたる刺激段階で生じる体重及び摂食の緩やかな減少が持続した。この体重減少持続期間の後、刺激を終了できる。そして、その終了後、初期の刺激強度傾斜段階（stimulation intensity ramping phase）と同様に、再び体重及び摂食の急な減退が続く。刺激後の体重及び摂食の減退は、１〜４週間持続した。そして、その後、治療アルゴリズムは、体重減少の持続を生じさせる治療サイクル又は間欠式処置インターバルを生成するために繰り返される。この間欠治療の間におけるデューティーサイクルは、多くとも１５〜６０秒の刺激−オンタイムを有した２０〜５０％の範囲である。この間欠治療は、体重減少を最適化するだけでなく、埋め込み型デバイスのバッテリー寿命をも延ばす。

他の間欠治療における治療アルゴリズムの一実施形態は、治療サイクリングが、２４時間の期間で行われる。このアルゴリズムでは、刺激強度は、１２〜１８時間の期間において、筋収縮閾値の１〜３倍に維持される。あるいは、刺激強度は、第１刺激インターバルの間に、徐々に増大されてもよい（例えば、１時間毎）。刺激は、６〜１２時間の間、休止される。あるいは、刺激強度を、筋収縮閾値へと戻る第２インターバルの間に、徐々に減少してもよい。刺激休止の後であっても、この持続する効果又は加速度的な効果に起因して、オフ期間又は刺激強度減少期間の間の過食症及び体重増加のリスクが、最小化される。

さらに、他の実施形態では、ランプサイクリング治療又はランプサイクリング技術を利用する。ランプサイクリング技術の一実施形態を図２７〜図２９に示す。図２７は、図２８よりも長い時間スケールで図示されている。また、図２８は、図２９よりも長い時間スケールで図示されている。図２７は、ランプサイクリング技術を用いた一実施形態の主要な特徴を示している。サイクルの各期間は、刺激を与える刺激時間周期（又は刺激期間）及び刺激を与えない無刺激時間周期（又は無刺激期間）を含んで構成されている。刺激時間周期は、第１時間周期、及び電気刺激インターバル、及び刺激インターバル、刺激強度傾斜段階、又は刺激インターバル、と呼ばれる。無刺激時間周期は、第２時間周期、装置オフのインターバル、無刺激インターバル、又は減少刺激強度期間、と呼ばれる。刺激時間周期と無刺激時間周期とは、刺激−オンタイム、信号−オンタイム（又はオン期間若しくはオンタイム）、又は信号−オフタイム（又はオフ期間若しくはオフタイム）、と混同してはならない。そして、これらは、前述したデューティーサイクルのパラメータの用語であり及び図２８及び図２９に図示した通りである。さらに、刺激時間周期は、ポーション又は連続インターバルを含んで構成される。

間欠治療のランプサイクリングバージョンの幾つかの実施形態において、刺激時間周期は、異なる刺激強度を備える少なくとも２つのポーションを含んで構成される。また、このポーションは、連続インターバルと呼ばれる。他の実施形態では、各ポーションの刺激強度は、前のポーションの刺激強度よりも大きくてもよい。このような実施形態の複数のポーションは、図２７における刺激時間周期の階段構造によって表される。他の実施形態では、刺激強度の増大は、段階的方法で増大するよりもむしろ、全刺激時間周期にわたってほぼ連続的に増大する。幾つかの実施形態において、図２７に示したように、無刺激時間周期の間の刺激強度は、ほぼ０（例えば、パルス発生器は非アクティブ）である。他の実施形態では、無刺激時間周期の間の刺激強度は、刺激時間周期の間に適用される最大の刺激強度から大幅に減少される。他の実施形態では、無刺激期間の間の刺激強度は、無刺激期間の少なくとも２つのポーションで減少される。さらに他の実施形態において、もしあれば、刺激強度は、単段又は多段で減少するよりもむしろ、全無刺激時間周期にわたってほぼ連続的に減少してもよい。

ランプサイクリング治療の単一サイクルは、刺激時間周期及び無刺激時間周期を含んで構成される。ランプサイクリング技術の幾つかの実施形態において、単一サイクルは、治療パラメータ、デューティーサイクルパラメータ又はオリジナルサイクルの信号パラメータのいずれをも変更せずに、繰り返される。他の実施形態において、治療パラメータ、及び／又はデューティーサイクルパラメータ及び／又は信号パラメータは、サイクル毎に変更されてもよい。

我々は、また、パラメータを特定の値にセットすると、刺激期間後の比較的長い時間においても、落ちた体重の実質的な回復を抑制できることを突き止めた。実際には、体重及び摂食は、刺激装置をオフにした無刺激期間の間、さらに減少し続けるようになる。刺激強度は、筋収縮閾値のほぼ８〜１０倍に等しくなるまで、数週間にわたって約２０％ずつ１日毎に増大され、及び、続けて、刺激装置をオフにした場合、その後も体重又は摂食の増加によるリバウンドのない数日の期間が存在するようになる。

図１７は、ランプサイクリング治療の一例及びその治療を適用したイヌ番号’９７７の予想外の結果を示している。この場合、刺激時間周期は、段階的方法で刺激強度を増大させた連続インターバルを含んで構成した。その後、刺激装置を、無刺激時間周期として４日間、オフにした。この試験結果及び追加の投薬ストラテジーについては、後述する。

更なる他の間欠治療における処置アルゴリズムの実施形態において、ランプサイクリング治療を、約１０日周期で約２ヶ月間行った。このアルゴリズムにおいて、刺激時間周期の１つのポーションおける刺激強度は、その実施が開始され及び約２４時間にわたって筋収縮閾値に維持される。その後、刺激強度（電流（ｍＡｍｐ）×パルス幅（ミリ秒））は、（例えば、刺激時間周期の各々の次のポーションの間において）、筋収縮閾値の約８〜１０倍になるまで、１日毎に約２０％ずつ増やされる。筋収縮閾値の約８〜１０倍の刺激を約２４時間かけた後、刺激装置を、約１日半〜約７日の無刺激時間周期の間、オフにする。約２４時間の刺激期間を利用することで筋収縮に習慣性が生じるため、この習慣化によって被験者が経験する不快感を減らすことができる。日単位の無刺激期間周期の間、刺激装置をオフに切り替えることで、ＭＡＰの持続的な上昇を避け、被験者に適用する治療によって薬物耐性が発現する可能性を減少させ、及び、刺激装置のバッテリー寿命を延ばすことができる。

好ましくは、刺激期間における１ポーションから次のポーションまでの刺激強度を約２０％増大させるには、パルス幅を約２０％増加することで達成される。より好ましくは、刺激強度を約２０％増大させるには、電流及びパルス幅の各パラメータに対して、前日に設定した値よりも新たに設定した値が約２０％大きくなるように、電流及びパルス幅の双方を変化させることで達成される。また、より好ましくは、刺激強度を約２０％増大させるには、前日に設定した値よりも新たに設定した値が約２０％大きくなるように、電流及びパルス幅の双方を増やすことで達成される。さらに、より好ましくは、刺激強度を約２０％増大させるには、電流振幅を約２０％増加させることで達成される。

好ましくは、２４時間の期間で刺激強度を約２０％増大させるには、電流振幅かパルス幅の一方又は双方をほぼ連続変化させることで達成される。より好ましくは、２４時間の期間で刺激強度を約２０％増大させるには、各々２４時間の期間内の不規則なインターバルにおいて電流振幅かパルス幅の一方又は双方を変化させることで達成される。また、より好ましくは、２４時間の期間に刺激強度を約２０％増大させるには、各々２４時間の期間内の規則的なインターバルにおいて電流振幅かパルス幅の一方又は双方を変化させることで達成される。さらに、より好ましくは、２４時間の期間で刺激強度を約２０％増大させるには、各々２４時間の期間内の規則的なインターバルで段階的に、電流振幅かパルス幅の一方又は双方を変化させることで達成される。さらにまた、より好ましくは、２４時間の期間で刺激強度を約２０％増大させるには、各々２４時間の期間の間で一度、電流振幅かパルス幅の一方又は双方を変化させることで達成される。さらにまた、より好ましくは、２４時間の期間で刺激強度を約２０％増大させるには、各々２４時間の期間の間で一度、電流振幅を変化させることで達成される。

好ましくは、刺激装置を、サイクルにおいて約１日〜約１０日の間、オフにするとよい。より好ましくは、刺激装置を、約１日〜約５日の間、オフにするとよい。また、より好ましくは、刺激装置を、約３日間、オフにするとよい。

幾つかの実施形態は、病状の治療方法を含む。この方法は、刺激時間周期において哺乳類の内臓神経を電気的に活性化すること、を含んで構成され、ここで、第１時間周期は、複数の連続したインターバルを含んで構成される。複数の連続したインターバルの各々において、哺乳類の内臓神経は、各々のインターバルで哺乳類に正味の体重減少を生じさせるように構成された刺激パターンに従って、電気的に活性化される。この刺激パターンは、デューティーサイクルにおいて、信号−オンタイム（オン期間又はオンタイム）及び信号−オフタイム（オフ期間又はオフタイム）を含んで構成される。オン期間は、刺激強度と周波数とを含んで構成される。刺激強度は、電流振幅とパルス幅とを含む。さらに、この治療方法は、哺乳類が無刺激期間周期の間に正味の体重を減らすように、無刺激時間の間に内臓神経に対する電気的活性化を減少又は中断することを含む。

一実施形態において、刺激時間周期の継続時間は、約１０日である。他の実施形態において、刺激時間周期の継続時間は、１日〜５０日間である。また他の実施形態において、刺激時間周期の継続時間は、４時間〜１００日間である。

幾つかの実施形態では、刺激時間周期において、１０回の連続したインターバルがある。他の実施形態では、刺激時間周期において、約３回〜５０回のインターバルがある。また、他の実施形態では、刺激時間周期において、約２回〜約５０００回のインターバルがある。

幾つかの実施形態では、各々の連続したインターバルの継続時間は、約２４時間である。他の実施形態では、各々の連続したインターバルの継続時間は、１２時間〜７日間である。また、他の実施形態では、各々の連続したインターバルは、１分〜５０日間である。

一実施形態において、オン期間の継続時間はインターバルの継続時間にほぼ等しく、及び、オフ期間の継続時間は約０秒である。幾つかの実施形態において、オフ期間に対するオン期間の比は、約０．７５〜約１．５である。また他の実施形態において、比は約０．７５よりも大きい。幾つかの実施形態において、比は約１．５よりも大きい。他の実施形態では、オフ期間に対するオン期間の比は、約３よりも大きい。他の実施形態では、オフ期間に対するオン期間の比は、約０．７５又はそれ以下である。その一方で、他の実施形態では、比は、約０．５又はそれ以下である。さらに他の実施形態では、オフの期間に対するオン期間の比は、約０．３又はそれ以下である。さらに他の実施形態において、オン期間は、約２分又はそれ以下である。幾つかの実施形態において、オン期間は、約１分又はそれ以下である。他の実施形態では、オン期間は、約１分又はそれ以下であり、及び、オフ期間は、約１分以上である。幾つかの実施形態において、オン期間は、約１５秒よりも長く、しかし、他の実施形態では、オン時間は、約３０秒よりも長い。

幾つかの実施形態において、オン期間とオフ期間とを合わせたサイクルは、インターバル内で連続的に繰り返される。他の実施形態において、オン期間とオフ期間とを合わせたサイクルは、インターバル内で断続的に繰り返される。また他の実施形態において、オン期間とオフ期間とを合わせたサイクルは、インターバル内で不規則に繰り返される。

幾つかの実施形態において、周波数は、骨格筋攣縮を最小にするために、約１５Ｈｚ以上である。幾つかの実施形態において、周波数は、約２０Ｈｚ又はそれ以上である。幾つかの実施形態において、周波数は、約３０Ｈｚ又はそれ以上である。幾つかの実施形態において、周波数は、各々のインターバルの範囲内で変化するが、他の実施形態では、周波数は、各々のインターバルの範囲内で一定である。幾つかの実施形態において、周波数は、インターバル毎に変化するが、他の実施形態では、周波数は、一定である。

幾つかの実施形態において、刺激強度は、刺激時間周期の間、各々のインターバルの範囲内で変化するが、他の実施形態では、刺激強度は、刺激時間周期の間、各々のインターバルの範囲内で一定である。

幾つかの実施形態において、刺激強度は、刺激時間周期の間、インターバル毎に変化する。幾つかの実施形態において、刺激強度は、刺激時間周期の間、インターバル毎に増大する。幾つかの実施形態において、刺激時間周期における第１インターバルの刺激強度は、筋収縮閾値にセット（設定）される。幾つかの実施形態において、第１インターバルは、筋収縮閾値以下に設定される。一方、他の実施形態では、第１インターバルは、筋収縮閾値以上に設定される。

幾つかの実施形態において、刺激強度は、刺激時間周期の間、インターバル毎に約２０％ずつ増大する。幾つかの実施形態において、刺激強度は、インターバル毎に約１５％〜約２５％の間で増大する。また、他の実施形態において、刺激強度は、インターバル毎に約１％〜約１５％の間で増大する。他の実施形態では、刺激強度は、インターバル毎に約２５％〜約４０％の間で増大する。さらに、他の実施形態において、刺激強度は、インターバル毎に約４０％〜約１００％の間で増大する。

幾つかの実施形態において、刺激強度は、電流振幅を変えることによって変化する。幾つかの実施形態において、刺激強度は、パルス幅を変えることによって変化する。幾つかの実施形態において、刺激強度は、電位を変えることによって変化する。幾つかの実施形態において、刺激強度は、電流振幅、パルス幅及び電位のあらゆる組み合わせを変更することによって変化する。

幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約４日である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約１日〜約７日間である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約１８時間〜約１０日間である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約１時間〜約５０日間である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約５０日以上である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約１日未満である。幾つかの実施形態において、無刺激時間周期は、約６時間未満である。他の実施形態では、第２時間周期は、約１時間未満である。

以下の３つのランプサイクリングアルゴリズムについて、その有効性を試験した。各々の実験は、２８日間、続けられた。第１アルゴリズムは、１日毎に用いられた。第１アルゴリズムは、刺激時間周期の間、刺激強度を増やすために、電流振幅を段階的に増加させる。ここでは、刺激強度を、刺激時間周期の範囲内で９日間連続して増大させた。１０日目に、無刺激時間周期を開始した。無刺激時間周期の間、刺激装置を、オフにし、さらに４日間オフのままにした。そして、上記サイクルを繰り返した。

３つのランプサイクリングアルゴリズムのうちの第２アルゴリズムを１日毎に用いた。この第２アルゴリズムは、刺激時間周期の間、刺激強度を増やすために、電流振幅を段階的に増加させる。ここでは、刺激強度を、９日間連続して増大させた。１０日目に、無刺激時間周期を開始した。無刺激時間周期の間、刺激装置を、オフにし、さらに３日間オフのままにした。そして、上記サイクルを繰り返した。

３つのランプサイクリングアルゴリズムのうちの第３アルゴリズムを１日毎に用いた。この第３アルゴリズムは、刺激時間周期の間、刺激強度を増やすために、電流振幅を段階的に増加させる。ここでは、刺激強度を、９日間連続して増大させた。１０日目に、無刺激時間周期を開始した。この場合、刺激強度は、無刺激時間周期の間、ゼロでない閾値まで減少させた。そして、上記サイクルを繰り返した。このアルゴリズムでは、刺激装置をオフにする無刺激時間周期は含まない。

第１ランプサイクリングアルゴリズムの結果を図１７〜図１９に示す。図１７は、第１ランプサイクリングアルゴリズムを用いて、イヌについて２８日間試験した結果を、電流振幅及び体重（７日間のローリング平均（rolling average）を計算した）対時間（日）をプロットした図で示している。データは、動物の体重が、刺激装置をオフにしていた４日間（無刺激期間）にも減り続けたことを示している。図１８は、同一のイヌを対象として行った、電流振幅及び摂食（７日間のローリング平均を計算した）対時間をプロットした図を示す。データは、動物の摂食が、刺激時間周期の間、減っていること、及び、刺激装置をオフにしていた無刺激時間周期の間の４日間にも僅かな上昇傾向に留まったことを示している。図１９は、日単位の時間の関数で体重及び摂食の増減率を示した。ここでのデータは、１日目の値を基準としたパラメータ絶対値からの純変化を表す。また、これらの値は、ローリング平均を用いていない。さらに、データは、刺激装置が非アクティブである４日間の無刺激時間周期においてさえ、体重減少の一般的傾向を示している。また、データは、初期サイクルにおいて、摂食が有意に減少したこと、その後の摂食がほぼ一定及び僅かな増加が見られたことを示している。

第２ランプサイクリングアルゴリズムの結果を図２０〜図２２に示す。図２０は、異なるイヌについて２８日間試験した結果を、電流振幅及び体重（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図で示している。データは、動物の体重が、刺激時間周期の間、減少していること、及び、刺激装置をオフにした３日間の無刺激時間周期に増加があったとしても、それが僅かな増加に留まることを示している。図２１は、同一のイヌを対象とした電流振幅及び摂食（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図を示す。データは、動物の摂食が、刺激時間周期の間、減っていることを示しているが、刺激装置をオフにしていた３日間の無刺激時間周期の間に僅かな上昇傾向があることも示している。摂食が一時的にリバウンドした場合であっても、動物は、体重減少から実質的な体重の回復は観察されなかった。図２２は、日日単位の時間の関数で体重及び摂食の増減率を示した。ここでのデータは、１日目を基準としたパラメータ絶対値からの純変化を表す。また、これらの値は、ローリング平均を用いていない。さらに、データは、刺激装置が非アクティブであった３日間の無刺激期間においてさえ、体重減少の初期の傾向を示し、それ以降のサイクルでは体重の僅かな増加が続くことを示している。また、データは、初期サイクルでは、摂食の期待される連続減少を示したが、数サイクルにおいては、摂食に対する不規則なパターンを示している。

第３ランプサイクリングアルゴリズムの結果を図２３〜図２５に示す。図２３は、第３のイヌにいて２８日間試験した結果を、電流振幅及び体重（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図で示している。データは、動物の体重が、幾つかのサイクルの過程を経て減少したことを示しているが、刺激に対する動物の体重減少応答に遅延があることも示している。この動物の実験計画では、無刺激時間周期は、刺激装置を完全にオフにした時間を含まず、むしろ、刺激強度を、次の上昇又は次の刺激時間周期の前の無刺激時間周期の間に、閾値レベルまで減少させた。図２４は、同一のイヌを対象とした電流振幅及び摂食（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図を示す。動物の摂食は、治療の経過上で僅かな減少を示したが、ここでも応答遅延を示した。図２５は、日単位の時間の関数で体重及び摂食の増減率を示した。ここでのデータは、１日目の値を基準としたパラメータ絶対値からの純変化を表す。また、これらの値は、ローリング平均を用いていない。データは、応答遅延に続いて、このアルゴリズムを用いた時間の間、体重及び摂食について正味の減少があることを示した。

図２６は、３匹のイヌ被験体データをプールしてプロットしたものである。グラフは、日単位の時間の関数で体重及び摂食の増減率を示している。ここでのデータは、１日目の値を基準としたパラメータ絶対値からの純変化を表す。また、これらの値は、ローリング平均を用いていない。データは、ランプサイクルアルゴリズムを使用して全体的な体重減少があったこと、及び、摂食について初期の減少と、その後の複数のサイクルを経て僅かなリバウンドが見られることを示している。

ランプサイクリング技術を用いる動的な刺激の更なる他の実施形態では、刺激強度は、まず最初に筋収縮閾値にほぼ等しい値にセットされる。そして、刺激強度は、選択された最大刺激強度に達するまで規則的なインターバルで増大され、好ましくは、刺激強度は、筋収縮閾値の８倍〜１０倍の範囲におさまるとよい。好ましくは、刺激強度は、規則的な増大において及び規則的なインターバルで増大されるとよい。好ましくは、刺激強度は、所望の最大刺激強度に達するまで、前の刺激強度の値から約１０％〜約２０％ずつ増大されるとよい。好ましくは、一旦、所望の最大刺激強度が達成されると、刺激強度は、単一段階において筋収縮閾値に減少されるとよい。あるいは、最大刺激強度は、複数の段階的な減少を経て筋収縮閾値に減少される。あるいは、刺激強度は、最大刺激強度より低い値及び筋収縮閾値より高い値に減少される。好ましくは、この増大及び減少のこのパターンは、無期限に、繰り返されるとよい。

より好ましくは、刺激強度を筋収縮閾値の８倍〜１０倍に増大させるパターン及び刺激強度を筋収縮閾値に戻すために減少させるパターンを、約１週間〜約４ヶ月の期間、繰り返すとよい。約１週間〜約４ヶ月の期間の経過後、翌週〜数ヶ月にわたる最大刺激強度を、筋収縮閾値の約８倍〜約１０倍ではなく、筋収縮閾値の約２倍〜約４倍にセットするように、パターンを変更する。最大刺激強度が筋収縮閾値の約２倍〜約４倍と等しい値にセットされる約１週間〜約４ヶ月の第２期間の経過後、最大ピーク強度が筋収縮閾値の約８倍〜約１０倍にセットされる第１サイクルが再び開始される。この実施形態の概略図を図３０に示す。最大刺激強度に対する包括的な変化パターンは、規則的に繰り返されるか又はランダムなパターンを形成する。

これらの実施形態の１つの利点は、パターンを通じて、異なる神経線維タイプが活性化されることにある。サイクルにおいて、最大ピーク強度が筋収縮閾値の約８倍〜約１０倍である場合、ここでは、Ａ神経線維から始まりＣ神経線維で終わる神経線維の進行性活性化が存在する。サイクルにおいて、最大ピーク強度が筋収縮閾値の約２倍〜約４倍である場合、Ｃ神経線維は活性化されない。このように異なる神経線維が短期間又は長期間で活性化されことで、補償作用が妨げられるようになる。

図３２〜図３７は、ランプサイクルと共に動的刺激技術を用いることによって得られた結果を示す。ここで、刺激強度及び刺激強度を減少させるレベルのいずれもが実験上の変数である。図３４は、イヌ被験体’５５４について電流振幅及び体重（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図を示している。ここでは、刺激強度が、電流振幅を増やすことによって数日の期間にわたって増大させた。そして、刺激強度を、単一段階において閾値まで減少させた。このパターンは、数サイクル（およそ５日目〜約４８日目）を繰り返した。これらのサイクルに続いて、刺激強度を、再び増加させて第１シリーズの最大刺激強度に合わせるように戻した。しかし、刺激強度は、次の数サイクルにわたって初期閾値までは減少させないが、最大刺激強度と閾値刺激強度（およそ４９日目〜７４日目）との間のレベルには減少させた。短いランプの数サイクル後、刺激パターンを再び変更して、最大刺激強度を比較的に低い値に減少させ及び刺激強度の減少によって、その刺激強度を閾値まで引き下げた（おおよそ７５日目〜１０５日目）。その後、全体のパターンを、再び開始した（おおよそ１０７日目から開始）。

データは、体重減少の全体的な傾向により実施形態の有効性が実証されていることを示す共に、ハイエンドの短いランプサイクル（４９日目〜７４日目）及びローエンドの短いランプサイクル（７５日目〜１０５日目）双方のおおよそ１０日後に、動物の体重が頭打ちになったこと、又は、動物の体重が僅かに増加し始めたことを示している。これは、おおよそ一定な刺激強度の延長期間の後、身体が刺激を補償するように作用し及び体重に関する刺激の効果が減少又は無くなったことを示唆する。また、このことは、補償作用を妨げるために、充分に隔てたインターバルで、神経線維のグループを代わる代わるに活性化及び非活性化することが望ましいことを意味する。従って、動的な刺激技術の好ましい実施態様では、補償作用を妨げるために、充分頻繁に及び実質的に充分に刺激強度を変更することを必要とする。

類似的特長は、イヌ被験体番号’２０２に対するデータをプロットした図３５からも観察される。図３５は、イヌ被験体’５５４について電流振幅及び体重（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図を示している。ここでは、電流振幅を増やすことによって、数日の期間にわたり刺激強度を増加させた。そして、刺激強度を、単一段階において閾値まで減少させた。このパターンを、数サイクル（およそ１日目〜約５６日目）繰り返した。これらのサイクルに続いて、新規パターンにおける最大刺激強度が、前のサイクルグループの最大刺激強度よりも相当低い値にセットされるように刺激パターンを変更した。新規パターンの範囲内において、各最大値後の刺激強度の減少は、刺激強度が前のサイクルグループと同一の閾値になるように変更した（およそ５６日目〜約１０５日目）。その後、全体のパターンが、再び開始された（おおよそ１０６日目から開始）。

また、データは、体重減少の全体的な傾向により実施形態の有効性を実証すると共に、ローエンドの短いランプサイクル（おおよそ５６日目〜１０５日目）のおおよそ１０〜１２日目以降に動物の体重が頭打ちになったこと、又は、動物の体重が僅かに増加し始めたことを示している。最大刺激強度を増加させて、高い値に戻されると（おおよそ１０６日目〜１１２日目）、リバウンドは止まり、及び、体重の減少傾向がより一層顕著になる。これらのデータ、例えば、イヌ被験体’５５４の様なデータは、刺激に対する身体の補償作用を妨げることによって、体重減少を加速できるという仮説を支持する。また、これらのデータは、刺激に対する身体の補償作用を妨げる好適な技術の１つが、適切なインターバルにおいてランプサイクルの最大及び／又は最小の刺激強度を変化させることであるという仮説を支持し、及び、さらに好ましくは、このようにするために、１以上の神経線維（Ａ、Ｂ及び／又はＣ神経線維）のグループが、ランプサイクルの１つのグループ（例えば、図３２及び図３５に示したように、０日目から５６日目）で活性化され、及び、次のランプサイクルのグループ（例えば、図３２及び図３５に示したように、７７日目〜１０５日目におけるＢ神経線維及びＣ神経線維）では非活性化される。

上記仮説の追加の支持は、図３３、図３４、図３６及び図３７から見いだすことができる。図３３及び図３６は、図３２及び図３５との前後関係において説明され同一試験されたイヌ被験体’５５４及び’２０２についての電流及び毎日の摂食（７日間のローリング平均を計算した）対時間（日）をプロットした図を示す。同様に、図３４及び図３７は、それら試験されたイヌ被検体’５５４及び’２０２についての体重及び毎日の摂食対時間（日）をプロットした図を示す。図３４及び図３７のデータは、１日目の各パラメータ値を基準にして与えられた各パラメータ絶対値からの純変化を表す。これらのパラメータは、ローリング平均を用いていない。データは、各動物の摂食に見られる傾向が、実験の間、動物体重の変化に実質的に追従したことを示す。体重データのように、イヌ被験体’５５４の摂食データは、動物の摂食の増加が止まったこと、又は、動物の摂食が、ハイエンドの短いランプサイクル（図３３及び図３４のおおよそ４９日目〜７４日目）及びローエンドの短いランプサイクル（図３３及び図３４のおおよそ７５日目〜１０５日目）の１０日目以降に増加を開始したことを示している。同様に、イヌ被験体’２０２の摂食データは、動物の摂食の増加が止まったこと、又は、動物の摂食が、ローエンドの短いランプサイクル（図３６及び図３７のおおよそ５６日目〜１０５日目）の約１０〜１２日目以降に増加を開始したことを示している。摂食データがより高いばらつきを示すと共に、それらはまた、ランプサイクリング技術を用いてなされる体重減少が、適切なインターバルでランプサイクルの最大及び／又は最小の刺激強度を変更することによって増幅されること、及び、さらに好ましくは、そのようにするために、１以上の神経線維のグループを代わる代わるに活性化及び非活性化させる方法で行うとよいことを示唆する。

動的な刺激のランプサイクリングサブセットが望ましいことに加えて、また、それは、刺激強度の変化に基づく間欠治療の代わりに又はそれと同時に、刺激周波数及び／又はデューティーサイクルを変更することも望ましい。刺激周波数及び／又はデューティーサイクルの変更は、与えられた神経線維サブセットの活性化を最適化するために操作されることができる。刺激強度が比較的に低値であり、及び、その結果、大きい神経線維が選択的に活性化される場合の期間の間には、比較的に高い刺激周波数及びより高く評価されたデューティーサイクルを使用すると好ましい。より好ましくは、刺激周波数は、約２０Ｈｚ〜約３０Ｈｚであり、及び、刺激デューティーサイクルは、約３０パーセント〜約５０パーセントの間に設定される。刺激強度が比較的に高値であり、及び、その結果、小さい神経線維が選択的に活性化される場合の期間の間には、比較的に低い刺激周波数及び比較的より低く評価されたデューティーサイクルを使用すると好ましい。より好ましくは、刺激周波数は、約１０Ｈｚ〜約２０Ｈｚであり、及び、刺激デューティーサイクルは、約２０パーセント〜約３０パーセントの間に設定される。

また、各々の刺激強度インターバルにおいて、刺激デューティーサイクル及び刺激周波数を変更すると望ましい。このように、刺激強度に与えられた値によって、刺激デューティーサイクル又は刺激周波数、或いは双方とも、予め選択されたパターンによって変化させられ、また、それらがランダムに変化させられる。好ましくは、刺激デューティーサイクルは、約１％〜約１００％の間で変化させられるとよい。より好ましくは、刺激デューティーサイクルは、約５％〜５０％の間で変化させられるとよい。好ましくは、刺激周波数は、約１Ｈｚ〜約５００Ｈｚの間で変化するとよい。より好ましくは、刺激周波数は、約２Ｈｚ〜約１００Ｈｚの間で変化させられるとよい。また、より好ましくは、刺激周波数は、約５Ｈｚ〜約３０Ｈｚの間で変化させられるとよい。さらに、より好ましくは、刺激デューティーサイクルの変更は、特定の継続時間（例えば、約１５秒〜約６０秒）に信号−オンタイムを固定すること、及び、信号−オフタイムが約５分当たりでおおよそ１５回変化すること、によって達成されるとよい。これは、ランダムに、又は、予め設定されたパターン、例えば、５０％、３３％、２５％、２０％、１０％上方へ及び／又は下方へのパターンを無期限に繰り返すことによって、達成されることができる。より好ましくは、神経損傷の可能性を大幅に減らすために、平均刺激デューティーサイクルは、全体の治療インターバルにわたって計算される場合に約５０％以上高くなってはならない。また、より好ましくは、刺激デューティーサイクルが変化するインターバルの範囲内で、刺激周波数は、各々オンタイムの間に変化させてもよい。また、これは、ランダムに又はパターン化されてもよい。好ましくは、刺激周波数が周波数を３０Ｈｚ、２０Ｈｚ、１５Ｈｚ、１０Ｈｚのように段階的に増減する場合、そのパターンは１つである。このパターンは、無期限に繰り返してもよい。１つの可能な刺激強度で、１つの可能なデューティーサイクルパターンと連結される１つの可能な刺激周波数パターンの概略図を、図３１に示す。図３１は、図３０の部分拡大図である。

当業者は、異なる文脈で異なったものを定めるために「デューティーサイクル」の用語が用いられている点に注意しなければならない。例えば、信号オンタイムが固定値に設定される場合、前述したように、１つは、オフタイムの長さに従って、「より長くされる」又は「より短くされる」デューティーサイクルに関連する可能性がある。これは、信号オン／オフの１つのサイクルがトータル期間であることを意味する用語「デューティーサイクル」の使用を表している。あいまい性がある場合、当業者は、関連する量が全体の時間であるか、又は、信号オンタイムが信号オンタイム＋信号オフタイム（主として本願明細書で用いられる定義）の合計に対する比であるのか否か、などを提供された文脈又は単位から理解するであろう。

あるいは、例えば、プラゾシン等のアルファ交感神経系受容体遮断薬を、ＭＡＰの上昇を弱めるために用いることができる。アルファ遮断薬は、一般に有効な降圧薬である。内蔵神経刺激と共に見られるＭＡＰの上昇は、動脈収縮の媒介となるアルファ受容体の活性化の結果として生じる。減少した摂食及びエネルギー消費に関するこの治療の影響は、ベータ交感神経系受容体の活動に関するものであるため、アルファ遮断薬の添加は、おそらく治療上において体重減少の利点に変更を与えない。

一実施形態において、プラチナイリジウムリボン電極を備えるヘリカル電極の設計が用いられる。電極は、神経の全て又は実質的な部分を囲む。平衡電荷二相パルス（balanced charge biphasic pulse）は、遠心性ニューロン及び求心性ニューロンを活性化するために双方向の活動電位において生成され、電極に供給される。しかし、正及び負の位相偏差の間で非対称である波形を利用すると、付随的な求心性神経線維を活性化しない陽極ブロックで生じる一方向性の活動電位を生成することができる。このように、典型的な二相の波形が、それぞれ等しい正及び負の位相偏差（図１１Ａ）を有する一方で、陽極ブロッキング波形は、短く及び高い陽性波に続いて、長くて浅い陰性波（図１１Ｂ）を有する。各偏差に対するアンペア数×時間は、荷電平衡を達成することで等しくなる。荷電平衡は、神経損傷を避けるための重要な点である。

あるいは、四極電極アセンブリを用いることができる。遠位の神経に配置される電極の一対は、遠心性神経を活性化するために用いられる。第２の近位対は、求心性Ａ神経線維の伝導を遮断するために用いられる。ブロッキング電極対は、陽極よりも大きな陰極表面積を有する非対称電極表面積を備えることができる（これは、ペトリューシカ（Petruska）による米国特許第５，７５５，７５０号に記載されている）（図１２）。陰極の大きい表面積によって、荷電密度は、活性化を生じさせるためには不十分である。陽極の小さい表面積は、特に、Ａ神経線維で、過分極を生じさせ、及び、これによって求心性の伝導を遮断する。信号は、遠心性活性化対が双方向の活動電位を引き起こす時に合わせて４つの電極に送信され、ブロッキング対は、求心性電位を神経に移動させるように活性化される。あるいは、ブロッキング対は、治療期間の間、連続的に活性化されることができる。

また、三極電極は、選択した神経線維サイズの双方の活性化を得るために、又は、一方の活性化を得るために、用いることができる。さらに、Ｂ神経線維の双方向活性化及びＡ神経線維の陽極ブロッキングを得るために、陽極に対して近位及び遠位の側面に配置した陰極を有する三極電極を用いることができる。一方向の活性化は、近位電極に近い陰極を動かすこと及び陽極にディファレンシャル電流比を伝えることによって達成される。

電気的に神経を変調するパルスの生成は、パルス発生器を使用して達成される。パルス発生器は、マイクロプロセッサ及びその他の一般的な電気部品を使用することができる。この実施形態のパルス発生器は、約０．５Ｈｚ〜約３００Ｈｚの周波数レンジング、約１０〜１，０００マイクロ秒のパルス幅、及び、約０．１ミリアンペア〜約２０ミリアンペアの定電流で、パルス又はエネルギー信号を発生することができる。パルス発生器は、電流振幅におけるランプ、又はスロープ、上昇を生じさせることができる。好ましいパルス発生器は、外部プログラマー及び／又はモニターと通信することができるとよい。パスワード、ハンドシェーク（接続）及びパリティチェックは、データの完全性のために使用される。パルス発生器は、電池で動くか、又は、外部高周波装置によって作動することができる。パルス発生器、関連部品及び電池は、埋め込むことができるので、それらは、幾つかの実施形態では、好ましくは、エポキシ−チタンシェル（epoxy-titanium shell）で覆われているとよい。

埋め込み型パルス発生器（ＩＰＧ）の回路図を図５に示す。各部品は、エポキシ−チタンシェルに収容される。電池は、ロジック及び制御ユニットに電力を供給する。電圧レギュレーターは、電池の出力を制御する。ロジック及び制御ユニットは、刺激出力を制御し、及び、種々のパラメータ、例えば、パルス幅、振幅及び周波数等についてプログラミングすることができる。加えて、刺激パターン及び治療パラメータは、ロジック及び制御ユニットにプログラムされることができる。水晶発振器は、タイミング信号を、パルス、ロジック及び制御ユニットのために提供する。アンテナは、外部プログラマーからの通信を受信するために及び装置の状態検査のために用いられる。プログラマーによって、医師は、患者に与える筋肉及びＭＡＰの習慣化を可能にするため及び治療周波数に従う必要な刺激強度の増大をプログラムすることができる。あるいは、ＩＰＧは、設定された割合、例えば、０．２５〜０．５ｍＳｅｃのパルス幅で１時間当たり０．１ｍＡｍｐの割合で刺激強度を増大させるためにプログラムされることができる。出力セクションは、エネルギーパルスを神経に加えるために、無線電極と誘導結合する無線送信機を含むことができる。リードスイッチは、外部磁石を利用して手動で活性化することができる。外部の高周波装置によって電力が供給される装置は、主に受信コイル又はアンテナに関してパルス発生器の部品を制限する。あるいは、外部のパルス発生器は、電波を経て神経の近くに埋め込まれた無線電極と直接に誘導結合することができる。

ＩＰＧは、リード線（を使用する箇所）及び電極と接続される。リード線（を使用する箇所）は、ワイヤーを非電気的伝導コーティングによって周囲から絶縁した電気伝導束である。リード線のワイヤーは、エネルギーパルスを神経へ伝達する刺激電極にＩＰＧを接続する。単一ワイヤーは、ＩＰＧを電極に接続することができ、又は、ワイヤー束は、ＩＰＧを電極に接続することができる。ワイヤー束は、編まれてもよく、又、編まれなくてもよい。ワイヤー束は、信頼性及び耐久性を向上させるため好ましい。あるいは、ヘリカルワイヤーアセンブリが、屈曲を備えた耐久性のために、及び、リード線の伸張を改善するために用いることができる。

電極は、好ましくは、図６に示すプラチナ又はプラチナ−イリジウムリボン若しくはリングであるとよい。電極は、周囲組織及び神経と電気的に共役することが可能である。電極は、カテーテルの様なリード線アセンブリを包み込んでいる。末端電極は、弾丸ノーズ型の終端を形成するために丸いキャップで構成することができる。好ましくは、この電極は、陰極として用いられる。このタイプのリード線は、それぞれが約１．０〜約１０．０ｍｍの幅を持ち、各々の間隔が約２．０〜５．０ｍｍである２〜４つのリング電極を含んで構成される。カテーテル鉛電極アセンブリは、誘導針を用いた経皮的な配置を容易にするために、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの外直径を備えている。

あるいは、当業者に知られているように、ヘリカル電極又はカフ電極が用いられる。ヘリカル電極又はカフ電極は、神経から間隔をおいて配置されるリード線のミグレーションを防止することができる。ヘリカル電極は、神経損傷及び虚血の可能性を減少させるために、幾つかのセッティングにおいて最適化される。

発生器は、皮下に、内腹部（intra-abdominally）に、胸郭内に、及び又は、当業者に既知の適切なあらゆる場所に埋め込まれることができる。

あるいは、無線システムは、外部ラジオ周波数場に誘導結合する電極を備えることによって使用されることができる。無線システムは、ワイヤーベースのシステムで発見されるリード線の切断及びミグレーションといった問題を避ける。また、無線システムは、内蔵神経に近接させた無線電極の簡易注射を可能にすることによって、インプラント処置を単純化し、及び、リード線のアンカーリング、トンネリング、及び皮下のパルス発生器の埋め込みの必要性を無効にする。

無線電極は、高周波信号を受信するコイル／コンデンサを含む。高周波信号は、電源電極に充分な磁場を発生する装置によって生成される。また、高周波信号は、所望の刺激パラメータ（周波数、パルス幅、電流振幅、信号オンタイム／オフタイム、その他など）を提供する。高周波信号発生器は、外部に装着させることができ、又は皮下に埋め込まれることができる。また、電極は、組織又は内蔵神経に電気的に結合するための金属要素を備えている。金属要素は、プラチナ又はプラチナイリジウムで構成されることができる。あるいは、無線電極は、ラジオ周波数場のないインターバル間、刺激を提供するラジオ周波数場によって充電可能な電池を備えることができる。

神経の双極刺激は、正ノードとして機能する１つの電極と負ノードとして機能するその他とを備える複数の電極アセンブリで達成されることができる。このように、神経活性化は、主に、一方向（一側）、例えば、遠心性の方向、又は中枢神経系から離れた方向へ導かれる。あるいは、神経カフ電極が使用されることができる。この場合、ワインバーグ（Weinberg）による米国特許第５，２５１，６３４号に記載されているヘリカルカフ電極が好ましい。同様に、カフアセンブリは、複合電極を備え、及び、一側に神経活性化を導き並びに生じさせることができる。

また、一極刺激を、実行することもできる。ここで用いられる一極刺激は、リード線につながれた単一電極を使用することを意味する。その一方で、ＩＰＧの金属シェル、又はＩＰＧの他の外部部分は、第１電極から離れた第２電極として機能する。特に、この一極刺激のタイプは、電極が、蛍光透視鏡の可視化の下に経皮的に配置される場合、双極刺激方法よりも内臓神経の刺激に適している。Ｘ線透視で観察される経皮的な配置に関しては、電極を双極刺激に好適な神経に隣接させて配置してはならない。一極刺激に関する大きなエネルギーフィールドは、ＩＰＧの離れた外部部分にリード線でつながれた電極と電気的に結合するために生成され、及びこの大きなエネルギーフィールドの発生は、単一鉛電極と神経との間の近接が近くない場合に、神経の活性化を生じさせることができる。これは、神経に「一般的近接」させて配置した単一電極に関する神経刺激に好結果をもたらすことができ、そこには、双極刺激に用いられる「近い近接」よりも非常に大きな離隔距離が電極と神経との間にあることを意味する。電極と神経との間にある許容可能な離隔距離の絶対値は、必然的に、オペレータが、遠隔電極に結合させるために、鉛電極に発生させるエネルギーフィールドの実際の絶対値に依存する。

複数の電極リード線アセンブリにおいて、幾つかの電極を、神経活性度を検出するために用いることができる。ここで検出された神経活性度は、刺激治療を開始するための信号として出力される。例えば、栄養補給開始のために作成される内臓神経の求心性活動電位が検出されると、この求心性活動電位は内蔵神経の遠心性ニューロンの刺激を開始してＩＰＧを活性化するために用いられる。検出された信号を受信及びフィルタリングするための適切な回路及びロジックが、ＩＰＧに用いられる。

内臓神経のブランチが直接に副腎髄質に神経を分布するので、内臓神経の電気的活性化は、血流にカテコールアミン（エピネフリン及びノルエピネフリン）を放出することで生じる。加えて、エネルギー消費を上昇させるドーパミン及びコルチゾールも、放出させることができる。カテコールアミンは、約１５％〜２０％までエネルギー消費を増大させることができる。比較すると、サビトラミン（subitramine）や、薬理作用のある物質は、約３％〜５％までエネルギー消費を増大させ、肥満症治療に用いられる。

ノルエピネフリン（norepinephrine）及びエピネフリン（epinephrine）のヒト休止期の静脈血中濃度は、それぞれ図７に示すように、約２５ピコグラム（ｐｇ）／ミリリットル（ｍｌ）及び３００ｐｇ／ｍｌである。上昇する心拍数等の検出可能な生理学的変化は、約１，５００ｐｇ／ｍｌのノルエピネフリン濃度及び約５０ｐｇ／ｍｌのエピネフリン濃度で生じる。ノルエピネフリンの静脈血中濃度は、激しい運動の間、２，０００ｐｇ／ｍｌの高さにまで到達し、エピネフリン濃度は、激しい運動の間、４００〜６００ｐｇ／ｍｌの高さにまで到達する。軽い運動は、約５００ｐｇ／ｍｌのノルエピネフリン濃度、及び、１００ｐｇ／ｍｌのエピネフリン濃度を生じる。肥満症に対する電気的交感神経系の活性化治療において、軽い運動と激しい運動との間で、カテコールアミン濃度をおおよそ維持することが望ましい。

麻酔された動物において、内臓神経の電気刺激は、約１Ｈｚ〜２０Ｈｚ範囲の周波数依存法による血液カテコールアミン濃度の上昇を示し、これは０．３〜４．０μｇ／ｍｉｎのカテコールアミンの放出割合／生成割合で達成されることができる。これらの割合は、エピネフリンの血漿濃度を４００〜６００ｐｇ／ｍｌまで上昇させるために充分であり、これは、図８に示したように、１０％〜２０％まで増大するエネルギー消費において順番に生じる。刺激の間、ノルエピネフリンに対するエピネフリンの割合は、３５％対６５％である。１つは、高周波数による刺激によって割合を変更することができる。幾つかの実施形態において、これはエネルギー消費を変更し及び／又はＭＡＰの上昇を防止することが要求される。

人間のエネルギー消費は、約１．５ｋｃａｌ／ｍｉｎ〜２．５ｋｃａｌ／ｍｉｎの範囲で変動する。２．０ｋｃａｌ／ｍｉｎのエネルギー消費を伴う人において、このエネルギー消費の１５％の増大は、０．３ｋｃａｌ／ｍｉｎまで消費を増大させることになる。治療パラメータに従うと、これは、追加として、１００〜２５０ｋｃａｌの１日の消費及び３６，０００〜９１，０００の年間消費を生じる結果となる。また、１ポンドの脂肪は３５００ｋｃａｌであり、年間で１０〜２６ポンドの体重減少を与える。

増大するエネルギー消費は、脂肪代謝及び炭水化物代謝を燃料とする。内臓神経の神経節後のブランチは肝臓に神経を分布し、及び、脂肪は腹部に沈着する。内臓神経の活性化は、グリコーゲン分解及び肝臓からのグルコース放出と同様に、脂肪代謝及び脂肪酸の遊離を生じさせることができる。増大するエネルギー消費に連結する脂肪代謝は、蓄えられた脂肪の正味の減少を生じさせる。

幾つかの実施形態では、肥満症治療において血漿グレリン濃度を滴定するとよい。ヒトにおいて、静脈血グレリン濃度は、図９に示すように、約２５０ｐｇ／ｍｌ〜約７００ｐｇ／ｍｌを超えて変動する。グレリン濃度は、一般的に食事の前にちょうど生じるピークレベルと共に、日中において上下する。グレリン変動は、食欲及び栄養補給を導くことを刺激すると考えられる。グレリン変動は、１．５〜２．０×基礎レベルと同程度であってもよい。２４時間期間の全グレリン産生は、患者のエネルギー状態に関するものと考えられる。エネルギー欠乏状態において生じるダイエットは、２４時間期間のより高い全グレリン濃度と関係している。内臓神経刺激は、グレリン変動又はスパイクを排除又は大幅に減少することを示した。イヌモデルにおいて、内臓神経を刺激する前のグレリン濃度は、ほぼ２．０×基礎レベルの昼の変動を示した。２０Ｈｚの刺激、約６０秒のオンタイム、約１２０秒のオフタイム及び筋収縮閾値の８倍のピーク電流強度を１週間与えた後、この昼の変動は、ほぼ排除された（図１４）。加えて、それは、２４時間期間の全グレリン生成を増加し、そして、エネルギーが不足している状態を表した（ベースライン面積下での曲線＝６４．１×１０^４、刺激面積下での曲線＝１０４．１×１０^４）。肥満治療における内臓神経活性化は、グレリン変動を減らすために滴定を行い、及び、最適な体重減少のための所望のエネルギー欠乏状態を達成することができる。エネルギー消費の増大に関連する摂食の減少は（例えば、１００〜２５０ｋｃａｌ／１日）、１日当たり２００〜５００キロカロリー（ｋｃａｌ）の消費総量及び１年当たり２０〜５０ポンドの体重減少を与えることができる。

また、麻酔された動物において、内臓神経を電気的に活性化すると、インスリン分泌を減少させることを示した。肥満症において、多くの場合、インスリン値は上昇するが、インスリン抵抗性糖尿病（Ｔｙｐｅ ＩＩ）は一般的である。内臓神経活性化によるインスリン分泌のダウンレギュレーションは、インスリン抵抗性糖尿病を補正することを助ける。

大内臓神経（場合によっては本願明細書において「内臓神経」と呼ぶ）の活性化のためのリード線／電極アセンブリの埋め込みは、好ましくは、図１０に示すように、誘導針を経皮的に使用して達成される。誘導針は、胸郭の脊柱Ｔ９〜Ｔ１２レベルで、肋骨経産−正中の間の肌を通して背部に配置される中空針のような装置である。うつ伏せの患者に対する背部への配置は、必要に応じて、内臓神経の左右に電極を配置するとよい。針の配置は、蛍光Ｘ線透視検査、超音波、又はＣＴスキャニングを使用して、案内されることができる。誘導針による内臓神経への近接は、ＭＡＰ又は筋攣縮の上昇をモニターすると共に、神経を電気的に活性化する誘導針にエネルギーパルスを供給することで検出することができる。誘導針のチップ以外は、誘導針のチップに伝えるエネルギーを集中させるために、電気的に絶縁されている。電流振幅は、ＭＡＰ又は筋収縮の上昇をより低く生じさせるために使用され、誘導針チップは神経により近接する。好ましくは、誘導針チップは、刺激用の陰極として機能する。あるいは、刺激内視鏡は、胃を電気的に刺激するために、患者の胃に配置されることができる。胃で生成される誘発電位は、誘導針によって内臓神経で検出される。脊髄神経の損傷を避けるために、誘導針は、末梢感覚神経を電気的に活性化することによって生成される誘発電位を検出する。あるいは、誘発電位は、より低い肋間神経又は上腹部の神経において生成されることができ、及び、内臓において検出される。一旦、誘導針が神経に近接すると、カテーテルタイプの鉛電極アセンブリは、誘導針を通じて神経に近接挿入される。あるいは、無線、高周波充電、電極は、誘導針を通じて神経と平衡になるように前進させられる。いずれにせよ、ＭＡＰ又は筋収縮の上昇のための神経刺激及びモニタリングは、電極配置を確認するために用いられることができる。

電極が適当であると、電流振幅は、５０〜５００μｓｅｃのパルス幅及び１Ｈｚの周波数のパルス幅で、筋攣縮のための閾値に到達するまで、増加される。電流振幅は、この筋収縮閾値を僅かに上回るか又は僅かに下回るように設定することができる。所望の電流振幅を識別した後、パルス幅を２．５倍まで増加し、及び、周波数を治療刺激のために最高４０Ｈｚに増やした。リード線（を使用する場合）及びＩＰＧは、患者の背部又は側面で皮下に埋め込まれる。リード線は、抜去されることを避けるために、適切に固定される。また、より小さな及び最小の内臓神経は、内臓神経に近接させる予定の前述した処置に従うリード線／電極の配置によって、幾つかの程度に活性化される。

鉛電極アセンブリの経皮的な配置は、直接又はビデオ画像技術を用いて向上させることができる。オプティカルポートは、誘導針に組み込ませることができる。一旦、神経が視覚化されると、チャネルによって電極リード線アセンブリを挿入及び配置することができる。あるいは、経皮内視鏡は、神経に対する誘導針の前進を視聴するために、胸部空洞に挿入されることができる。肺壁側胸膜（parietal lung pleura）は、比較的透明であり、及び、神経並びに誘導針が、椎体に沿って走っていることを確認することができる。うつ伏せ患者の肺は、内視鏡及び視聴のために空間をつくる重力によって前方へ引かれる。これは、単一の肺換気の必要性を避けることができる。望ましい場合は、１つの肺は、視聴用の空間を提供するために圧潰されることができる。これは、二叉に分けられた気管内チューブを使用して実行される一般的及び安全な処置である。また、内視鏡は横方向に配置されることができ、及び、横隔膜を押し下げるためにポジティブＣＯ_２圧力を用いることができる。これにより、調査のための空間を生成し、及び肺虚脱を防止することができるようになる。

あるいは、刺激電極を、おおよそ脊椎Ｔ４〜Ｔ１１まで、交感神経鎖神経節に沿って配置することができる。この埋め込みは、前述した経皮的方法と同様の方法で達成される。これは、内臓神経を含んで構成されるニューロンの活性化を伴うにもかかわらず、交感神経系のより一般的な活性化を生成することができる。

あるいは、リード線／電極アセンブリは、腹腔神経節でシナプス形成する直前に、腹大動脈の腹膜後腔にある内臓神経部分の内腹部に配置されることができる。この領域における神経への接近は、典型的な腹腔鏡技術を用いて又は開腹術で開いて、腹腔鏡下で達成することができる。カフ電極は、一側神経又は双方神経を包み込むために用いることができる。リード線は、横隔膜の脚（cras）に固定されることができる。カフ又はパッチ電極は、腹腔神経節の一側又は両側に取り付けられることができる。交感神経系の内臓ブランチでの類似的な活性化は、胸郭領域の鉛電極アセンブリを埋め込むことで生じる。

代替のリード線／電極の配置は、血管を通る（transvascular）アプローチである。図１０に示した奇静脈、特に右の内臓神経及び右の奇静脈に対する内臓神経への近接に起因して、変調は、この血管内にリード線／電極アセンブリを位置させることによって達成される。静脈系及び奇静脈に対する接近は、標準技術により鎖骨下静脈を経て行うことができる。電極／リード線アセンブリは、カテーテルに載置することができる。ガイドワイヤーは、奇静脈にカテーテルを位置させるために用いることができる。リード線／電極アセンブリは、膨張可能な部材、例えば、ステントを含んで構成される。電極をステントに取り付け、及び、膨張可能な部材であるバルーンを膨張させると、電極が血管壁へと押される。これにより、エネルギー送出が神経に伝達されるようになる。膨張可能な部材は、電極リード線アセンブリを血管内に定着させることができる。ＩＰＧ及び脈管構造の外に残留するリード線は、心臓のペースメーカーと同様の方法で皮下に埋め込まれる。

幾つかの実施形態において、神経刺激のための装置を保護することができる一方、適切な磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置、例えば、（ａ）電流誘導及びその結果生じる熱作用並びに電子部品のポテンシャル機能不全、及び（ｂ）ローレンツ力に起因する装置の移動など、磁場に曝露されている間の効果を受けても影響されない装置によって受像可能なように構成されることができる。この種の磁気遮蔽は、例えば、発生器及び／又は電極に用いる物質、即ち、ナノ磁石又は炭素複合メッキによって達成される。このような技術は、米国特許第６，５０６，９７２号及び米国特許第６，６７３，９９９号、並びに２００２年１２月５日に発行された米国特許出願第２００２／０１８３７９６号、２００３年１０月１６日に発行された米国特許出願第２００３／０１９５５７０号、及び２００２年１０月１０日に発行された米国特許出願第２００２／０１４７４７０号に記述されている。これらの全ては、参照により本願明細書に引用したものとする。

本発明を要約する目的で、本発明の特定の態様、利点及び新規な特徴を本願明細書で説明した。このような全ての利点は、必然的に、本発明のあらゆる特定の実施形態に従って達成できることで理解される。このように、本発明は、本願明細書で教示又は提案されたその他の利点を必然的に達成しなくても、本願明細書に教示されている１つの利点又は利点のグループを達成又は最適化する方法で実施又は実行することができる。

本発明の特定の態様及び実施形態の記述と共に、これらを一例として単に示したに過ぎないものは、本発明の請求の範囲を制限することを目的としない。実際には、本願明細書に記述された新規な方法及び装置は、その精神から逸脱することなく、様々な他の形態で表現されることができる。添付の請求の範囲及びその均等物は、本発明の請求の範囲及び趣旨の範囲を狭めないように、その形態又は修正をカバーすることを目的とする。

遠心性自律神経系の図。 交感神経系の解剖学的構造図。 内臓神経及び腹腔神経節の立面図。 刺激パターンの一例を示す図。 パルス発生器の一例を示す回路図。 カテーテル−タイプの鉛及び電極アセンブリの一例を示す概略図。 様々な生理学的及び異常状態の既知の血漿カテコールアミン濃度のグラフ。 カテコールアミン分泌速度上の内臓神経刺激の効果の一例を示すグラフ。 エピネフリン濃度の一例を示すグラフ。 エネルギー消費の一例を示すグラフ。 様々な被検者に対する毎日のサイクルにおける既知の血漿グレリン濃度のグラフ。 電極アセンブリの埋め込み器具の一配置例を示した断面図。 電気信号波形のグラフ。 電気信号波形のグラフ。 電極アセンブリの概略側面図。 動物体重の７日間におけるローリング平均を示すグラフ。 内臓神経刺激の前後における血漿グレリン濃度を示すグラフ。 イヌ被検体’９７７における、体重（７日間のローリング平均）及び複数のインターバルにおいて最大レベルに維持された電流振幅を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被検体’９７７に関する摂食（７日間のローリング平均）及び複数のインターバルにおいて最大レベルに維持された電流振幅を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’９７７に関する体重（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’９７７に関する摂食（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’９７７の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’２０２に関する体重（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’２０２に関する摂食（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’２０２の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’５５４に関する体重（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’５５４に関する摂食（７日間のローリング平均）及び電流振幅の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’５５４の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療を行った３匹のイヌ被験体の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率合計の２８日間の経過を示すグラフ。 ランプサイクリング治療アルゴリズムの一例を示す概略図。 ランプサイクリング治療アルゴリズムの部分詳細図。 図２７のランプサイクリング治療アルゴリズム及びその図２８に示した部分の前後関係に関する図４の刺激パターンの一例を示す概略図。 複数の刺激時間周期の経過を通じて変化するパラメータである最大刺激強度を含むランプサイクリング技術を示す図。 信号オンタイム内において変化する刺激周波数及び刺激デューティーサイクルを含む動的な刺激技術を示す図。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるイヌ被験体’５５４の体重（７日間のローリング平均）及び電流振幅を示すグラフ。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるイヌ被験体’５５４の摂食（７日間のローリング平均）及び電流振幅を示すグラフ。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’５５４の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率の経過を示すグラフ。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるイヌ被験体’２０２の体重（７日間のローリング平均）及び電流振幅を示すグラフ。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるイヌ被験体’２０２の摂食（７日間のローリング平均）及び電流振幅を示すグラフ。 最大刺激強度及び最大刺激強度を減少させるレベルの双方が変数パラメータであるランプサイクリング治療を行ったイヌ被験体’２０２の体重及び摂食に関する（１日目と比較した）増減率の経過を示すグラフ。

Claims (74)

1. 以下のシーケンスに従って、哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器。
   第１刺激時間周期の第１ポーションの間に、第１刺激強度で前記神経に第１電気信号を提供すること、
   第１刺激時間周期の第２ポーションの間に、第２刺激強度で前記神経に第２電気信号を提供すること、
   第１無刺激期間の間に、前記第２信号の前記提供を中断又は大幅に減少させること、
   その後、第２刺激時間周期の第１ポーションの間に、第３刺激強度で前記神経に第３電気信号を提供すること、
   第２刺激周期の第２ポーションの間に、第４刺激強度で前記神経に第４電気信号を提供すること、
   第２無刺激期間の間に、前記第４信号の前記提供を中断又は大幅に減少させること。
2. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがハードウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載の埋め込み型パルス発生器。
3. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがソフトウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載の埋め込み型パルス発生器。
4. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも大きく、及び、前記第４刺激強度は、前記第３刺激強度よりも大きいように、さらに構成されたことを特徴とする請求項１に記載の埋め込み型パルス発生器。
5. 以下のシーケンスに従って、哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器。
   第１の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第１の複数の信号である、時間的に連続する前記第１の複数の電気信号を提供すること、
   その後、第１無刺激期間の間に、前記神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること、
   その後、第２の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第２の複数の信号である、時間的に連続する前記第２の複数の電気信号を提供すること、
   その後、第２無刺激期間の間に、前記神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること。
6. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがハードウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項５に記載の埋め込み型パルス発生器。
7. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがソフトウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項５に記載の埋め込み型パルス発生器。
8. 以下のシーケンスに従って、哺乳類の神経を電気的に変調するようにプログラムされたことを特徴とする埋め込み型パルス発生器。
   １）第１時間及び第１刺激強度で前記神経を電気的に刺激すること、
   ２）その後、第２時間及び前記第１刺激強度よりも大きい第２刺激強度で、前記神経を電気的に刺激すること、
   ３）その後、前記神経における電気刺激を休止する期間又は前記神経における電気刺激が前記第２刺激強度よりも大幅に小さい期間を提供すること。
9. 前記過程１）〜３）を繰り返すように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
10. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも大きく、及び、前記第４刺激強度は、前記第３刺激強度よりも大きいように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
11. 前記第２刺激強度が、前記第１刺激強度よりも約２０％大きいように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
12. 前記第１時間が、約４時間〜約４日間であるように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
13. 前記第２時間が、約４時間〜約４日間であるように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
14. 前記期間が、約２日〜約７日間であるように、さらにプログラムされたことを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
15. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがハードウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
16. 前記埋め込み型パルス発生器は、前記神経を変調することがソフトウェアにプログラムされていることを特徴とする請求項８に記載の埋め込み型パルス発生器。
17. 哺乳類の神経を電気的に変調する方法であって、該方法は、
    第１刺激時間周期の第１ポーションの間に、第１刺激強度で前記神経に第１電気信号を提供すること、
    第１刺激時間周期の第２ポーションの間に、第２刺激強度で前記神経に第２電気信号を供給すること、
    第１無刺激期間の間に、前記第２信号の前記供給を中断又は大幅に減少させること、
    その後、第２刺激時間周期の第１ポーションの間に、第３刺激強度で前記神経に第３電気信号を提供すること、
    第２刺激時間周期の第２ポーションの間に、第４刺激強度で前記神経に第４電気信号を供給すること、
    第２無刺激期間の間に、前記第４信号の前記供給を中断又は大幅に減少させること、
    を含んで構成されることを特徴とする方法。
18. 前記第２刺激強度が、前記第１刺激強度よりも大きいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
19. 前記第４刺激強度が、前記第３刺激強度よりも大きいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
20. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも大きく、及び、前記第４刺激強度は、前記第３刺激強度よりも大きいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
21. 前記第３刺激強度は、前記第１刺激強度にほぼ等しいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
22. 前記第１無刺激期間の継続時間は、前記第２無刺激期間の継続時間にほぼ等しいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
23. 前記第１刺激期間の継続時間は、前記第２刺激期間の継続時間にほぼ等しいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
24. 前記第１刺激時間周期の前記第１ポーションの継続時間は、前記第１刺激時間周期の前記第２ポーションの継続時間にほぼ等しいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
25. 前記第２刺激時間周期の前記第１ポーションの継続時間は、前記第２刺激時間周期の前記第２ポーションの継続時間にほぼ等しいことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
26. 前記哺乳類は、人間であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
27. 前記神経は、内臓神経であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
28. 前記神経は、脳神経であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
29. 前記神経は、迷走神経であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
30. 前記神経は、脊髄の中に位置することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
31. 前記神経は、自律神経系においてあることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
32. 前記神経は、運動神経線維を含んで構成されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
33. 神経を刺激する方法であって、該方法は、
    第１の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第１の複数の信号である、時間的に連続する前記第１の複数の電気信号を供給すること、
    その後、第１無刺激期間の間に、前記神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること、
    その後、第２の複数のそれぞれの刺激時間周期の間に、先行する信号の刺激強度よりも大きい刺激強度を有する各々の第２の複数の信号である、時間的に連続する前記第２の複数の電気信号を供給すること、
    その後、第２無刺激期間の間に、前記神経への電気刺激を中断又は大幅に減少すること、
    を含んで構成されることを特徴とする方法。
34. 哺乳類の内臓神経を刺激する方法であって、該方法は、
    １）第１時間及び第１刺激強度で前記神経を電気的に刺激すること、
    ２）その後、第２時間及び前記第１刺激強度よりも大きい第２刺激強度で、前記神経を電気的に刺激すること、
    ３）その後、前記神経における電気刺激を休止する期間又は前記神経における電気刺激が前記第２刺激強度よりも大幅に小さい期間を提供すること、
    を含んで構成されることを特徴とする方法。
35. 前記過程１）〜３）の繰り返しすこと、をさらに含んで構成されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
36. 前記期間の継続時間は、前記期間の間、前記哺乳類の体重増加を最小にするように又は体重減少を最大にするように構成されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
37. 前記第１時間と前記第２時間との間の少なくとも１つの追加時間で前記内臓神経を電気的に刺激すること、をさらに含んで構成されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
38. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約１％〜約１０，０００％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
39. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約２％〜約１，０００％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
40. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約４％〜約５００％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
41. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約８％〜約１００％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
42. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約１０％〜約５０％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
43. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約１５％〜約３０％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
44. 前記第２刺激強度は、前記第１刺激強度よりも約２０％大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
45. 前記第１刺激強度は、前記哺乳類の骨格筋攣縮の閾値にほぼ等しいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
46. 前記哺乳類は、人間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
47. 前記第１時間は、約３０秒〜約３００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
48. 前記第１時間は、約１分〜約１００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
49. 前記第１時間は、約５分〜約５０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
50. 前記第１時間は、約３０分〜約３０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
51. 前記第１時間は、約１時間〜約７日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
52. 前記第１時間は、約４時間〜約４日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
53. 前記第１時間は、約６時間〜約３６時間の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
54. 前記第１時間は、約２０時間〜約２８時間の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
55. 前記第１時間は、約２４時間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
56. 前記第２時間は、約３０秒〜約３００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
57. 前記第２時間は、約１分〜約１００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
58. 前記第２時間は、約５分〜約５０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
59. 前記第２時間は、約３０分〜約３０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
60. 前記第２時間は、約１時間〜約７日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
61. 前記第２時間は、約４時間〜約４日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
62. 前記第２時間は、約６時間〜約３６時間の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
63. 前記第２時間は、約２０時間〜約２８時間の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
64. 前記第２時間は、約２４時間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
65. 前記第１時間は、前記第２時間にほぼ等しいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
66. 前記期間は、約３０秒〜約３００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
67. 前記期間は、約１分〜約１００日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
68. 前記期間は、約５分〜約５０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
69. 前記期間は、約３０分〜約３０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
70. 前記期間は、約１時間〜約１５日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
71. 前記期間は、約１日〜約１０日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
72. 前記期間は、約２日〜約７日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
73. 前記期間は、約３日〜約５日の間であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
74. 前記期間は、約４日であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。

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