JP2008508350A - ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造法、およびその使用 - Google Patents
ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造法、およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359-366頁(1995年)
ベンジル)ピペラジン−1−イル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド; 4−{(R)−(3−アミノフェニル)[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド; 4−[(R)−(3−アミノフェニル)[4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド; 4−[(R)−(3−アミノフェニル)[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル] メチル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド、及びその薬学的許容塩から選び得る。
該中間体化合物を適当な還元剤で還元する
(式中、Rは2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル及び4−フルオロフェニルから選ばれ;そしてXはCl、I、Br,−OTs (トシル)及び−OMs (メシラート)から選ばれる)。
本発明の化合物は温血動物、例えば人、におけるδ受容体に対して活性であることが見出される。特に本発明の化合物は有効なδ受容体リガンドであることが見出される。インビトロ検定は、以下にラット脳機能検定及び/又はヒトδ受容体機能検定(低)に例証されるように、これらの驚くべき活性、特にアゴニスト効力及び効能に関する活性を例証する。この特徴はインビボ活性に関係するかもしれず、そして結合親和性に線形的に関連しないであろう。これらのインビトロ検定で、化合物をδ受容体に対する活性についてテストし、そしてIC50を得て、特定化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定する。現在の文脈で、IC50は一般に、標準放射性δ受容体リガンドの50%置換が観測されたときの化合物の濃度を云う。
細胞培養
クローン化ヒトκ、δ及びμ受容体、並びにネオマイシン抵抗を発現するヒト293S細胞を、カルシウム無しのDMEM10% FBS、5% BCS、0.1% Pluronic F−68、及びゲネチシン(geneticin)600μg/mlを含むシェーカーフラスコ内で、懸濁液中で37℃及び5% CO2で生育させる。
ラット脳を秤量し、氷冷PBS (2.5mM EDTAを含む、pH 7.4)中ですすぐ。該脳を、ポリトロン(polytron)を用いて30秒間(ラット)氷冷溶解バッファ(50mM トリス, pH 7.0, 2.5mM EDTA, 使用直前にDMSO:エタノール中の0.5M原液からの0.5MmMに加えたフェニルメチルスルホニルフロリド)中で均質化する。
細胞をペレット化しそして溶解バッファ(50mM トリス, pH 7.0, 2.5mM EDTA, 使用直前にエタノール中の0.1M原液からの0.1mMに加えたPMSF)中に再懸濁し、氷上で15分インキ
ュベートし、次にポリトロンで30秒間均質化する。懸濁液を1000g(最高)で10分間4℃で回転する。上澄みを氷上に保ち、そしてペレットを再懸濁しそして前のように回転させる。両回転物からの上澄みを合わせ、そして46,000g(最高)で30分間回転させる。ペレットを冷トリスバッファ(50mMトリス/Cl, pH 7.0)に再懸濁し、そして再度回転させる。最終のペレットを膜バッファ(50mMトリス, 0.32Mスクロース, pH 7.0)に再懸濁させる。ポリプロピレン管中のアリコート(1ml)をドライアイス/エタノール中で凍結させ、使用まで−70℃で保存する。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシル硫酸ナトリウムを用いて変更ローリー(modified Lowry)検定により決定する。
膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し(又は直ぐに使用しない場合は氷上に保持し)、3回25−ゲージ針に通し、そして結合バッファ(50mMトリス, 3mM MgCl2, 1mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7.4)に希釈し、それを0.22mフィルターを通して濾過後、4℃で保存し、そして膜が組織(ラット、マウス、猿、DTTなし)から誘導された場合はそれにアプロチン5μg/ml、ベスタチン10μM、ジプロチンA10μMを新たに加える。アリコート100μlを、適当な放射性リガンド100μl及びいろいろな濃度のテスト化合物100μlを含む氷冷12×75mmポリプロピレン管に加える。全(TB)及び非特異性(NS)結合を、それぞれナロキソン10μMの不存在下及び存在下で決定する。該管を渦混合し、そして25℃で60−75分間インキュベートし、その時間後、内容物を急速に減圧濾過し、そして約12ml/管の氷冷洗浄バッファ(50mMトリス, pH 7.0, 3mM MgCl2)を用いて、少なくとも2時間0.1%ポリエチレンイミンに予備浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)を通して洗う。フィルターに保持された放射能(dpm)を、該フィルターを少なくとも12時間、シンチレーション流体6−7mlを含む小瓶に浸漬後、ベータカウンターで測定する。検定が96−箇所深穴プレートで設定された場合は、濾過は96−箇所PEI−浸漬したユニフィルター上で行い、該ユニフィルターを洗浄バッファ3×1mlで洗浄し、そしてオーブンで55℃にて2時間乾燥する。フィルタープレートをTopCount(Packard)で、MS−20シンチレーション流体50μl/穴を添加した後、計数する。検定を96深穴プレートで行った場合、化合物のIC50はデルタの場合10−点置換曲線、そしてミュー及びカッパの場合5−点置換曲線から評価する。検定は、適当量の膜タンパク質(デルタの場合2μg、ミューの場合35μg、そしてカッパの場合1μg)及び適当なトレーサー(それぞれデルタ、ミュー及びカッパに対して125I−Deltorphin II、125I−FK33824、及び125I−DPDYN) 50000−80000dpm/穴を用いて300μl中で行う。全結合及び非特異性結合をナロキソン10μMの不存在下及び存在下で測定する。
化合物のアゴニスト活性を、化合物受容体複合体がGTPの受容体が結合したG−タンパク質への結合を活性化する程度を決定することにより測定する。GTP結合検定において、GTP[γ]35Sを、テスト化合物及びクローン化ヒトオピオイド受容体を発現するHEK−293S細胞からの膜又は均質化ラット若しくはマウス脳からの膜と組み合わせる。アゴニストはこれらの膜中のGTP[γ]35S結合を刺激する。化合物のEC50値及びEmax値は用量−反応曲線から決定する。デルタアンタゴニストナルトリンドール(naltrindole)による投与量反応曲線の右へのシフトは、アゴニスト活性がデルタ受容体を介して媒介されることを立証するために行う。ヒトδ受容体機能検定には、EC50(低)は、検出に使用したヒトδ受容体がEC50(高)を決定するために使用したものと比べて低いレベルで発現した場合に、測定する。Emax値は標準δアゴニストSNC80に対して決定した。即ち、100%超はSNC80よりも効能がよい化合物である。
ラット脳膜を37℃で解凍し、25−ゲージ平滑末端針を3回通し、そしてGTPγS結合液(50mMヘペス, 20mM NaOH, 100 mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, pH 7.4, 新しいうちに添加する:1mM DTT, 0.1% BSA )中に希釈する。120μM GDP最終を膜希釈液に加える。化合物のEC50及びEmaxを、適当量の膜タンパク質(20μg/穴)及び100000−130000dpmのGTPγ35S/穴(0.11−0.14nM)を用いて300μl中で行った10点用量−反応曲線から評価する。基本的及び最高の刺激結合は3μMのSNC80の非存在下及び存在下で決定する。クローン化デルタ受容体を安定して発現するHEK293S細胞に対して行う検定は、僅かに異なるバッファ(50mMヘペス, 20mM NaOH, 200mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, pH 7.4, 新たに添加: 0.5% BSA, DTTなし)中でGDP 3μM最終濃度で行う。
特異性結合(SB)をTB−NSとして計算し、種々のテスト化合物の存在下でのSBを対照SBパーセントとして表した。特異的に結合された放射性リガンドを変位する際のリガンドのIC50値及びヒル係数(nH)は、ロジットプロット又はカーブフィッティングプログラム、例えばLigand、GraphPad Prism、SigmaPlot、又はReceptorFit、から計算した。Ki値はCheng-Prussoff式から計算した。IC50、Ki及びnHの平均±S.E.M.値は、少なくとも3つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。
放射性リガンドKδ値を、推定Kδの0.2〜5倍の範囲(必要な放射性リガンドの量が実施可能であれば10倍まで)の濃度の適当な放射性リガンドを用いて、細胞膜に対して結合検定を行うことによって決定する。特異的放射性リガンド結合をpmole/mg(膜たんぱく質)として表す。個々の実験からのKδ及びBmaxの値は、ワンサイトモデルに従って、個体(individual)からの特異性結合(B)対nMフリー(free)(F)放射性リガンドの非線形フィット(fits)から得られる。
試験を08:00から16:00時の間、Chaplan外(1994)に記載された方法を用いて行う。ラットを、プレキシグラスかご内の、足に近づくことを可能にする金網底の上に置き、10−15分間慣らす。試験した領域は左後ろ足の中央足底であり、感度がより低い足肉趾を避ける。足を、縦方向に硬度が増加する一連の8本のフォンフライ毛(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51、及び15.14グラム; Stoelting, Ill, USA)に触れさせる。フォンフライ毛は金網床の下から足底表面に垂直に、足に対して僅かな屈折を起こすに十分な力で当て、そしてほぼ6−8秒間保持する。足を急に引込めた時に正の反応を書き留める。該毛を除くと直ちに尻込みするのも正の反応と考える。動き回りは曖昧な反応と考え、かかる場合は刺激を繰り返す。
動物をFCA−処理グループに対して手術後1日に試験する。50%引込め閾値を、ディクソン(Dixon)(1980)のアップダウン法(up−down method)を用いて決定する。試験は一連の系の真ん中の2.04gの毛を用いて始める。刺激は、上昇であろうと下降であろうと、常に連続的な方法で与える。最初に選んだ毛に対して足引込め反応がないと、より強い刺激を与える。足引込めがある場合、次に弱い刺激を選ぶ。この方法による最適閾値計算は、50%閾値の直近くに6つの反応を必要とし、そしてこれらの6つの反応の計数は、反応における最初の変化が生じた時、例えば閾値が初めて乗り越えられた時、始める。閾値が刺激の範囲外に落ちた場合、それぞれ15.14 (正常な感度)又は0.41 (最高の異痛(allodynic))の値を割当てる。得られる正反応及び負反応のパターンを、変換、X=引込めなし;O=引込め、を用いて集計し、50%引込め閾値を、式:
50% g 閾値 = 10(Xf+kδ)/10,000
〔ここで、Xf=使用した最後のフォンフライ毛の値(log単位); k=正/負反応パターンについての集計値(Chaplan外(1994)から); そしてδ=刺激(log単位)間の平均差〕を用いて内挿する。ここで、δ=0.224である。
% MPE =[薬物処理閾値(g)−異痛閾値(g)×100]/[対照閾値(g)−異痛閾値(g)]
ラットに、フォンフライ試験前にテスト物質を注入(皮下、腹腔内、静脈内又は経口的に)する。テスト化合物の投与とフォンフライ試験の間の時間はテスト化合物の性質に依存して変化する。
酢酸は、マウスに腹腔内投与した場合、腹部けい縮をもたらすであろう。マウスは次に身体を典型的なパターンで伸ばすであろう。鎮痛薬を投与すると、この記述した動きが観察される頻度がより少なくなり、そして薬物は潜在的に良好な候補として選ばれる。
完全且つ典型的な苦悶反射作用は、下記の要素が存在する場合のみ考えられる。動物が動いていない;背下部が僅かに凹んでいる;両足の足底面が観察できる。この検定で、本発明の化合物は1−100μmol/kg経口投与後に苦悶反応を著しく阻止することを示す。
酢酸(AcOH): 酢酸120μLを蒸留水19.88mlに加えて、最終容量20ml及び最終濃度0.6%AcOHを得る。次に溶液を混合し(渦巻き)そして注射できる状態になる。
化合物(薬物): 各化合物を標準的手順に従って調製しそして最も適したベヒクルに溶解する。
(ii) 溶液投与
化合物(薬物)を経口的、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)又は静脈内(i.v.)に10ml/kg(平均マウス体重を考慮)で、試験の20、30又は40分前(化合物の種類及びその特性に従う)に投与する。化合物が中枢に送達される場合:脳室内(i.c.v.)又は鞘内に容量5μLが投与される。
AcOHは腹腔内(i.p.)に2つの部位に10ml/kg (平均マウス体重を考慮)で試験直前に投与する。
(iii) 試験
動物(マウス)を20分間観察し、出来事(苦悶反射)の回数を記録しそして実験の終わりに編集する。マウスを個々の“靴箱”型のかごに寝具類と接触して飼育する。通常合計4匹のマウスが同時に観察される;1匹は対照そして3匹は薬物投与である。
不安症及び不安症様の徴候については、ラットにおけるgeller−seifter葛藤試験で効能を確立した。
機能的胃腸障害徴候については、ラットにおけるCoutinho SV 等によるAmerican Journal of Physiology − Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2):G307−16, 2002 Feb,に記載された検定で効能を確立することができる。
対象及びハウジング
実験未使用の雄Sprague Dawleyラット(175−200g)を5匹ずつのグループに温度制御室(22℃, 湿度40−70%, 12時間の明/暗)に収容する。実験はサイクルの明相中に行う。動物は自由に食物と水を与えられ、データが得られた直後、と殺される。
化合物(薬物)試験は、いかなる治療も受けないラットのグループと、大腸菌(E. Coli)リポ多糖類(LPS)で処理した他のグループを含む。LPS−処理実験のために、4グループにLPSを注入し、4グループの1グループを次にベヒクル処理し、他の3グループに薬物とそのベヒクルを注入する。第2組の実験は5グループのラットをふくめて行われ、それらのすべてはLPS処理を受けない。実験未使用のグループは化合物(薬物)又はベヒクルを投与されず;他の4グループは薬物と共にまたは薬物なしでベヒクルで処理する。これらは、USVの低減に寄与することができる薬物の抗不安効果又は鎮静効果を決定するために行う。
ラットを処理前に実験室で15−20分間慣らす。LPS (グラム陰性大腸菌血清型0111:B4の内毒素、Sigma)の投与により炎症を誘発する。LPS (2.4μg)を、10μlの容量で、イソフルレン麻酔下で標準的定位外科技術を用いて脳室内(i.c.v.)に注射する。耳の間の皮膚をくちばし状に押し、そして約1cmの縦方向切開をして頭蓋骨表面を露出させる。刺し傷部位を座標により決定する:ブレグマの0.8mm後部、ラムダ(矢状縫合)に対して1.5mm横(左)、そして側脳室内の頭蓋骨の表面(垂直)から5mm下。LPSを、ポリエチレン管(PE20; 10−15cm)により100μl Hamilton注射器に取り付けた5mm長の殺菌ステンレス鋼針(26−G 3/8)により注入する。切断針(20−G)から作った4mmのストッパーを置きそしてシリコーン接着剤により26−G針に固定して所望の深さ5mmを生じさせる。
LPSの注入後、針を更に10秒間そのままに置いて化合物を拡散させ、次に取り除く。切開創を閉じ、そしてラットを元のかごに戻し、試験前最低3.5時間休ませる。
ラットをLPS注入及び化合物(薬物)投与後、実験室に留め置く。試験の時、全てのラットを取り出しそして実験室の外に置く。一時に1匹のラットを試験室に持っていき、透明な箱(9×9×18cm)に入れ、それを次に音減衰換気小部屋62(w)×35(d)×46(h)cm (BRS/LVE, Div. Tech−Serv社)に置く。0.32cmの空気排出ノズルを通してのエアーパフの送達は、エアーパフを固定時間(0.2秒)そして固定強度で1パフ/10秒の頻度で送ることができるシステム(AirStim、San Diego Intruments)により制御する。最大10パフを与えるか、又は最初に起こる発声(vocalisation)が開始するまでパフを与える。最初のエアーパフは記録の開始の印となる。
発声を、各小部屋内に置かれそしてLMS (LMS CADA−X 3.5B、Data Acquisition Monitor、Troy、Michigan)ソフトウェアで制御されたマイクロホン(G.R.A.S. 音及び振動、Vedbaek、デンマーク)を用いて10分間記録する。0と32000Hzの間の振動数を記録し、保存しそして同じソフトウェア〔LMS CADA−X 3.5B, Time Data Processing Monitor及びUPA(User Programming and Analysis)〕で分析する。
全化合物(薬物)を6.5と7.5の間にpH調節し、そして4ml/kgの容量で投与する。化合物(薬物)投与後、動物を試験時までもとのかごに戻す。
記録は一連の統計及びフーリェ解析を通して行って、フィルターを通し(20−24kHzの間)そして対象とするパラメータを計算する。データは平均( SEMとして表す。統計的有意性を、未処理のラットとLPS−処理ラットとの比較のためのT−テスト、及びワンウェイANOVA、次いで薬物有効性についてのDunnettの多重比較検定(post−hoc)を用いて評価する。グループ間の差異を、最小p値≦0.05で有意と考える。実験を最低2回繰り返す。
FCA又はカラギーナンの投与
フロイント完全アジュバント(FCA):熱殺菌、乾燥したSIGMA カタログNo. F 5881, ヒト型結核菌(Mycabacterium tuberculosis) (H37Ra, ATCC 25177)1mg/ml、パラフィン0.85ml,モノオレイン酸マンニド(mannide monooleate) 0.15ml。或いはカラギーナンLambda型IV(Cg):SIGMA カタログNo.C−3889, (ゼラチン、野菜;トチャカ)、NaCl中(1.0%溶液)。
注射を、26G5/8"サイズの殺菌針を有するHamilton注射器で行う。ラットをイソフランでの麻酔のために扱いそして室に入れる。所望の効果が達成されると、ラットを取り出しそして腹臥位(胸骨位置)に置く。左後ろ足をつかみ、そして針を皮下の腹側に第2指と第3指の間の足肉趾に導入して、足の真ん中(中足骨領域)に達するようにする。最後に、容量100μlのFCA、又は100μlのカラギーナン溶液をゆっくり足に注入し、そして針を除去した後、少しの圧力を3−4秒かける。
手順中動物が眼を覚ますと、動物を所望の効果が達成されるまで吸入室に戻す。足底注入後、動物をかごの中で観察下に目覚めさせる。
FCA処理のために、ラットを、炎症過程を進展させるために48時間放置する。カラギーナン処理にために、ラットを、炎症過程を進展させるために3時間放置する。試験の朝、ラットを実験室(かごの中)に置く。ラットを少なくとも30分間部屋に慣らす。
熱刺激を肉趾の間の足底表面の中央に適用する。試験部位は、ガラスから皮膚への正しい熱移動を維持するために、間に尿又は糞便がないようにガラスと接触していなければならない。
足底装置は、ガラスの頂部/プラットホームを有する箱から成り、ガラス表面は内部フィードバック機構により30℃に維持される。このガラスプラットホームの下は可動性アームに設けられた電球があり、鏡が下に置かれて、光がラットの足の下に位置するようにする。光が作動すると、光は直径約2mmの孔を通過して輝く。実験者は光を作動し、そして自動センサーは足が取り除かれた時、光を消す。20.48秒の遮断により、万一ラットがその足を取り除かなくても確実に組織の損傷が起こらないようにする。実験者はまたいつの時点でも光を消すことができる。タイマーは光が作動している時間を記録するであろう。
フラックスメータは、光が作動しているときフラックス/cm2を測定する。これは約97−98に維持しなければならない。フラックスは足底器具を調節することにより変更することができるが、実験の途中では決して変えてはならない。
実験は、炎症誘発後、時間の長さを変えた後に行うことができる。痛覚過敏はFCA注入48時間後、又はカラギーナン注入3時間後測定する。
未投薬ラット:用量反応曲線を確立する手順のために、7匹のラットのグループを対照グループとして使用した。それらは残りの28匹のラットと共に麻酔したが、どのような注射もしなかった。未投薬グループの試験は実験の開始前又は実験直後のいずれかで、ありえる最小のストレスで行い得る。ラットを個々のプレキシグラス(商標)箱(14×21×9cm)中の足底器具の上部に置く。それらを30分の時間慣らす。動物のテストの準備ができた時、明かりをテスト部位の直下に置きそして点灯し、引込めまでの待ち時間を記録する。皮膚の温度を正常温度に戻すための5−8分の時間後、2回目の読み込みを取り出し、そして次にラットを取り出し、それらのかごに戻す。
ベースライン値:FCA(又はカラギーナン)を注射した残りの28匹のラット(4グループに分ける)を機械上の個々の箱に置き、30分間慣らす。実験者は足の炎症度を確認しそして変色を検査しなければならない。熱刺激を試験部位の下に置き、そして引込めまでの待ち時間を記録し、上記のように2つの読み込みを取り出す。痛覚過敏が在るか否かを確立するのは、これらのベースライン値と未投薬動物のベースライン値との比較である。
薬物試験後:一旦痛覚過敏が確立されると、ラットに対象とする化合物を注射する。各化合物を調製し、標準的な手順に従って最も適したベヒクルに溶解させる。投与経路、投与量、容量、及び注射後の試験の時間はその化合物(又は化合物の種類)に特有である。i.v.又はs.c.注射のような注射から20−30分後に化合物を試験する場合、ラットを足底装置の上に置きそして慣らし、その間、薬物はその効果を生じる。化合物を注射後60分又はそれ以上後に試験する場合、ラットを元のかごにかご仲間と共に戻す。ラットは常に元のかごに元のかご仲間と共に戻して、ラットのグループ内で社会構造を再確立するストレスを最小にする。30分後、ラットを足底機械の上に置き、足底機械に30分間慣らす。試験は上記のようにして行う。2回の読み込みを取り出す。
動物は沈静化し落ち着いており、しかも機敏でなければならず、そして正しい位置に、足の皮膚と機械のガラス表面との間に尿又は糞便が無い状態でなければならない。動物は、下記の場合は試験してはならない:
- 動物がクンクン鼻をかぐ、身づくろい及び探査行動を含めて、動き回っている。
- 動物が眠っている。
- 動物が明白なストレスのサインを示している〔緊張性不動、発声、耳が平ら(ears flat)〕。但し、これらが化合物の副作用により起こり得る結果ではなく、避けられないのではない場合。
- 動物が、足をガラスに直接接しないように置かれている(足が尾の上部に置かれている);
- 動物の足が、下手な注射の結果、青く着色している。この場合、動物は実験から完全に(初めから)排除される。
実験中のいかなる時にも、実験者は足引込め反応が熱刺激に対する反応でないことが確かでない場合は、動物を5−8分後に再試験してもよい。これは刺激が適用されている間に動物が突然動くか、又は排尿若しくは排便することによるかもしれない。
下記のいずれかは熱刺激への反応と考えられる:
- 足をガラスから引込める動き(しばしば足をなめた後)
- 身体の横方向の動き(刺激された足の反対側)
- つま先をガラスからどかせる
- 炎症を起こした足の中央平面(足の真ん中)面をガラスから動かす。
データは平均±SEMとして表される。統計的有意性は、実験未使用のラットと炎症を起こしたラットとの比較のためのT−試験、及び一方向ANOVA、次いで薬物有効性についてのDunnettの多重比較検定(Dunnett's multiple comparison test)(post−hoc) を用いて評価する。グループ間の差異は最小p値≦0.05で有意差ありと考えられる。
驚くべきことに、化合物の1つ又はそれ以上の薬物代謝的性質及び薬物動態的性質は、式Iのベンジル−ピペラジニル基の基部ベンジル上のフルオロ置換により改良されることが見出された。一態様では、ある種の反応性代謝産物が本発明の化合物については減少又は除去されることが見出された。別の態様では、ある種の本発明の化合物は改良された生物学的利用能を与え、それは該化合物の2D6及び3A4シトクロムP450との弱い親和性から生じ得る。下記の検定は、これらの化合物のこれらの驚くべき性質の1つ又はそれ以上を例証する。
本発明の化合物(10μM表示初期濃度)を個々に、0.1M KH2PO4バッファ(pH 7.4)中のラット肝臓ミクロソーム(0.5mg/mlタンパク質)で、5mM MgCl2及び5mM捕捉試薬〔グルタチオン(GSH), N−アセチルシスチン(NAC), 又はCH3ONH2〕と共に60分間37℃でインキュベートした。反応はNADPH(1mM)の添加により開始し、そして等容量の酸性化アセトニトリル(アセトニトリル中0.1%蟻酸)をインキュベーション混合物に添加することにより停止した。
本発明の化合物(表示初期濃度10μM)を個々に新たに単離したラット(Sprague Dawley)及び低温保存した犬(Beagle)肝細胞(1×106 細胞/mL)でpH7.4にて37℃で1時間インキュベートした。肝細胞インキュベーション混合物は、25mM HEPES, 1% ITS−G溶液(Life Technologies, カタログNo.41400−045)、10mM HEPES(pH 7.4)、及び2mMのL−グルタミンを補充したWilliams E Mediumを含んでいた。インキュベーションを、等容量の酸性化(0.1%蟻酸)アセトニトリルをインキュベーション混合物に添加することにより停止した。
タンパク質沈殿後、サンプル上澄みを完全走査LC−MSにより代謝産物について分析した。分子量情報を検出した各代謝産物について得た。追加のLC−MS/MS実験からのフラグメンテーションパターンを分析して、主な代謝産物の構造を割り当てる助けとした。
HPLC HP 1100 HPLCシステム(Hewlett Packard, D-76337, ヴァルドブロン,ドイツ)
MS LCQ(Finnigan Corporation, 355 リバーオークス, サン ホセ, カルフォルニア)
源電圧 4.5Kv
キャピラリ温度 180℃
シースガス流 80
オウク(Aux)ガス流 5
源の型 EPI
イオン化モード 正
カラム Phenomenex Synergi MAX-RP, 4μ, 2.0×150mm(Phenomenex, トランス, カルフォルニア)
可動相 A=水中の0.1%蟻酸, B=CAN
流速 0.2mL/min
温度 45℃
検出 LCQ質量分光計
時間 A B
0 90 10
30 40 60
30.1 10 90
33 10 90
33.1 90 10
40 90 10
化合物に観察された主な生体内変換経路はN−脱エチル化、N−脱アルキル化及びヒドロキシル化であった。フルオロ置換ベンジル−ピペラジニル基を有する本発明の化合物については、ベンゼン上のグルタチオン付加物はラット肝細胞インキュベート物に検出されなかった。これと対照的に、フルオロ置換ベンジル環を有しない類似の化合物については、環上のいくらかのグルタチオン付加物がラット肝細胞インキュベート物に検出された。
手順
ラットを無作為に8つの処理グループに割り当てる:ベヒクル−鎮静化(quiet)、ベヒクル−ストレス、薬物−鎮静、薬物−ストレス。マイクロ透析プローブ(CMA/12, mPFCについて4mm膜長)を実験2時間前に脳に埋め込み、人工CSF (aCSF, CMA Microdialysis AB)を流速1.1mL/minで2時間かん流させて、ベースラインを安定化する。3個の20分サンプルを集めてベースラインを規定し、動物にベヒクル又は化合物を腹腔内注入し、そしてサンプル収集を次の5時間実施する。ストレスパラダイムプログラムを化合物の投与から20分後に開始する。サンプルを直ちに(オンライン)HPLC系に注入して、モノアミン濃度を分析する。化合物/ベヒクルの投与前に集めた3個のサンプル中の神経伝達物質の濃度を平均し、そしてベースライン(100%)として定義する。引き続くマイクロ透析物中の神経伝達物質の濃度を次にベースラインレベルの百分率として表す。
ストレスの手順のために、照明、音調(tone)及び衝撃手段(shockers)を備えた標準的受動的回避箱を使用する(Med Associates,Inc.)。箱を音減衰室に入れる。ストレスパラダイムが1日にわたって起こる。動物を該室に2時間順応させ、次に一連の点滅光に6分のコースにわたってさらし、次いで電気フットショックに当てる(0.5秒間、強度1.5mA、合計10回のショック)。“沈静化”グループを照明のある室に露出させ、ショックは受けさせない。40分後、動物に光シーケンスを繰り返すが、ショックは与えない。
全化合物を殺菌蒸留水(ベヒクル)に溶解し、ストレス手順をする日の20分前、腹腔内(IP)投与する。
HPLC系は5041ポンプ、モデル5200A Coulochem II検出器、MD−150 3×150mmカラム、モデル5041 Amperometric cell(全てESA社製)及びオンライン注入器(BAS社製)から成る。可動相は:75mM Na2HPO4, 25mM EDTA, 1.7mM 1−オクタンスルホン酸, トリエチルアミン100μl/L, 10%アセトニトリル, pH3.0である。電位は+0.65Vに設定し、流速は0.3ml/minに維持する。データを、更なる分析のために集計表/グラフソフトウェアーに一体化しそして移したPCを基礎とした取得/分析系(501 Computer及びA/D Software, ESA社)を用いて収集する。
中央前葉前部皮質(ここでは神経化学シグナルが最も強い)に大脳内マイクロ透析プローブを入れて調製した6−8匹のラットのグループを上記の状態調節パラダイムに付した時、ノレピンフェリンルエピネフリン(NE)及びドーパミンの増加がベヒクル処理動物に観察される。ある種の本発明化合物はNE及びドーパミンの持続的増加を遮断する。
葛藤試験において、空腹な動物を標準的操作室中で2つの条件下で食物供給に対してレバーを押す(lever−press)ように訓練する。非抑制コンポーネントと称される第1の条件で、食物を平均17回レバーを押した後に与える(VR17強化スケジュールとも呼ばれる)。抑制コンポーネントと云われそして操作室内の点滅光により信号で伝えられる第2の条件では、食物は平均17回レバーを押した後に与えるが、電気ショックを別のVR17スケジュールの下にかごの床に追加して伝える。1日のセッションは各コンポーネント(component)タイプ:抑制(持続時間3分)及び非抑制(持続時間3分)、を交互に5回の与えることから成る。抑制コンポーネント中で放出されるレバーを押す回数は非抑制コンポーネントと比べて明白に少ない。ジアゼパムのような抗不安剤は、ある投与量の範囲内で、抑制コンポーネント内で動物がするであろうレバー押し回数を、非抑制コンポーネント内で行われるレバー押し回数を変更することなく、増加させる。本発明のある種の化合物はこの手順で抗不安薬としての特徴を提示している。
本発明を、本発明の化合物を製造、精製、分析及び生物学的試験する方法を記載する下記の実施例により更に詳しく記述する。該実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでない。
CH2Cl2500mL中の4−ヨード−ベンゾイルクロリド(75g)の混合物に、Et3N(50mL)とEt2NH (100mL)の混合物を0℃で加えた。添加後、得られた反応混合物を1時間で室温に温め、次に飽和塩化アンモニウムで洗った。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。残留物を熱いヘキサンから再結晶化させて、中間体1 80gを得た。
N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド(5.0g, 16mmol)をTHF(150mL)に溶かし、そして−78℃に窒素雰囲気下で冷却した。n−BuLi (15mL, ヘキサン中の1.07M溶液, 16mmol)
を10分間で−65ないし−78℃で滴下した。次に溶液をトルエン/THF (約1:1, 100mL) 中の3−ニトロベンズアルデヒド(2.4g, 16mmol)に−78℃でカニューレ注入した。NH4Cl (水性)を30分後に加えた。減圧濃縮、EtOAc/水での抽出、乾燥(MgSO4)及び有機相の蒸発後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(0−75% EtOAc/ヘプタン)で精製して、中間体2 (2.6g, 50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.0−1.3 (m, 6H), 3.2
(m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.30−7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
アルコール中間体2 (10.01g, 30.5mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、臭化チオニル(2.58mL, 33.6mmol)を加えた。室温で1時間後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)で洗い、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン(3×100mL)で洗い、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。
粗製臭化ベンジルをアセトニトリル(350mL)に溶かし、そしてピペラジン(10.5g, 122mmol)を加えた。反応物を1時間65℃に加熱した後、反応物を飽和塩化アンモニウム/酢酸エチルで洗い、そして有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮してラセミ中間体3を得た。
ラセミ中間体3をエタノール(150mL)に溶かし、そしてジ−p−トルオイル−D−酒石酸(11.79g, 1当量)を加えた。生成物が12時間にわたって沈殿した。固体をろ過により収集し、そして全固体が溶解するまで還流エタノール中に再溶解させた(エタノール約1200mL)。冷却して固体をろ過により集め、そして再結晶を2回繰り返した。固体をろ過により集め、水性水酸化ナトリウム(2M)で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮して中間体4b 1.986gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.11 (br s, 3H), 1.25 (br s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.91 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 7.31−7.33 (m, 2H), 7.41−7.43 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.75−7.79 (m, 1H), 8.06−8.09 (m, 1H), 8.30−8.32 (m, 1H)。
Chiralpack ADカラム(ダイセル化学工業)
低速1ml/分
操作時間30分、25℃
無勾配15%エタノール(0.1% v/vのジエチルアミンを含む)、85%ヘキサン(0.1%v/vのジエチルアミンを含む)
分子の保持時間=20分
(S)エナンチオマー中間体4aは、ジ−p−トルオイル−L−酒石酸を用いた上記の分割手順を行うことにより得ることができる。
7.70−7.82 (m, 4H)。実測値: C, 54.63; H, 6.49; N, 8.68。C29H36N4OF×4.1 HCl×0.8 H2O×0.1 C4H10O はC, 57.67; H, 6.51;N, 8.67%を有する。
Claims (16)
- 医薬として使用するための請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 痛み、不安症又は鬱病の治療用の医薬を製造するための請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 温血動物における痛みの治療方法であって、かかる治療を必要とする該動物に請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を投与する処置を含む治療方法。
- 温血動物における不安症の治療方法であって、かかる治療を必要とする該動物に請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を投与する処置を含む治療方法。
- 温血動物における鬱病の治療方法であって、かかる治療を必要とする該動物に請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を投与する処置を含む治療方法。
- 温血動物におけるパーキンソン病の治療方法であって、かかる治療を必要とする該動物に請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を投与する処置を含む治療方法。
- 還元剤が水素、亜鉛及び鉄から選ばれ得る、請求項14記載の製造法。
- エナンチオマー的に純粋な4−{(S)−(3−アミノフェニル)[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;エナンチオマー的に純粋な4−{(R)−(3−アミノフェニル)[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;エナンチオマー的に純粋な4−[(R)−(3−アミノフェニル)[4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド;エナンチオマー的に純粋な4−[(R)−(3−アミノフェニル)[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル] メチル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド、及びそれらの薬学的許容塩から選ばれる化合物。
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