JP2008506500A - 生理活性物質の非侵襲的移植のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

針跡を形成した後に、高速度で標的組織に対して生理活性物質が衝突することを避けることによってか、または、針を抜く間にこの針から生理活性物質が引出される毛管現象を利用することによって、標的組織塊内に形成される針跡内に生理活性物質を送達する方法および装置が提供される。上記装置は、カテーテル（３１）および上記カテーテル内に配置された針（３７）を備えており、針跡に沿って針を引き戻すと同時に生理活性物質を投与しながら、所定の深度まで組織塊内に選択的に伸長されるよう構成される。あるいは、またはそれに加えて、上記針（３７）は、針（３７）の遠心面または外側面の周囲に、生理活性物質が注入される組織空間を生み出すように構成され得る。

Description

技術分野
本発明は、脆弱な生理活性物質、例えば、幹細胞または筋芽細胞に対する外傷および／または宿主組織に付随的に生じる損害を軽減する受動的または制御された注入配置技術を用いて、上記のような生理活性物質を標的組織内へと送達する送達システムおよび方法に関する。

背景技術
循環器疾患は、現在先進工業国における主な死亡原因である。疾患過程では、動脈硬化性プラークが血管内の種々の位置にて発達して、罹患血管を通る血流が制限される。このようなプラークが、心臓の筋肉およびその他の組織に栄養を供給する血管内で発達すると、心臓組織への血流が減少し心筋梗塞および虚血を起こし得る。

過去１０年以上にわたって、数々の装置および方法が心筋虚血または細胞死を防ぐために検討されてきた。例えば、従来の外科手技（例えば、心臓切開手術）、低侵襲手術、心血管インターベンション（例えば、血管形成、粥腫切除、ステント）、ならびに、成長因子、遺伝子および幹細胞を含む生理活性物質のカテーテルベースの送達が挙げられるが、これらに限定されない。

循環器疾患を治療するための観血的手術法には、通常、外科的に心臓までたどり着いて冠血管内の妨害物をバイパスすることが含まれる。冠動脈疾患の程度に応じ、１枝、２枝、３枝、またはさらにそれ以上の数の血管が、合成または天然のバイパスグラフトを用いて、閉塞部位より遠位の位置にて、
大動脈または内乳動脈茎から狭窄した冠状動脈まで導管を作ることによって、バイパスされる。このような処置は一般的に、著しい痛み、長期間のリハビリ、および高い罹患率を伴い、多大な時間を必要とし、実施費がかさむ。

低侵襲手術法が開発されているが、この方法では、肋骨の間を小切開することによって心臓および罹患血管への接近を限定することができる。これらの方法は、痛みとリハビリ期間を軽減するが、利用可能な処置数は比較的限られている。

心血管インターベンション装置および方法（例えば、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、冠血管再建術、およびステント術）が、観血的手術法および低侵襲手術法の欠点を克服するために開発されてきた。多くの患者がインターベンション処置によって症状を首尾よく軽減させるが、かなりの数の患者が、インターベンション処置後の比較的短期間内に、インターベンション処置の非可逆性の心筋損傷、急激な閉環、または血管の再狭窄を発症し、未だ悩まされている。

再狭窄を遅らすかまたは防ぐための改良装置および方法（例えば、薬物被覆ステント）が、現在開発中である。加えて、非特許文献１に記載されるように、炎症反応を軽減しかつ増殖反応を抑えることを目的に、治療される部位に薬剤を局所的に送達させる装置とともに標準的なカテーテルに基づく標準的な治療技術を改良している専門家もいる。

上述の方法はすべて、狭窄血管の貫通性を回復させることを主に意図している。これにより、組織の下流への血流は改善するが、梗塞領域内の筋肉を再生させることはできない。経心筋的血行再建術は、機械的切断またはレーザー切断のいずれかによって、左心室の心内膜面から心筋内へと延びるチャネルを作ることによって、心臓に送達される血液の供給を補う方法として考えられていた。このような技術が、血管新生を引き起こし、新しい血管を心室チャネルの付近に形成し得ると考えられていた。このような技術に関する結果が報告された結果が、不本意な結果で終わっており、このような方法は、実質的に使用されなくなった。

心筋の罹患領域内に健康な組織を再生させる取り組みの中でつい最近の取り組みとしては、遺伝子ベクター、成長因子、筋芽細胞および幹細胞を含む生理活性物質の罹患組織領域への皮内注入または直接注入するものがある。例えば、非特許文献２は、成長因子を用いて心筋かん流を改善するための実験を記載している。非特許文献３は、経皮的蛍光透視ガイドシステムを用い、心内膜を通って心臓へと血管新生タンパク質および遺伝子を直接注入することを記載している。非特許文献４は、右心房を通って挿入されたカテーテルシステムを用い、心嚢内へと成長因子を注入することを記載している。Ｕｎｇｅｒらの特許文献１は、冠状動脈内へと注入されるカテーテルを介して、血管成長促進ペプチド（すなわち、繊維芽細胞増殖因子）を含む生理活性物質を注入するための方法を記載している。

非特許文献５は、生体分解性バイオゲルポリマー内に懸濁された培養自家骨髄細胞を、冠状静脈洞を通る経皮的接近手段を用いて、心筋内へと加圧注入する装置および方法を記載している。超音波ガイド下のカテーテルを使用し、冠状静脈内へと針を配置し、次いでこの針が心筋内まで伸ばし、針内に配置された柔軟なカテーテルを筋内に進めて、骨髄細胞を送達させていた。上記文献は、細胞が標的組織内へと注入される際の物理的な圧縮および細胞の溶解を軽減するために、生体分解性ポリマーが使用されることを記載している。

Ｎａｓｈらの特許文献２は、心臓内アプローチを用いて、成長因子、幹細胞等を含む生理活性物質を心筋組織内へと注入する、加圧式心臓内注入のためのシステムを記載している。Ｓａａｄａｔらの特許文献３は、機械的経皮経心筋的血行再建術に関連する、自家血管新生物質を心筋へ心臓内送達するための方法および装置を記載している。Ｓａｄｄａｔらの特許文献４は、加圧供給源からの生理活性物質を心臓内注入することができるシステムを記載している。

上述のＴｈｏｍｐｓｏｎの文献に記載のとおり、上記システムでは、針を引き戻しするときに、細胞または遺伝子治療物質を体循環内に放出させてしまう出口点が生じてしまう可能性があり、それとともに、栓塞が生じる危険性もある。加えて、幹細胞などのある種の生理活性物質（例えば、幹細胞）の加圧注入は、注入プロセスの間に生じる流体の乱流および圧力変動が原因で、細胞膜への物理的損傷（本明細書中で「気圧性損傷」と呼ばれる）を発生させ、この結果細胞の溶解が生じ、これによって、標的組織へと送達される生細胞の収量が注入部位および／または損傷部位にて実質的に減少し得ることが予想される。

さらに、注入システムの圧力制御の程度次第で、注入された生理活性物質の一部が、収縮期の筋収縮などが原因で注入プロセスの間に針跡から排出されてしまう可能性がある。組織内へと任意の材料を注入することはまた、壊れやすい細胞内マトリックスを破壊し得、それにより、標的組織の細胞損傷を生じてしまう。また、意図せず針が心筋の小血管内にはいってしまうと、注入の勢いによってせん断応力が生じ、血管に損傷を引き起こし得るか、あるいは肺動脈または離れた組織に塞栓形成をもたらし得る。
米国特許第５，２４４，４６０号明細書 米国特許出願公開第２００３／０１９１４４９号明細書 米国特許第６，４３２，１１９号明細書 米国特許第６，１２０，５２０号明細書 「Ｌｏｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｕｓ ａｎｄ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ」、ＩＡＧＳ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｊ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｃａｒｄ．、１９９６年１０月、第８号、ｐ３９９〜４０８ Ｍａｃｋら著、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｂｙｐａｓｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉｃａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ ｆｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ １２１ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｈｅａｒｔ」、Ｊ．Ｔｈｏｒ．＆Ｃａｒｄ．Ｓｕｒｇ．、１９９８年１月、第１１５号、ｐ１６８〜１７７ Ｓａｎｂｏｒｎら著、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｎｄｏｃａｒｄｉａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄ．、１９９９年２月、第３３号、ｐ２６２Ａ Ｕｃｈｉｄａら著、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ」、Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｙ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．、１９９５年１２月、第１３０号、ｐ１１８２−１１８８ Ｔｈｏｍｐｓｏｎら著、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｖｅｎｏｕｓ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐｌａｓｔｙ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．２００３年６月、第４１巻、第１１号、ｐ１９６４−１９７１

既に公知の装置に関するこれらの欠点を鑑みると、塞栓の危険性を最小限にすると同時に、送達の間に生理活性物質および標的組織に対して気圧性外傷が生じる危険性を軽減するような、生理活性物質、特に脆弱な整理活性物質を送達する方法および装置を提供することが望ましいと考えられる。

さらに、生理活性物質の送達の衝撃を和らげる生体分解性キャリア（例えば、バイオゲル）の必要性を軽減し、その結果、標的組織の完全性し維持しながら、このような材料の体循環内への放出によって生じる塞栓の危険性を減らし、生理活性物質、特に脆弱な生理活性物質を送達する方法および装置を提供することが望ましいと考えられる。

さらに、組織再生を促進するために罹患組織へと細胞を送達するための方法および装置であって、送達の際の細胞膜への物理的な外傷を軽減し、かつ罹患組織へと送達される生細胞の割合を高める送達システムおよび送達方法を提供することが望ましいと考えられる。

発明の開示
前述を鑑み、本発明の目的は、送達の際の生理活性物質または標的組織に気圧性外傷が生じる危険を少なくして生理活性物質を送達するための方法および装置を提供することである。

本発明の別の目的は、生理活性物質、特に脆弱な生理活性物質を送達するための方法および装置を提供することである。これにより、生理活性物質の送達の衝撃を和らげる生体分解性キャリア（例えば、バイオゲル）の必要性を軽減し、その結果、このような物質を体循環内へと放つことにより生じる塞栓の危険を軽減する。

本発明のさらなる目的は、組織の再生を促進するために罹患組織へと細胞を送達するための方法および装置を提供することである。送達システムおよび送達方法は、送達の際の細胞膜への物理的な外傷を軽減し、かつ罹患組織へと送達される生細胞の割合を高める。

本発明のこれらの目的および他の目的は、生理活性物質（特に、脆弱な生理活性物質）を送達するための方法および装置を提供することによって達成される。生理活性物質は、標的組織塊内に針跡が形成された後、その形成された針跡内に非侵襲的に配置される。本発明の文脈において、「非侵襲的な」配置とは、生理活性物質または標的組織に物理的損傷を与える渦状の流体の動き（例えば、強度のせん断応力または圧力変動が原因）を生じることなく、生理活性物質を配置することをいう。

本発明の原理に従えば、生理活性物質の配置は、高速度で標的組織に対して生理活性物質が衝突することを避ける針の配置、または、針を抜く間にこの針から生理活性物質が引出される毛管現象を利用する針の配置を利用して達成される。あるいは、本発明は、針を引き戻す間、近位シリンジまたは内部ピストンを利用して生物材料のカラムを固定して保持し得る。本発明は、心筋組織の再生を促進するということにおいて記載されているが、本発明の装置および方法は、組織の再生を促進することが望まれる場合であれば、有利に利用され得る。

本発明に第一の局面に従って、心内膜の表面を通って心筋内へと生理活性物質（例えば、幹細胞の懸濁液）を送達するための装置が提供される。上記装置は、好ましくは、左心室内に配置され得るカテーテルと、上記カテーテルから配置された針を備えており、所定の最大深度まで心内膜面を通って心筋内へと選択的に伸長されるよう構成される。

第一の実施形態において、上記装置は、所定の最大深度から針を引き戻すと同時に、幹細胞の懸濁液が針跡に沿って配置されるよう、生理活性物資を投与および分配する送達システムをさらに備える。好ましい実施形態において、上記送達システムは、生理活性物質を注入するための陽圧を与えないが、針を抜く間に、毛管現象によって、針の遠位端から生理活性物質が引出されるようにするだけである。あるいは、上記針は、その針内に配置された流体のカラムを有するよう改良され得、そして流体のカラムは、針を抜く間、固定され得る。

別の形態において、上記針は、針の遠心面または外側面の周囲に組織空間を生み出す手段をさらに備え、それによって、針を抜くことなく上記空間に生理活性物質が注入されることが可能になる。上記組織空間を生み出す手段は、針の周囲に空間を生み出すために展開される１本以上の拡張可能な支柱の形態をとり得、そして針の外側面中にある開口部へと生理活性物質が注入されるようにする。あるいは、上記針は溝付き針であり得る。これにより、溝の外縁が組織を支え、そしてその溝の底にある開口部を介して生理活性物質が注入され得る空間を形成する。本発明のカテーテルシステムは、生理活性物質の注入の間に心内膜面に対して針を位置決めしかつ安定させるための構造をさらに備え得る。この構造は、収縮された送達用形状から展開された形状へと、心室腔内で移行させる１つ以上のガイドレールを備え得る。このガイドレールは、経心筋的血行再建術などのために開発されてきた。あるいは、上記位置決めしかつ安定させる構造は、
心室の特定領域にカテーテルを適合させるための可撓カテーテル内へと選択的に注入されるように構成される、比較的可撓なカテーテルおよび複数の予成形されたスタイレットを備え得る。

本発明の別の局面に従って、心臓静脈から接近手段によって心外膜面を通って心筋内へと生理活性物質（特に、幹細胞の懸濁液）を送達する装置が提供される。この実施形態において、上記装置は、好ましくは、深部静脈を経由し下大静脈または上大静脈を通って、冠状静脈洞、大心臓静脈、および隣接血管へと展開され得るカテーテルを備える。カテーテルの遠心面または外側面から配置された針は、心外膜面を通って所定の深度まで心筋内へと選択的に伸長されるよう構成される。心筋内への生理活性物質の注入は、針を引き戻す間、その針跡へと上記物質を沈着させること（または、針を引き戻す間、流体のカラムを固定しておくこと）、あるいは、心臓内接近手段の実施形態に記載されるように、針の周囲の組織空間を生み出すことのうちいずれかによって達成され得る。

カテーテルの針出口は、その出口からカテーテルの反対側に配置された位置決めバルーンを使用して、心筋に向かって方向付けされ得る。これにより、上記バルーンが膨張される際に、上記装置が優先的に内側に向けて回転する。同様に、上記出口は、蛍光透視、電子マッピング、または血管内超音波を用いて、内側に向けて方向付けされ得る。

例えば、心臓組織および他の組織の再生を促進するための、本発明のカテーテルの使用方法もまた提供される。

発明を実施するための形態
本発明は、針跡を形成した後に、標的組織塊内に形成された針跡内に生理活性物質を非侵襲的に沈着させることにより、生理活性物質（特に、脆弱な生理活性物質）を送達するための方法および装置に関する。

本発明の文脈において、「非侵襲的な」配置とは、生理活性物質または標的組織に物理的損傷を与える渦状の流体の動き（例えば、強度のせん断応力または圧力変動が原因（「気圧性外傷」））を生じることなく、生理活性物質を配置することをいう。

本発明の原理に従って、配置は、高速度で標的組織に対して生理活性物質が衝突することを避ける針の配置によってか、または、針を抜く間にこの針から生理活性物質が引出される毛管現象を利用することで達成される。あるいは、針内に配置された生理活性物質のカラムは、この針と一致するよう改良され得る。これにより固定され、針を引き戻す間、低容量で前方へと注入されるようになる。それにより、針を挿入する間に加圧注入することなく、生理活性物質を近位に配置することを制御できるようになる。あるいは、またはそれに加えて、上記針は、この針の遠心面または外側面の周囲に組織空間を生み出すための拡張可能な支柱または溝を備え得る。これにより、針を引き戻すことなく上記空間内へと生理活性物質を注入することが可能になる。

図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、既に公知の生理活性物質送達システムのいくつかの欠点が記載されている。上述のとおり、いくつかの研究は、現在のところ、血管新生または新しい心臓の形成を促進するために幹細胞を組織内へと注入することよって、心臓組織などの組織を再生することを研究している。図１Ａは、組織塊Ｔ（例えば、左心室の心内膜面）に接近している、既に公知の注入針１０を例示する。

針１０の先端が組織内へと注入されると、図１Ｂに示されるように、生理活性物質Ｂ（例えば、薬物）が、組織塊内へと注入される。本出願人によれば、生理活性物質の加圧注入は、送達された物質と処置される組織の両方に対して、多大な悪影響を与え得ると結論付けている。上記組織に関して、本出願人は、流体の加圧注入によって、自然発生する筋状痕Ｓに沿って組織が裂け、筋肉を弱まらせる結果が生じ得ることがわかっている。加えて、生理活性物質は、上記筋状痕の膜表面に沿ってたまっていると思われる。

本出願人によれば、さらに加圧注入は、注入針の先端から注入液が出る際に、注入液の流れを組織に激しく衝突させる原因となる乱流を生じさせることがわかっている。加えて、上記注入液には、急速な圧力変動が生じ得る。これらの影響を受け、細胞膜が破壊されるかまたは細胞成分が損傷することによって、生理活性物質、特に幹細胞を含む、生理活性物質が溶解され得る。したがって、本出願人は、固定した加圧注入を避ける装置および方法が提供され得る場合、より高い収量の生細胞が標的組織へと送達され得ると理論付けている。

幹細胞注入に関する当該分野の研究者達によって提案された１つのアプローチとは、注入の間に、細胞の衝撃を和らげるための生体適合性ゲル内に幹細胞を懸濁するアプローチである。Ｔｈｏｐｍｓｏｎの文献については上述したとおり、このアプローチには、注入液が針跡に排出されて塞栓を起こす可能性がある。図１Ｃに例示されるように、一旦、針１０が針跡Ｎから引き抜かれると、注入された生理活性物質Ｂが収縮期の筋収縮によって針跡から排出されるおそれがある。このため、バイオゲルが使用されていた場合は、塞栓形成を起こることもあり、患者にとって深刻な結果となる可能性がある。

ここで、図２Ａから図２Ｃを参照すると、脆弱な生理活性物質（例えば、幹細胞）を送達するための既に公知のシステムの欠点を克服する、本発明の装置および方法が記載されている。

図２Ａに示されるように、本発明の原理に従って、針２０はまず、心臓組織塊Ｔに接近する。図２Ｂでは、この組織塊内へと針２０が注入される様子が示される。図２Ｃでは、針２０が組織塊から引き抜かれる際に、生理活性物質Ｂが針の先端から引出され、針跡内に配置されている。

本発明においては生理活性物質が圧力を受けて組織内へと注入されないので、針２０から上記物質が排出される際に生じる乱流および上記物質にかかる圧力変動が、実質的に少なくなる。また、生理活性物質は、図１Ｂのような自然発生する筋状痕に沿って組織が裂けて、組織塊を損傷することはない。加えて、生理活性物質のプールが筋状痕に沿って貯留しないので、心収縮の間に、生理活性物質が組織から排出される危険性が少なくなる。また、針を引き戻しても、意図しない注入が生じて血管内がいっぱいになる危険性が最小限に抑えられる。

図３Ａおよび図３Ｂは、組織塊Ｔ内に注入される際、互いに離れて曲がる複数の針２０を有するカテーテル２５を例示する。カテーテル２５は、図３Ａに示されるように、組織塊内に各針が同時に伸長され、針跡が形成され得るよう配置される。次に、針２０が収縮されると、生理活性物質が毛管現象によって針の先端から引出される。図３Ｂに示されるように、複数の針が配置されているので、１回のカテーテル２５の作動で、組織塊の広大な領域に幹細胞を受け取らせることが可能になる。

図３には、３本の針２０が例示されているが、本発明の原理に従えば、当然のことながら、任意の本数の針が使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、らせん状の針が、筋肉塊内へと回転し、生物因子が放出される際には逆方向に回転する。より詳細には、らせん状に成形した針が前進する場合、この針は第一の方向に回転し、組織内へと「コルクスクリューのようにらせん状に進む」。上記針が逆方向に回転すると、この針が引き抜かれる、その際に、生物因子が注入される。引き抜くときの注入のこのような仕組みは、血管内（カテーテル）アプローチまたは非カテーテル変形（ｎｏｎ−ｃａｔｅｔｅｒ ｔｒａｎｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ）アプローチによって肝臓または他の器官に注入するためにも使用され得る。

ここで、図４Ａを参照すると、本発明の送達システム３０が記載されている。送達システム３０は、カテーテル３１と細長針３４とハンドル３５とを備える。カテーテル３１は、好ましくは、遠位端３３に隣接して配置されたガイド部材３２を備える。このガイド部材は、本明細書中の図８〜図１１に関して以下に記載されるように、カテーテルの遠位端をガイドレールと摺動自在に連結することを可能にする。

細長針３４は、カテーテル３１の管腔内に摺動自在に配置され、そして近位領域３６内に配置されたハンドル３５と、カテーテル３１の遠位端を越えて選択的に伸長され得る組織貫通端３７とを備える。針３４は、針の近位端３８から先端３７へと延びる内部管腔を備える。近位端３８は、生理活性物質（例えば、幹細胞の懸濁液）を収容するバイアル４０とバルブ３９とを介して連結される。ハンドル３５は、針跡を形成するために針の遠位端３７を往復移動させる仕掛け４１を備え、そして、バイアル４０から針３４の管腔を通って標的組織へと生理活性物質を送達することを容易にする。

図４Ｂに示されるように、ハンドル３５は、枢動可能に取り付けられたレバー４３を有するグリップ４２を備える。針３４は、上部４４のスロット４６内で摺動するよう配置されたピン４５を介してレバー４３の上部４４と連結される。グリップ４２は、ピストン４８を有する上部４７を備える。ピストン４８のロッド４９は、針３４に固定して取り付けられたブロック５０と連結される。スプリング５１は、針３４を覆って配置され、ブロック５０とグリップ４２の上部４７との間で捕捉され、ロッド４９を伸長された位置まで付勢される。

バルブ３９は、バイアル４０を針４３の管腔と選択的に連結し、針の遠位端によって形成された針跡内に生理活性物質を配置するためにハンドル３５を作動させる間、医師によって操作される。いくつかの実施形態によると、バルブ３９は針が引き戻される間に自動的に放出するよう改良される。バイアル４０は、好ましくは、組織塊から針が引き戻される間に、このバイアルから生理活性物質が引出されるようにする一方向バルブ５２を備える。

操作の際、カテーテル３１の遠位領域３３が近接する組織塊に配置された後で、レバー４３が押圧されるよう、ハンドル３５は医師によって保持される。これにより、スプリング５１を圧縮しかつピストン４８を同時に圧縮する間、組織塊内へと針の遠位端が伸長される。次いで、医師はバルブ３９を開き、生理活性物質（例えば、幹細胞の懸濁液）を針３４の管腔と連結し、レバー４３を解放する。あるいは、バルブ３９は、生理活性物質をバイアル４０から針内へと流すが逆流を防ぐ一方向バルブであり得る。この場合、バルブ３９は、針が引き込まれる間は自動的に開くが、針を挿入する間は閉じたままである。

医師がレバー４３を解放するときに、スプリング５１は、近位方向にブロック５０を進める。それによって、針跡から針の遠位端３７が引き戻される。スプリングがレバー４３の上部４４をその最も近位の位置まで戻すときの速度は、ピストン４８によって決定される。この戻り速度は、好ましくは、組織、または、針跡の入り口から左心室内に生理活性物質を漏出させる可能性を生じることなく、針跡内に所望の量の生理活性物質を置けるよう選択される。

バルブ３９および一方向バルブ５２は、針跡が形成されその針が引き戻される間に、針３４から生理活性物質が堆積されるのを制御するために使用される。詳細には、バルブ３９は、針３４の伸長の間は閉じており、これにより、針の管腔内にある生理活性物質のカラムを実質的に圧縮することができなくなり、組織自体の侵入を防ぎ針の遠位端が遮蔽されるのを防ぐ。組織塊内へと針の先端が所望に伸長されるようレバー４３が圧縮されると、バルブ３９は、針の管腔をバイアル４０の内容物と連結させる。一方向バルブ５２は、針が引き戻される間に、バイアル４０内での陰圧の発生を確実に抑える。陰圧が生じると、毛管現象によって針の遠位端から生理活性物質が引出されるのを妨げる。

針３４の遠位端を針跡内から引き戻す前に、バルブ３９を閉じ、針３４の管腔からバイアル４０を分離するために閉じる。これにより、生理活性物質が針跡の入り口に堆積しなくなり、生理活性物質が針跡の入り口から排出される危険性および塞栓を起こす危険性が減る。次いで、カテーテル３１を再位置決めしてもよく、上記プロセスを繰り返してもよい。バルブ３９の選択次第で、バルブ３９の操作は、医師によって制御され得るか、または自動的に操作できるよう改良され得る。

図５を参照すると、ここには、本発明の装置の使用に適した代替のハンドル部分が記載されている。ハンドル３５’は、枢動可能に取り付けられたレバー４３’を有するグリップ４２’を備える。グリップ４２’の上部４４’は、ピン４５’を介して歯止め部材５３に取り付けられる。この部材は、上部４４’のスロット４６’内で摺動するように配置される。歯止め部材５３は、複数の刻み目５３ａを有する遠位端を備える。この刻み目は、ギア５４から突出した対応する歯５４ａとかみ合うように寸法付けられている。ギア５４は、浅裂のカム５５と選択的に連結され、その結果、反時計回りのギア５４の回転が、反時計回りにカム５５を回転させる。一方、ギア５４が時計回りに回転されるときには、カム５５とは係合せず、その代わり自由に回転する。

針３４’は、好ましくは、カム５５の４分の１回転によってまず針を遠位に推進させてから、スプリング５１’の力によって針を元の位置に引き戻せるように、針に取り付けられたピン５６を備える。これにより、針が引き戻されるときに、歯止め部材５３の近位端に枢動可能に取り付けられたプランジャー５６が、スプリング荷重アーム５７によって遠位に進められる。より詳細には、歯止め部材５３の遠位移動が、スプリング荷重アーム５７をプランジャー５６上の突起５６ａと接触させ、それによって、シリンジ５８内に配置された生理活性物質が押し出されて針の管腔を通り、組織塊から針が引き戻される間のみ遠位端から放出される。医師がレバーを解放した後に、スプリング５９がその元の位置に戻り、歯止め部材５３が元の位置に戻される。ギア５４は、反時計回りの間はカム５５と係合しないので、針３４’は、レバー４３’が戻る際は動かない。

操作の際、送達カテーテルの遠位領域は、標的組織に近接して配置される。ハンドル３５’は、医師によって保持され、レバー４３’が引かれると、歯止め部材が近位に移動する。歯止め部材５３の近位移動は、ギアおよびカム５５を回転させ、その結果、針の遠位端を組織塊内へと伸長させる。しかしながら、生理活性物質は、スプリング荷重アーム５７とプランジャー突起５６ａとの間に所定の間隔があるため、現時点では組織塊内へ注入されない。医師がレバーをさらに引くと、（カム５５の形状が浅裂になっているため）針が引き戻され、歯止め部材の遠位移動が継続すると、スプリング荷重アーム５７を突起５６ａに接触し、プランジャーを押圧する。したがって、生理活性物質は針が挿入されるときではなく、針が引き戻されるときに注入される。

図６Ａおよび６Ｂを参照すると、本発明の原理に従って構築された送達システムの代替の実施形態が記載されている。送達システム６０は、カテーテル６１と細長針６２とハンドル６３とシリンジ６４とを備える。上記の実施形態のように、カテーテル６１は、好ましくは、遠位端６６に隣接して配置されたガイド部材６５を備える。これにより、カテーテル６１は、本明細書中の図８〜図１１に関して以下に記載されるように、ガイドレールと摺動自在に連結され得る。

細長針６２は、カテーテル６１の管腔内に摺動自在に配置され、近位領域６７内に配置されたハンドル６３と、カテーテル６１の遠位端６６を越えて選択的に伸長され得る組織貫通端６８とに連結される。針６２は、その近位端から先端６８まで伸長する内部管腔を含む。針６２の近位端は、接続部６９を介してシリンジ６４と連結される。シリンジ６４は、適切な生理活性物質（例えば、幹細胞の懸濁液）を収容する。ハンドル６３は、針の先端６８を選択的に伸長しかつ引き戻して、針跡を形成するよう構成される。

図６Ｂに関して、ハンドル６３は、ネジ部７２を介してアクチュエータ７１と連結した本体部７０を備える。針６２は、底部７３にてアクチュエータ７１だけに取り付けられ、アクチュエータ７１がネジ部７２上で回転するときに、本体部７０を通って自由に平行移動する。このような様式で、本体部７０に対してアクチュエータ７１を回転させることより、針６２が、所定の距離を往復移動し得る。それによって、針６２の先端６８をその所定の距離分、出したり引いたりする。

シリンジ６４は、従来の構造であり得、好ましくは、ピストンの前方移動がシリンジの内容物を針６２の管腔内へと放出するようシリンジ内に配置されたピストン７４を含む。一旦、針６２の先端６８が組織塊内へと伸長されると、シリンジ６４のピストン７４は、シリンジから生理活性物質を針跡内へと分配するために作動する。

ここで、図７Ａおよび図７Ｂもまた参照すると、本発明の原理に従って、先端６８は、針跡内に送達する際の、気圧性外傷を軽減しかつ生理活性物質に高せん断応力がかからないように構成されている。針６２の先端６８は、例示のため、針の表面から内部へ伸長するＶ字型の溝８０を含む。図７Ｂに示されるように、開口部８１は、溝８０内に配置され、管腔８２と連通される。この管腔は、ハンドル６３に到るまで後方に伸長し、そこで、管腔はシリンジ６４（図６Ｂを参照のこと）に連通する。組織Ｔ内まで伸長されると、溝８１は、溝の外面から組織を浮かして、生理活性物質を堆積させることのできるポケットを形成する。このようにすれば、生理活性物質は、組織Ｔ内に形成されたポケットＰ内に低圧注入によって堆積され得、生理活性物質が周囲組織に当たっても高せん断応力を受けることはない。

図６および図７の装置の操作は、以下の通りである。一旦、医師が、カテーテル６１の先端６６を、（例えば、以下の図９〜１２に示されているように）所望の組織塊に近接して位置決めすると、ハンドル６３の本体部７０は、アクチュエータ部分７１がネジ部７２上を回転する間、固定される。アクチュエータ７１の回転によって、本体部７０を通って針６２は前進し、図２Ｂに例示されるように、組織塊内へと針の先端６８が伸長する。図７Ｂにおいて例示されるように、これにより、組織が溝８１の上でテントを張った状態になる。次いで、医師は、シリンジ６４のピストン７４を緩徐に押圧し、生理活性物質を針の管腔８２を通して流出させ、溝８１を満たすため開口部８１を通して排出させる。

ピストン７４が所望の距離で押圧されると、アクチュエータ７１は、逆方向に回転し、針跡から先端６８を引き戻す。これにより、針跡内に堆積させた生理活性物質はそのまま残す。シリンジ６４のピストン７４は、毛管現象によって溝８１および管腔８２を通って追加の生理活性物質が引出されるよう、アクチュエータ７１が回転する間に穏やかに押圧されるか、あるいは、シリンジのピストンは、先端６８の引き戻し時に針跡内に生理活性物質がこれ以上分配されない位置に移動するかのいずれかであり得る。次いで、カテーテル６１は再位置決めされてもよく、上記プロセスを繰り返してもよい。

ここで、図８Ａおよび８Ｂを参照すると、本発明の送達システムの使用に適した針の別の実施形態が記載される。針９０の近位部分は、図６の針６２と同様の構造であり、例えば、図６に示されるように、その近位端にてハンドルと連結され、これにより、針９０が組織塊内へと伸長することを可能にする。針９０は、ハンドルと連結したシリンジから生理活性物質が分配され得る、スルー部（ｔｈｒｏｕｇｈ）９１を備え、さらに、針を全長まで伸長する管腔９２を備える。

ワイヤー９３は、摺動自在に管腔９２内に配置される。その近位端はハンドル上のアクチュエータボタンと連結され、遠位端９４は、針の先端９６の一部９５まで伸長して固定される。ワイヤー９３は、ハンドル上のボタンを作動させることで、管腔９２を通って遠位に選択的に平行移動され得る。伸長されると、ワイヤー９３は、先端９６から外側へたわみ、先端９６に隣接する組織Ｔ’内にポケットＰ’を作成する。したがって、ワイヤー９３は、図７の実施形態の溝８１と同様の様式で機能し、生理活性物質を、機械的応力または気圧性損傷がほとんどない状態で針跡内へと堆積させる。

針９０の操作は、ワイヤー９３が生理活性物質を堆積する前に展開されることを除き、図８の実施形態について本明細書中で上述されたものと同様である。加えて、ワイヤー９３は好ましくは、針跡から針９０が引き戻される前にしぼませて縮んだ状態にする。

図９Ａ〜図９Ｃを参照すると、本発明のシステムのガイド部材３２および６５のより詳細な説明が提示されている。図４の送達システムのカテーテル３１と図６の送達システムのカテーテル６１に関して本明細書中に上述したように、ガイド部材３２および６５は各々、空洞体器官（例えば、心臓の左心室）内へと注入する間に、針の位置決めを案内するために提供される。ガイドシステムの使用が、経心筋的血行再建術についての当該分野において提案されており、このようなガイドシステムは、本発明の文脈において有利に使用され得る。

図９Ａおよび図９Ｂはそれぞれ、本発明の送達システムの使用に適したガイド部材およびガイドシステムの側面図および端面図である。ガイドシステム１００は例示的に、カテーテル１０２の遠位領域上に配置されたガイド部材を含む。ここで、このカテーテルは、例えば、本明細書中で上述のように、２本の選択的に伸長可能かつ収縮可能な針１０３および１０４を有する。ガイド部材１０１は、予成形されたレール１０５ａに沿って自由に平行移動するよう係合され得るＵ字型チャネルを備える。

図９Ｃに例示されるように、４本のレール１０５ａ、１０５ｂ、１０５ｃおよび１０５ｄが、ケージ１０６を形成するようそれらのレールの遠位端にて連結され得る。このケージは、器官の内面に隣接する選択された位置にて、カテーテル１０２の遠位端を位置決めするため、空洞器官内で拡張され得る。ケージ１０６は、非侵襲的Ｊ字型端１０８を有するガイドワイヤー１０７に沿って前進され得る。各レール１０５ａ〜１０５ｄは、１つ以上の放射線不透過性マーカー１０９を有し得る。このマーカーは、蛍光透視像のもとで、レールが他のレールと区別してどのレールであるかを識別させる。

ここで、患者の心臓の梗塞部分に、生理活性物質（例えば、幹細胞）を送達する本発明の装置の例示的な使用を説明する。まず、ガイドワイヤー１０７は、大腿動脈および下行大動脈を通って、患者の左心室へと前進される。ケージ１０６は、鞘内では収縮された送達構造で拘束され得、その後、例えば蛍光透視によって、左心室内に配置されたと確認されるまでガイドワイヤー１０７に沿って進められる。次いで、鞘を引っ込めて、ケージ１０６をその拡張された状態に展開させる。ここで、レール１０５ａ〜１０５ｄは、心内膜面と接触して外向きに拡張する。

次に、カテーテル１０２のガイド部材１００が、レール１０５ａ〜１０５ｄのうち選択された１つと係合され、レールに沿って左心室内へと前進する。カテーテルの遠位端の位置が左心室内に確認されれば、図４〜図６の実施形態について上述したように、心筋内に生理活性物質を堆積させるため伸長され得る。一旦、針が引き戻されると、カテーテルを同じレールに沿って再位置決めしてもよいし、心筋の選択された部位に生理活性物質を堆積させるプロセスを繰り返すために、他のレールのうち１つに沿って引き戻して再挿入してもよい。ケージについては、回収鞘内で再捕獲し得、わずかに回転させてから再度放出されると、標的心筋での処置を均質なものとすることができる。このプロセスが完了すると、カテーテルは取り外され、鞘を再挿入して、ケージ１０６をしぼませ取り外すとよい。その後、ガイドワイヤー１０７が取り外され得る。

ここで、図１０Ａおよび図１０Ｂを参照すると、別のガイドシステムを使用する本発明の送達システムが記載されている。送達システム１１０は、カテーテル１１１を含み、図６のシステムと構造が類似しており、Ｒｕｄｋｏらの米国特許第５，８３０，２１０号に記載されるシステムと類似のガイドシステム１１２に沿って前進するよう構成される。カテーテル１１１は、その遠位端にハンドル１１３を含み、側面開口部１１４を含む。この開口部は、適切な生理活性物質を含むシリンジ１１５と連結され得る。ガイドシステムは、近位端１１６と、その遠位端にて複数のレール１１７を含む。鞘１１８は、摺動可能にレール１１７上に配置され、レールが心内膜面内へと接触するよう拡張される展開形態および収縮形態のいずれかの形態に、レールを移行させるために選択的に前進または引き戻され得る。レール１１７は、蛍光透視のもとでレールを他のレールと区別できるよう、異なる数の放射線不透過性マーカー１１９を含み得る。

カテーテル１１１は、レール１１７のうち選択された１つと摺動自在に連結される。その結果、カテーテルの遠位端がレールに沿って選択的に位置決めされ得る。針１２０は、図１０Ｂ中ではその遠位端が一箇所だけ示されているが、図６の実施形態について本明細書中で上述したように、心筋内に生理活性物質を堆積させるために選択的に伸長されかつ引き戻され得る。従って、ガイドシステム１１２は、心筋内へと生理活性物質を送達するため、送達システムを針１２０によって、実線で示されるように位置決めし、後に、点線１２０’および１２０’’で示される位置にて再位置決めすることができる。

一旦、針がレール１１７の長さに沿って展開されると、図９の実施形態のように、カテーテル１１１を引き戻して、レール１１７のうち異なる１つのレールに沿って再挿入する必要がない。その代わり、ガイドシステム１１２は、その完全に拡張された構造から、このシステムの軸Ｌの周りを所望の角度で回転し、心内膜面の異なる部分に針１２０を配置するため再度拡張することができる。このプロセスは、所定のパターンで心筋内に生理活性物質を堆積させるために、蛍光透視によるガイドのもとで、医師により所望の回数繰り返され得る。

図１１Ａから図１１Ｃに関しては、本発明の送達システムの使用に適したガイドシステムの別の代替構造が記載されている。送達システム１３０は、図４〜図６のシステムに類似するカテーテル１３１を含み、これは、Ｈｏｒｚｅｗｓｋｉらの米国特許第５，７３０，７４１号に記載されるシステムに類似するガイドレール１３２に沿って前進するよう構成される。カテーテル１３１のガイド部材１３３は、ガイドレール１３２に沿ったカテーテルの平行移動を可能にする、カテーテルの内部に配置された内腔を含むが、図４〜図６に示されるようにガイド部材を外部構成にして代用することもできる。

ガイドレール１３２は、送達鞘（図示せず）から解放される際に、らせん構造へと展開する部分１３４を含む。レール１３２は好ましくは、レールの遠位端に非侵襲的バンパー１３５を含み、これは左心室と頂部付近で係合する。カテーテル１３１は好ましくは、先端１３７に近接して配置された放射線非透過性マーカー１３６を含む。これによって、医師は、ガイドレール１３２に沿って前進させる際に、カテーテルの先端を位置決めすることができる。

図１１Ｂを見ながら送達システム１３０の操作について記載する。図中、ガイドレール１３２が左心室に配置される様子が示される。例えば、ガイドレールはまず鞘内で収縮され、大腿動脈経路を通って左心室ＬＶ内へと挿入され得る。その後、鞘は取り外され、その結果、ガイドレール１３２の部分１３４が心内膜面と接触するらせん構造へと拡張する。

次に、カテーテル１３１は、蛍光透視のもとで、カテーテルの遠位端１３７が心内膜面に隣接する所望の位置にて位置決めされるまで、ガイドレールに沿って前進される。次いで、針１３８がカテーテル１３１の先端を越えて伸長し、生理活性物質Ｂを、図４〜図６の実施形態について本明細書中で上述したように、針跡に沿って心筋内に堆積させる。一旦、生理活性物質が選択された部位にて心筋内へと堆積されると、針３８が、カテーテル１３１へと引き戻され、カテーテルは、新たな位置にて遠位端１３７を配置するため、ガイドレール１３２に沿って前進するかまたは引き戻される。上記プロセスは、生理活性物質Ｂが図１１Ｃに例示されるように複数の部位にて堆積されるまで、繰り返される。その後、カテーテル１３１が除かれ、ガイドレール１３２が再び鞘に収められてしぼんだ構造になってから除かれ、手順を終えればよい。

本発明の送達システムの使用に適したガイドシステムのさらなる代替構造が、図１２Ａ〜図１２Ｄに記載される。送達システム１４０は、図４〜図６のシステムと類似するカテーテル１４２を含む。これは、複数の代替可能なスタイレットのうちのいずれかを前進させることによってインサイチュで構成され得る柔軟な遠位領域を有する。これらのスタイレットは、スタイレット１４２ａ（図１２Ａ）、１４２ｂ（図１２Ｂ）および１４２ｃ（図１２Ｃ）に例示され、左心室内に設置されたデバイスの中から前進させられるているところが示されている。カテーテル１４１のガイド部材１４３は、カテーテルの内部に配置された内腔１４４を備え、これは、従来のガイドワイヤーに沿ってカテーテルを最初に平行移動させるが、図４〜図６に記載されるように、ガイド部材を外部構成にして代用することもできる。一旦、左心室内に配置されると、ガイドワイヤーがひき戻され、選択されたスタイレットのうち１つが挿入される。

各スタイレット１４２ａ〜１４２ｃは、心内膜面の選択された部分に対してカテーテル１４１を推進させることを支援する所定の構造を有する。各スタイレット１４２ａ〜１４２ｃの各々は、好ましくは、その遠位端に非侵襲的Ｊ字型末端１４５を含み、これは、左心室と尖部付近で係合する。カテーテル１４１は好ましくは、先端１４７に近接して配置された放射線非透過性マーカー１４６を含み、これによって、医師は、スタイレットに従って前進させる際に、カテーテルの先端を設置することができる。加えて、各スタイレットは、（例えば、１ｃｍ）空間を空けた放射線非透過性マーカーを含み得る。このようにすると、医師は、選択したスタイレット上のマーカーをマーカー１４６と一続きに並べることによって、注入位置を放射線写真上で確認することができる。

送達システム１４０の操作は、以下の通りである。まず、非侵襲的ガイドワイヤーが左心室内に位置決めされる。このワイヤー上を通ってカテーテル１４１が前進しながら左心室の尖部まで進む。次いで、ガイドワイヤーが取り外され、スタイレット１４２ａが、尖部の近くに出るまで、カテーテル内で前進される。スタイレットは、カテーテルを心筋の標的領域内に方向付ける所定の形状を有する。カテーテルにはリッジがあり、これもまた、心内膜に向かって優先的に進む送達システム１４８の方向付けを補助する。次に、カテーテル１４１は、徐々に引き戻され、複数の処置が、所定の距離分だけ離れた領域に施される。最後に、カテーテル１４１は、スタイレットの上を通って左心室尖部内へと後退させられ、スタイレット１４２ａは、別のもの（例えば、１４２ｂ）と交換される。その後、上記プロセスが繰り返される。別法としては、選択されたスタイレット（例えば、スタイレット１４２ａ）は、大腿大動脈経路を通って患者の左心室ＬＶ内へと挿入される。上記スタイレットは、引込み式の鞘（図示せず）内に拘束しておき、その後、スタイレットが心内膜面の一部に接触する所定の形状をとるように、この鞘が取り外されるようにしてもよい。

次に、カテーテル１４１を、カテーテルの遠位端１４７が心内膜面に隣接する所望の位置にて配置されるまで、蛍光透視によるガイドのもとで、スタイレットに沿って前進させる。次いで、図４〜図６の実施形態に関して本明細書中にて上述したとおり、針跡に沿って心筋内へと生理活性物質Ｂを堆積させるため、カテーテル１４１の先端を越えて針１４８を伸長する。一旦、生理活性物質が選択された部位にて心筋内に堆積されると、針１４８は、カテーテル１４１内へと引き戻され、カテーテルは、スタイレット１４２ａに沿って進められるかまたは引き戻され、新たな位置にて遠位端４７を配置する。上記プロセスは、生理活性物質Ｂがスタイレットの長さに沿って複数の部位に堆積されるまで、繰り返される。

その後、カテーテル１４１を左心室内へと完全に前進させる一方で、スタイレット１４２ａがカテーテル１４１から引き戻され、異なる予成形された形状を有するスタイレット１４２ｂが、心内膜面の異なる部分に対してカテーテル１４１を推進させるため、管腔１４４内へと挿入される（図１２Ｂ）。次いで、スタイレットの長さに沿った位置にて生理活性物質Ｂを堆積させるために針１４８が伸長される。加えて、スタイレット１４２ｂは、選択されたスタイレットに対応する心内膜面の区分内で、カテーテルを再度位置決めするために、縦軸方向に対して所定の角度で回転されてもよく、さらなる針跡が形成される。

次いで、スタイレット１４２ｃは、スタイレット１４２ｂと交換され得る。上記プロセスは、心筋内のさらなる位置に生理活性物質を堆積させるために繰り返される。図１２Ｄは、本発明の送達カテーテル１４１およびスタイレット１４２ａ〜１４２ｃを使用して形成した、生理活性物質を播いた針跡のパターンを例示する。医療装置の当業者にとって明らかなように、スタイレットは、程度の差はあるが、特定の医学的適用および処置される器官に応じ、所定の形状に作っておくとよい。

心内膜面を経由する生理活性物質の送達に加えて、本発明はまた、心外膜を経由する生理活性物質の送達も、企図する。より詳細には、生理活性物質は、冠状静脈洞および心静脈を経由する接近経路に沿って配置された創意工夫に満ちた送達カテーテルを使用して、心筋内に堆積され得る。図１３は、典型的なヒトの心臓の心静脈系を示す。これは、大心静脈ＧＣＶ、中心静脈ＭＣＶ、および小心静脈ＳＣＶのための排出路を提供する冠状静脈洞ＣＳを備える。心静脈ＣＳ内に流れる脱酸素化された血液は、冠動脈口を経由して右心室へと出て行く。

当該分野において、例えば、Ｎｅｌｓｏｎらの米国特許第５，６５５，５４８に記載されるように、経静脈逆行性心筋かん流をもたらすには、冠状静脈を経由して心外膜面に接近することが知られており、Ｒｕｉｚの米国特許第６，１５９，１９６号に記載されるように、薬物を心筋内へと送達するには、冠状静脈を経由して心外側面に接近することが知られている。本発明は、本発明の方法および装置によって実施される非侵襲的注入技術によって、この接近経路を有利に利用し得る。

図１４を参照すると、送達システム１５０は、ガイドワイヤー管腔１５２と針管腔１５３とを有するカテーテル１５１を含む。例えば、図６および図７に関して上述されたような細長針１５４は、針管腔１５３内に平行移動自在に配置される。針１５４の近位部分は図６の実施形態のものと構造が類似しており、さらに、蛍光透視写真の下で可視化できる放射線不透過性マーカーを含む。針１５４の遠位部分１５６は、カテーテルの外側面に出て伸長するために、針管腔１５３に設けられた湾曲部を曲がって通り抜けるのに実質的に柔軟であり得る。ガイドワイヤー管腔１５２は、図１４に記載のように、従来のガイドワイヤー１５７を受容するよう構成される。

図１５Ａにおいて、カテーテル１５１がガイドワイヤー１５７上を通って冠状静脈洞ＣＳ内に配置されているところが示されている。これは、大腿静脈を経由する第一の位置決めガイドワイヤー１５７によって達成され得る。次いで、カテーテル１５１は、その遠位端が右心房および冠状動脈口を通過して冠状静脈洞内へと通る。一旦、冠状静脈洞ＣＳ内に位置決めされるか、または冠状静脈に隣接すると、針１５４は、図１５Ｂに記載されるように、心筋内へと針管腔から伸長される。生理活性物質Ｂ（例えば、幹細胞の懸濁液）が、針１５４によって形成された針跡内に配置される。

その後、針１５４が引き戻され、環状静脈を経由して接近可能な心筋内のさらなる部位に沿って生理活性物質を堆積させるために、カテーテル１５１が、ガイドワイヤー１５７に沿ってさらに進められる。この様式における環状静脈での使用では、図６〜図９のガイドシステムを取り除くことによって、送達システムを単純化しつつ一方、環状静脈を経由する心外膜接近を、これらの血管から接近可能な部位に限定する。

以上、本発明の好ましい例示的な実施形態を記載してきたが、種々の変更および修正が本発明から逸脱することなくなされ得ることは、当業者にとって明らかである。添付の特許請求の範囲は、このようなすべての変更および修正を含み、本発明の真の精神および範囲内にあるものである。

本発明のさらなる特徴、その性質および種々の利点は、添付の図面および下記の好ましい実施形態の詳細な説明からさらに明らかになる。
図１Ａは、組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する既に公知の方法を描写する図である。 図１Ｂは、組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する既に公知の方法を描写する図である。 図１Ｃは、組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する既に公知の方法を描写する図である。 図２Ａは、本発明の原理に従って組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する方法を描写する図である。 図２Ｂは、本発明の原理に従って組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する方法を描写する図である。 図２Ｃは、本発明の原理に従って組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する方法を描写する図である。 図３Ａは、組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する本発明の代替方法を描写する図である。 図３Ｂは、組織塊内へと薬物および他の生理活性物質を注入する本発明の代替方法を描写する図である。 図４Ａは、本発明の装置の側面図を表す。 図４Ｂは、ハンドル部分の詳細な図を表す。 図５は、本発明の装置での使用に適した代替のハンドル部分の詳細な図を表す。 図６Ａは、本発明の代替装置の側面図を表す。 図６Ｂは、本発明の代替装置のハンドル部分の詳細な図を表す。 図７Ａは、図４〜図６の装置での使用に適した針の遠位端の側面図である。 図７Ｂは、図４〜図６の装置での使用に適した針の遠位端の端面図である。 図８Ａは、図４〜図６の装置での使用に適した針の代替の遠位端の端面図である。 図８Ｂは、図４〜図６の装置での使用に適した針の代替の遠位端の端面図である。 図９Ａは、中空器官の内面へと生理活性物質を送達するのに用いる、図４〜図６のカテーテルでの使用に適したガイドシステムの図である。 図９Ｂは、中空器官の内面へと生理活性物質を送達するのに用いる、図４〜図６のカテーテルでの使用に適したガイドシステムの図である。 図９Ｃは、中空器官の内面へと生理活性物質を送達するのに用いる、図４〜図６のカテーテルでの使用に適したガイドシステムの図である。 図１０Ａは、代替のガイドシステムに係る本発明のカテーテルの側面図である。 図１０Ａは、代替のガイドシステムの遠位端の詳細な図である。 図１１Ａは、本発明のカテーテルと共に使用するためのさらなる代替のレールシステム、およびその使用方法を示す。 図１１Ｂは、本発明のカテーテルと共に使用するためのさらなる代替のレールシステム、およびその使用方法を示す。 図１１Ｃは、本発明のカテーテルと共に使用するためのさらなる代替のレールシステム、およびその使用方法を示す。 図１２Ａは、本発明のカテーテルと共に使用するためのスタイレットシステムを示す。 図１２Ｂは、本発明のカテーテルと共に使用するためのスタイレットシステムを示す。 図１２Ｃは、本発明のカテーテルと共に使用するためのスタイレットシステムを示す。 図１２Ｄは、本発明のカテーテルと共に使用するためのスタイレットシステムを示す。 図１３は、ヒトの心臓内の冠状静脈の配置を表す。 図１４は、冠状静脈を介して心筋へと生理活性物質を送達するのに適した本発明のカテーテルの遠位端を示す。 図１５Ａは、冠状静脈を介して心筋へと生理活性物質を送達するための図１４の装置を使用する方法を例示する。 図１５Ｂは、冠状静脈を介して心筋へと生理活性物質を送達するための図１４の装置を使用する方法を例示する。

Claims (38)

1. 近位端と遠位領域とそれらの間に延在する管腔とを有するカテーテルと、
   近位端と組織貫通遠位端とそれらの間に延在する管腔とを有し、該管腔を通って組織塊内へと生理活性物質を非侵襲的に送達するよう構成される、該カテーテルの該管腔内に配置された細長部材と、
   針跡を形成するため該組織塊内へと該細長部材の該組織貫通遠位端を選択的に伸長および引き込みをするアクチュエータと、を備え、
   該生理活性物質が、該細長部材の該組織貫通遠位端が引き込まれる間に、該針跡へと非侵襲的に送達される、該組織塊内に該生理活性物質を堆積させる装置。
2. 前記細長部材は、該細長部材の前記組織貫通遠位端が引き込まれる間に、前記生理活性物質が毛管現象を利用して送達されるよう構成される、請求項１に記載の装置。
3. 或る量の生理活性物質を収容する容器をさらに備え、該容器が、前記細長部材の前記管腔と、該容器内の陰圧を軽減する一方向バルブとに連結される、請求項２に記載の装置。
4. 前記容器を前記細長部材の前記管腔に選択的に連結させるバルブをさらに備える、請求項３に記載の装置。
5. 前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、前記生理活性物質を受け取るための該遠位端に隣接する空間を生み出す手段を備える、請求項１に記載の装置。
6. 前記遠位端に隣接する空間を生み出す前記手段が、１つ以上の溝を規定する該遠位端の一部、および前記細長部材の前記管腔と連通し該１つ以上の溝内に配置される１つ以上の開口部を備える、請求項５に記載の装置。
7. 前記遠位端に隣接する空間を生み出す前記手段が、該遠位端を越えて配置されるワイヤーを備え、該ワイヤーが、収縮された挿入状態と、該遠位端に隣接する前記組織内にポケットを形成するよう構成される拡張された状態とを有する、請求項５に記載の装置。
8. 中空器官の内面に対して前記カテーテルを推進させるよう構成される少なくとも１つの部材を備えるガイドシステムと、
   該少なくとも１つの部材に沿って係合しかつ平行移動するよう構成される、該カテーテルの遠位領域に取り付けられたガイド部材と
   をさらに備える、請求項１に記載の装置。
9. 前記ガイド部材が、前記カテーテルの内腔を備え、前記少なくとも１つの部材が、所定の展開された形状を有するスタイレットを備える、請求項８に記載の装置。
10. 前記少なくとも１つの部材が、展開された状態のらせん構造に移行する部分をさらに備える、請求項８に記載の装置。
11. 前記ガイドシステムが、収縮された送達用状態および展開された状態を有する複数のレールをさらに備え、該複数のレールが、前記中空器官の前記内面と接触する、請求項８に記載の装置。
12. 前記少なくとも１つの部材が、複数のレールを備え、前記ガイド部材が、前記複数のレールのうち所望のいずれか１つに沿って平行移動されるよう構成される、請求項８に記載の装置。
13. 前記アクチュエータが、近位方向および遠位方向に前記細長部材を平行移動させるレバーを備える、請求項１に記載の装置。
14. 前記アクチュエータが、前記細長部材の伸長および引き込みを起こすよう回転されるネジ部を備える、請求項１に記載の装置。
15. 前記カテーテルが、遠位端を有し、前記カテーテルの管腔が、前記近位端と前記遠位端との間に延在し、前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、該カテーテルの前記遠位端を越えて選択的に伸長されるよう構成される、請求項１に記載の装置。
16. 前記カテーテルが、前記遠位領域内に外側面を有し、該カテーテルの前記管腔が、該外側面に開かれており、前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、該カテーテルの該外側面を越えて選択的に伸長されるよう構成される、請求項１に記載の装置。
17. 近位端と遠位領域とそれらの間に延在する管腔とを有するカテーテルと、
    近位端と組織貫通遠位端とそれらの間に延在する管腔とを有し、該管腔を通って組織塊内へと生理活性物質を非侵襲的に送達するよう構成される、該カテーテルの該管腔内に配置された細長部材と、
    中空器官内に該カテーテルおよび該細長部材を安定させる手段と、備え、
    該生理活性物質が、該細長部材の該組織貫通遠位端が引き込まれる間に、形成された針跡へと非侵襲的に送達される、該中空器官の該組織塊内に生理活性物質を堆積させる装置。
18. 針跡を形成するため前記組織塊内へと前記細長部材の前記組織貫通遠位端を選択的に伸長および引き込みをするアクチュエータをさらに備える、請求項１７に記載の装置。
19. 前記細長部材は、該細長部材の前記組織貫通遠位端が引き込まれる間に、前記生理活性物質が毛管現象を利用して送達されるよう構成される、請求項１８に記載の装置。
20. 或る量の生理活性物質を収容する容器をさらに備え、該容器が、前記細長部材の前記管腔と、該容器内の陰圧を軽減する一方向バルブとに連結される、請求項１９に記載の装置。
21. 前記容器を前記細長部材の前記管腔に選択的に連結させるバルブをさらに備える、請求項２０に記載の装置。
22. 前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、前記生理活性物質を受け取るための該遠位端に隣接する空間を生み出す手段を備える、請求項１７に記載の装置。
23. 前記遠位端に隣接する空間を生み出す前記手段が、１つ以上の溝を規定する該遠位端の一部、および前記細長部材の前記管腔と連通し該１つ以上の溝内に配置される１つ以上の開口部を備える、請求項２２に記載の装置。
24. 前記遠位端に隣接する空間を生み出す前記手段が、該遠位端を越えて配置されるワイヤーを備え、該ワイヤーが、収縮された挿入状態と、該遠位端に隣接する前記組織内にポケットを形成するよう構成される拡張された状態とを有する、請求項２２に記載の装置。
25. 前記安定させる手段が、
    中空器官の内面に対して前記カテーテルを推進させるよう構成される少なくとも１つの部材を備えるガイドシステムと、
    該少なくとも１つの部材に沿って係合しかつ平行移動するよう構成される、該カテーテルの遠位領域に取り付けられたガイド部材と
    を備える、請求項１７に記載の装置。
26. 前記ガイド部材が、前記カテーテルの内腔を備え、前記少なくとも１つの部材が、所定の展開された形状を有するスタイレットを備える、請求項２５に記載の装置。
27. 前記少なくとも１つの部材が、展開された状態のらせん構造に移行する部分をさらに備える、請求項２５に記載の装置。
28. 前記ガイドシステムが、収縮された送達用状態および展開された状態を有する複数のレールをさらに備え、該複数のレールが、前記中空器官の前記内面と接触する、請求項２５に記載の装置。
29. 前記少なくとも１つの部材が、複数のレールを備え、前記ガイド部材が、前記複数のレールのうち所望のいずれか１つに沿って平行移動されるよう構成される、請求項２５に記載の装置。
30. 前記アクチュエータが、近位方向および遠位方向に前記細長部材を平行移動させるレバーを備える、請求項１８に記載の装置。
31. 前記アクチュエータが、前記細長部材の伸長および引き込みを起こすよう回転されるネジ部を備える、請求項１８に記載の装置。
32. 前記カテーテルが、遠位端を有し、前記カテーテルの前記管腔が、前記近位端と前記遠位端との間に延在し、前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、該カテーテルの該遠位端を越えて選択的に伸長されるよう構成される、請求項１７に記載の装置。
33. 近位端と遠位領域とそれらの間に延在する管腔とを有するカテーテル、該カテーテルの該管腔内に配置された細長部材であって、近位端と組織貫通遠位端とそれらの間に延在する管腔とを有する細長部材、および該細長部材の該組織貫通遠位端を選択的に伸長および引き込みをするアクチュエータを提供する工程、
    該カテーテルの該遠位端を組織塊に隣接して配置する工程、
    針跡を形成するため該組織塊内へと該細長部材を伸長させるよう該アクチュエータを操作する工程、ならびに
    該針跡内に該管腔を通して生理活性物質を非侵襲的に送達する工程、
    を含む、組織塊内へと該生理活性物質を堆積させる方法。
34. 前記生理活性物質を前記針跡内へと送達する工程は、前記細長部材の前記組織貫通遠位端が引き込まれる間の毛細現象を利用する、請求項３３に記載の方法。
35. 容器から前記管腔へと前記生理活性物質を提供する工程、および該容器内からの陰圧を軽減する工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
36. 前記細長部材の前記組織貫通遠位端が、前記生理活性物質を受け取るための該遠位端に隣接する空間を生み出す手段、を備え、前記針跡内へと該生理活性物質を送達する前記工程が、該空間内へと該生理活性物質を送達する工程、を含む、請求項３３に記載の方法。
37. 前記遠位端に隣接する空間を生み出す前記手段が、該遠位端を越えて配置されるワイヤーを備え、前記方法は、該空間を形成するため該ワイヤーを伸長する工程、をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記カテーテルが、中空器官の内面に対して該カテーテルを推進させるよう構成される少なくとも１つの部材を備えるガイドシステム、および該カテーテルの遠位領域に取り付けられたガイド部材、を備え、前記方法は、前記組織塊に隣接するよう該カテーテルの該遠位領域を配置させるよう、少なくとも１つの部材に沿って該ガイド部材を平行移動させる工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。

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