JP2008505897A - 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、10/752,660(2004年7月6日に提出された)の連続する部分であり、それは米国仮出願60/438,585(2003年1月6日に提示された)の優先権を主張する。これら出願の内容は本明細書中その全体を参照によって組み込まれている。
トール様レセプター(TLR)は、有力な先天性免疫反応に関連し且つ病原体に特有である明確な構造成分を認識することに関連しており;この相互反応により免疫系が活性状態に入り、短期且つ長期の結果をもたらす。TLRのアゴニスト及びアンタゴニスト開発における有意な注目があり、その理由は、先天性免疫反応の薬理学的操作をすることで、自己免疫、アトピー、悪性及び感染性疾患に対する一層有効なワクチン及び新規治療方法がもたらされるからである。トール様レセプターアゴニストであると最初に発見された微生物産物はLPSであり、それはグラム陰性細菌に対して特異的な細菌性膜成分であり、それはトール様レセプター4(TLR−4)を活性化する。LPSは有力な免疫調節因子であるが、その医学的な使用は、その極端な毒性、例えば、全身的免疫反応症候群の誘導により限定されている。LPSの生物学的に活性を有す内毒素サブ構造成分は、脂質A、リン酸化された複数の脂肪酸アシル化グルコサミンジサッカライドであり、それはグラム陰性細菌の外膜における全体構造を固定するために働く。脂質Aの毒性効果は、モノホスホリルA化合物(MPL免疫刺激物質; Corixa Corporation;Seattle,WA)を生産するために脂質Aの選択的化学的修飾によって向上されて良い。MPL(登録商標)免疫刺激物質及び構造的に似た化合物をワクチンアジュバント及び他の用途において調製及び使用する方法は記載されている(例えば、米国特許第4,436,727号;4,877,611号;4,866,034号及び4,912,094号;4,987,237号;Johnsonら,JMed Chem vol.42:pp.4640〜4649(1999);UlrichとMyers,Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach;Powell及びNewman8457;Plenum: New York,pp.495〜524,1995を参照のこと)。特に、これら及び他の参考文献は、MPL(登録商標)免疫刺激物質及び類縁化合物は、抗原に対する体液性及び/又は細胞介在性免疫を増強し、そしてトール様レセプターとの反応を増強するためにタンパク質及び炭化水素抗原と共にワクチン製剤において使用された場合、有意なアジュバント活性を有することを示している。
一つの観点において、本発明は、本明細書中に記載の所定の新規アミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物、及び医薬的に許容できるその塩を含んで成る。本発明は更に、前記化合物及び/又はそれらの塩を含む組成物、並びにそれら自身の権利において当該化合物の、アジュバントとして及び医薬的に有効な化合物としての使用をも含んで成る。
本発明の化合物は、アミノアルキルグルコサミニド4−フォスフェート(AGP)ファミリーのメンバーである。下に記載したように、本発明の化合物は6アシル鎖の長さに対する修飾(一次及び二次)を様々に、フォスフェート成分を含ませるためにアルキルアームの構造的修飾、C3糖位置においてエーテル脂質を、並びに3つの二次エーテル脂質、及び/又は6個のヒドロキシ遮断基を含ませるための構造的修飾を有する。
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4とR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6とR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ並びにそれらのエステル及びアミドからなる群から選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHからなる群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有するAGP化合物又はその医薬的に許容できる塩である。
−X及びYは好適に両方酸素原子であり;
−R1、R2及びR3は好適に通常のアシル基であり、それらは同じ又は異なっていて良く、そして最も好適には独立して、C6〜C14直鎖アシル基(最も好適には飽和アシル基)から独立して選択されており;
−R10、R11及びR12は好適に1〜10、好適には3〜9、一層好適には3〜7個の炭素原子を有する未置換飽和脂肪族(即ち、アルキル)基であり、そして最も好適には、3〜7個の炭素原子を有する同一の未置換飽和脂肪族基である。
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4は、H及びメチルからなる群から選択され;qは1でありR7はCOOHであるかあるいはqは2であり、そしてR7はOPO3H2であり;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてH、フォスフォノから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択され;但し、もしもR7がCOOHであるときは、R10、R11及びR12の少なくとも1つは1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換脂肪族基である)
又はその医薬的に許容できる塩である。
−X及びYは好適に両方酸素原子であり;
−R1、R2及びR3は好適に通常のアシル基であり、それは同じ又は異なっていて良く、そして最も好適には独立して、C6〜C14直鎖アシル基から、又はC6〜C10直鎖アシル基から独立して選択されており;
−もしもR7がCOOHであるなら、基R10、R11及びR12は好適に、1〜10個の炭素原子を有する未置換飽和脂肪族(即ち、アルキル)基である。
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、H及びメチルからなる群から選択されており;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、アミノ、メルカプト、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ並びにそれらのエステル及びアミノから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択されており、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、炭素原子を1〜11個有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
又はその医薬的に許容できる塩である。
−X及びYは好適に両方酸素原子であり;
−R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、独立して未置換C6〜C14直鎖アルキル基から、未置換C6〜C10直鎖アルキル基から選択されている。
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHから選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する飽和脂肪アシル残基(即ち、直鎖アルキル基)であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、H及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、H、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミド;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
又はその医薬的に許容できる塩である。
−Xは好適に酸素であり;そして
−R1、R2及びR3は同じ又は異なっていて良く最も好適には独立してC6〜C14直鎖アルキル基から又はC6〜C10直鎖アルキル基から独立して選択されている。
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩である。
−X及びYは好適にどちらも酸素原子であり;
−R1、R2及びR3は好適に通常のアシル基であり、そして最も好適には、C6〜C10直鎖状アシル基から独立して選択されている。
あるペプチド上での2つの干渉しないエピトープに対して反応性であるモノクローナル抗体を使用するツーサイトモノクローナルベース免疫アッセイがいくつかの用途のために好適でありうるが、競合的結合アッセイも使用されて良い。これら及び他のアッセイが記載されており、とりわけ、Hampton,Rら(1990;Serological Methods, a Laboratory Manual, APS Press, St Paul.Minn.)及びMaddox,D.E.ら(1983;J.Exp.Med.vol.158:pp.1211〜1216)に記載されている。
もし所望されれば、本明細書中で開示されている化合物は、他の治療模式、例えば、抗微生物、抗ウィルス及び抗真菌化合物又は治療、様々なDNAベースの治療、RNAベースの治療、ペプチドベースの治療及び/又は他の免疫効果物質との組み合わせにおいて投与されて良い。実際に、本質的に他の成分も含まれて良く、もし、更なる1又は複数の成分が、標的細胞又は宿主組織と接触することによって有意に有害な効果を生じないならば、含まれて良い。従って、組成物は、本発明の他の特異的な1又は複数の実施態様が行われるために所望な又は必要に応じて、様々な他の剤と共にデリバリーされて良い。例として、本発明の医薬組成物は、1又は複数の治療タンパク質、アンチセンスRNA、リボザイムなどコードするDNAを含む、又はそれら共に使用されて良い。
ガンの治療に対する免疫学的アプローチは、ガン細胞が往々にして、異常又は外来の細胞及び分子に対する体の防御を侵し、そしてこれらの防御は、治療上刺激されて失地回復するという認識に基づいている、例えば、Klein,Immunology(pp.623〜648)(Wiley-Interscience, New York,1982)を参照こと。様々な免疫エフェクターが直接又は間接的に腫瘍の増殖を阻害できるという多くの最近の確認により、ガン治療に対するこの方法における新たな注目がもたらされた。例えば、Jagerら,Oncology 2001;vol.60(No.1):pp.1〜7;Rennerら,Ann Hematol 2000 Dec;vol.79(No.12):pp.651〜9を参照のこと。
実施例1
一次脂肪アシル鎖修飾
この例は、様々な長さの一次脂肪アシル鎖を、単独で又は二次脂肪酸鎖との組み合わせにおいて有する一次脂肪酸誘導体の調製を記載する。例えば、化合物1a〜c及び2a〜cにおいて、短(C6)及び中(C10)鎖一次脂肪酸は、短、中、又は長鎖二次脂肪酸と結合している。
グリシル及びフォスオノオキシエチル(PE)化合物
この例では、3a、b及び4a、bと近い位置異性体である、グリシル化合物物11a、b及びフォスフォノオキシエチル(PE)化合物12a、bの合成を記載する。
第二エーテル脂質
この例では、(R)−3−アルキルオキシテトラデカン酸誘導体(18a、b) の合成を記載しており、それは不都合な代謝及び/又は水性加水分解に対して耐性がある。化合物18a、bを合成するために、化合物3a、bに存在する第二脂肪酸のエーテル脂質類似物又は対応するセリノールフォスフェート4a、bが最初に合成されなければならない。スキームIIIに再合成により示すように、標的分子18a、bの合成は、(R)−3−ヘキシルオキシテトラデカン酸又は(R)−3−デシルオキシテトラデカン酸を対応するアシルオキシ酸へとスキームIにおける共通する後進的な中間体8の選択的3−O−アシル化で始まりそして中間体9(R2=C6又はC10アルキル、n=9)を処理することでの置換によって達成されて良い。必須のアルキルオキシ酸19を(R)−3−ヒドロキシテトラデカン酸、又はそのフェナシルエステル、アシルオキシ合成における中間体から、全体収率50%超の公知の方法(Keeganら,Tetrahedron:Asymmetry;vol.7(No.12):pp.3559〜3564,1996,Watanabeら.,CarbohydrRes;vol.332(No.3):pp.257〜277,2001,Jiang,BioorgMed Chem Lett;vol.12(No.16):pp.2193〜2196,2002,Christら, 米国特許第5,530,113号1996)を使用することによって合成している。
一次及び二次エーテル脂質
この例では、C3糖位において第一エーテル脂質並びに3つの第二エーテル脂質を含む化合物(20a、b)を記載する。これらの化合物を、アセトニド21(グリコシルドナー13(スキームII)の合成における中間体)のスルホン酸塩22(それは順番に一段階で19のアルコール前駆体から生じた)によるアルキル化によってジエチルエーテル13(スキームIV)を与えるために合成している。4,6−官能化及びアノマー活性化によりグリコシルクロリド24を提供し、それを次いでスキームIIに示すように、N−アシル化段階において対応するアルキルオキシ酸を使用することで処理している。代わりのスキームにおいて、2−アジド42又は2−トリフルオロアセトアミド45誘導体を3−O−アルキル化段階で使用して良い。
C 6 修飾化合物
この例は、遮断された6−ヒドロキシル又は6−置換基のフルオロなどを有する化合物を記載する。この例において、メチルエーテルもしくはフッ素基をセリルもしくはセリノールフォスフェート化合物25a、b及び26a、bと共に使用している。上記のように、これらの化合物も本発明の観点を形成する。
Claims (99)
- 式(I):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドからなる群から選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHからなる群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - X及びYが酸素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基から選択されており、そして、R10、R11及びR12が独立して、3〜10個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項1に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して、3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項3に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して、3〜7個の直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項3に記載の化合物。
- 式(II):
但し、R7がCOOHであれば、R10、R11及びR12の少なくとも1つは1〜10個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - qが2であり、そしてR7がOPO3H2である請求項12に記載の化合物。
- qが1であり、そしてR7がCOOHである請求項12に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して1〜10個の炭素原子を有する未置換飽和脂肪族基から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が同一の基である、請求項12に記載の化合物。
- X及びYが酸素である、請求項12に記載の化合物。
- qが2であり、そしてR7がOPO3H2である請求項17に記載の化合物。
- qが1であり、そしてR7がCOOHである請求項6に記載の化合物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基から選択され、そして、R10、R11、及びR12は独立して3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項17に記載の化合物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C10飽和脂肪族アシル基から選択される、請求項20に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して、3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である請求項17に記載の化合物。
- 式(III):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4とR5は、同じ又は異なっておりそしてH及びメチルからなる群から選択され;R6とR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8とR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - X及びYが酸素である、請求項27に記載の化合物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族基から選択され、そしてR10、R11及びR11は独立して、3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項28に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が独立してC6〜C10飽和脂肪族基から選択される、請求項29に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項27に記載の化合物。
- nが1である、請求項32に記載の化合物。
- nが5である、請求項32に記載の化合物。
- 式(IV):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択されており;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3 のうちの1つは任意に水素であり; R4及びR5は、同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択されており;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、炭素原子を1〜11個有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - X及びYが酸素である、請求項35に記載の化合物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和直鎖脂肪族基から選択される、請求項36に記載の化合物。
- R10、R11及びR11は、独立して、3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項36に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項36に記載の化合物。
- 式(I):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択されており;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基又は直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4とR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6とR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドからなる群から選択され;R8はフォスフォノであり;R13はF又はO-PGであり;PGはヒドロキシル保護基を示し、R10、R11及びR12は独立して、炭素原子を1〜10個有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。 - X及びYが酸素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基及びC6〜C14直鎖飽和脂肪族基から選択されており、そして、R10、R11及びR12が独立して、3〜10個の炭素原子を有する直鎖未置換飽和脂肪族基である、請求項1に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して、3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項43に記載の化合物。
- X及びYが酸素であり、R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基及びC6〜C14直鎖飽和脂肪族基から選択されており、そしてR10、R11及びR12は、11個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項41に記載の化合物。
- R13が-OCH3である請求項40に記載の化合物。
- R13がFである、請求項40に記載の化合物。
- (a)有効な量の式(I):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3は任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており;そしてH及びメチルからなる群から選択されており;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドからなる群から選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び
(b)医薬的に許容できる担体、
を含んで成る医薬組成物。 - X及びYが酸素である請求項49に記載の組成物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基から選択され、そしてR10、R11及びR12は、独立して、3〜10個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項50に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項51に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項51に記載の組成物。
- 粘膜投与に適した請求項51に記載の組成物。
- 鼻腔内投与に適した請求項51に記載の組成物。
- 更に抗原を含んで成り、そして有効な量の式(I)の化合物又はその塩のアジュバントを含んで成る、請求項51に記載の組成物。
- (a)有効な量の式(II):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4は、H及びメチルからなる群から選択され;qは1でありR7はCOOHであるかあるいはqは2であり、そしてR7はOPO3H2であり;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12 は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択され;但し、R7がCOOHであれば、R10、R11及びR12のうち少なくとも1つは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩;及び
(b)医薬的に許容できる担体
を含んで成る医薬組成物。 - qが2であり、そしてR7がOPO3H2である請求項57に記載の組成物。
- qが1であり、そしてR7がCOOHである請求項57に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が独立して1〜10個の炭素原子を有する未置換飽和脂肪族基から選択される、請求項59に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が同一の基である、請求項57に記載の組成物。
- X及びYが酸素である、請求項57に記載の組成物。
- qが2であり、そしてR7がOPO3H2である請求項62に記載の組成物。
- qが1であり、そしてR7がCOOHである請求項62に記載の組成物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基から選択され、そしてR10、R11、及びR12は独立して3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項62に記載の組成物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C10飽和脂肪族アシル基から選択される、請求項65に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が独立して、3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である請求項62に記載の組成物。
- 粘膜投与に適した請求項57に記載の組成物。
- 鼻腔内投与に適した請求項57に記載の組成物。
- 更に、抗原を含んで成り、そして有効な量の式(II)の化合物又はその塩のアジュバントを含んで成る、請求項57に記載の組成物。
- (a)有効な量の式(III):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてH及びフォスフォノから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基からなる群から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び
(b)医薬的に許容できる担体、
を含んで成る医薬組成物。 - X及びYが酸素である請求項71に記載の組成物。
- R1、R2及びR3は独立してC6〜C14飽和脂肪族アシル基から選択されており、そしてR10、R11及びR12は、独立して、3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項72に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が独立してC6〜C10飽和脂肪族基から選択される、請求項73に記載の組成物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項71に記載の組成物。
- 粘膜投与に適した請求項71に記載の組成物。
- 鼻腔内投与に適した請求項71に記載の組成物。
- 更に、抗原を含んで成り、そして有効な量の式(II)の化合物又はその塩のアジュバントを含んで成る、請求項71に記載の組成物。
- (a)有効な量の式(IV):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、H及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、H、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、炭素原子を1〜11個有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基からなる群から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び
(b)医薬的に許容できる担体、
を含んで成る医薬組成物。 - X及びYが酸素である請求項79に記載の組成物。
- R1、R2及びR3が独立してC6〜C14直鎖脂肪族基から選択される、請求項80に記載の組成物。
- R10、R11及びR12は、独立して、3〜9個の炭素原子を有する直鎖状未置換飽和脂肪族基である、請求項80に記載の化合物。
- R10、R11及びR12が独立して3〜7個の炭素原子を有する直鎖状未置換脂肪族基である、請求項80に記載の組成物。
- 粘膜投与に適した請求項79に記載の組成物。
- 鼻腔内投与に適した請求項79に記載の組成物。
- 更に、抗原を含んで成り、そしてアジュバント有効量の式(II)の化合物又はその塩を含んで成る、請求項79に記載の組成物。
- (a)有効な量の式(V):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基又は直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8はフォスフォノであり;R13はF又はO-PGであり;PGはヒドロキシル保護基を示し、そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び
(b)医薬的に許容できる担体、
を含んで成る医薬組成物。 - 有効な量の式(I):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択されており;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、H、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドからなる群から選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてH及びフォスフォノから成る群から選択されており、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記対象者へ投与することを含んで成る対象者の免疫反応を増強する方法。 - 外因性抗原を前記対象者に対して投与することを更に含んで成る、請求項88に記載の方法。
- 有効な量の式(I):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基からなる群から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を対象者へ投与することを含んで成る対象者の感染症、自己免疫疾患、又はアレルギー症状を緩和又は実質上予防する方法。 - 有効な量の式(II):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうち1つは任意に水素であり;R4は、H及びメチルからなる群から選択され;qは1であり、R7はCOOHであるかあるいはqは2であり、そしてR7はOPO3H2であり;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択されて、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記対象者に対して投与することを含んで成る当該対象者の免疫反応を増強する方法。 - 外因性抗原を前記対象者に対して投与することを更に含んで成る、請求項91に記載の方法。
- 有効な量の式(II):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4は、H及びメチルからなる群から選択され;qは1であり、そしてR7はCOOHであるかあるいはqは2であり、そしてR7はOPO3H2であり;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;そしてR10、R11及びR12 は独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基からなる群から選択され;但し、R7がCOOHであれば、R10、R11及びR12の少なくとも1つは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状の未置換脂肪族基である)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を対象者に対して投与することを含んで成る、当該対象者における感染症、自己免疫疾患、又はアレルギー症状を緩和又は実質上予防する方法。 - 有効な量の式(III):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、H、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9の少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記対象者に対して投与することを含んで成る当該対象者の免疫反応を増強する方法。 - 外因性抗原を対象者に対して投与することを更に含んで成る、請求項94に記載の方法。
- (a)有効な量の式(III):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうち1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、そしてH及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてH、フォスフォノから成る群から選択され、そしてR8及びR9の少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記対象者に投与することを含んで成る、当該対象者の感染症、自己免疫疾患、又はアレルギー症状を緩和又は実質上予防する方法。 - (a)有効な量の式(IV):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうちの1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、H及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を対象者へ投与することを含んで成る当該対象者の免疫反応を増強する方法。 - 外来抗原を前記対象者に対して投与することを更に含んで成る、請求項97に記載の方法。
- (a)有効な量の式(IV):
Xは、アキシアル位又はエクアトリアル位におけるO及びSからなる群から選択され;YはO及びNHからなる群から選択され;n、m、p及びqは0〜6の整数であり;R1、R2及びR3は同じ又は異なっており、そして1〜約20個の炭素原子を有する直鎖状飽和脂肪族基であり、そしてRl、R2又はR3のうち1つは任意に水素であり;R4及びR5は同じ又は異なっており、H及びメチルからなる群から選択され;R6及びR7は同じ又は異なっており、そしてH、ヒドロキシ、アルコキシ、フォスフォノ、フォスフォノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミル及びカルボキシ、並びにそれらのエステル及びアミドから選択され;R8及びR9は同じ又は異なっており、そしてフォスフォノ及びHから成る群から選択され、そしてR8及びR9のうち少なくとも1つはフォスフォノであり;R10、R11及びR12は独立して、1〜11個の炭素原子を有する直鎖状の未置換飽和脂肪族基から選択される)
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記対象者に対して投与することを含んで成る、当該対象者の感染症、自己免疫疾患、又はアレルギー症状を緩和又は実質上予防する方法。
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