JP2008504921A - 組織等価物の細胞非依存的製造 - Google Patents
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Abstract
Description
足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなるゲルを提供すること、および
そのゲルを塑性圧縮して前記生体材料を作製すること、
を含んでなる。
第1および第2のゲルを重ねて置くこと(それぞれのゲルは、足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなる)、ならびに
前記ゲルを塑性圧縮して生体材料を作製すること(前記第1および第2のゲルが当該生体材料において層を形成する)。
a)足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなるゲルを塑性圧縮して生体材料を作製すること、または
b)2つ以上のゲルを重ね(このそれぞれのゲルは足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなる)、これらのゲルを塑性圧縮して2層以上を有する生体材料を作製すること、
のいずれか一方、ならびに、
前記生体材料から前記インプラントを作製すること、
を含んでなる。
本明細書に記載の方法を用いて組織等価インプラントを作製すること、および
前記インプラントを前記損傷組織に固定して前記組織を修復および/または置換すること、
を含んでなる。
細胞性および無細胞性コラーゲンゲルの形成
無細胞性コラーゲンゲルは、既述[1, 21]のように、2.4 mLの滅菌ラット尾I型コラーゲン(0.6%酢酸中タンパク質2.16 mg/mL: First Link (UK) Ltd, West Midlands, UK)、0.3 mLの10倍濃縮イーグル最小必須培地 (EMEM) (Gibco Chemicals, Invitrogen, Scotland, UK) および0.3 mLのイーグル平衡塩類溶液 (EBSS) (Sigma-Aldrich Co., Dorset, UK)を、5 M 水酸化ナトリウム(Merck, Leicestershire, UK)で中和することによって調製した。細胞をシードしたゲルについては、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含む0.3 mLのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に懸濁した106個のヒト皮膚線維芽細胞を、EBSSの代わりに、中和直後にコラーゲン溶液と混合した。注型時点の細胞密度は、0.33x106個/mlコラーゲンゲルであった。ゲルを長方形の型(33 x 13x 4 mm)に流し入れ、37℃のCO2インキュベーター内で、無細胞性ゲルについては70分間(実験範囲は35〜180分)、細胞性ゲルについては細胞が付着するように1〜3時間、固化/安定化した。コラーゲンゲルからの液体損失(自己圧縮)の測定は、湿重量の減少%に基づいて行った。最初の湿重量測定のための注型チャンバーからのゲルの移動は、操作を最小限にするために特注の平らなスクープスパーテルを使用し、その後密閉加湿チャンバー(室温)内でインキュベートし、0.5、1、2、3、4、24、48、120時間後に重量を再測定した(水平、または45°傾斜:各測定につきn=3)。湿重量変化のほとんどすべてが、最初の3時間のうちに起こるので、水平で3時間の「自己圧縮」ゲルを、安定したコントロールとして使用した(57%圧縮を与える)。
既述のように[21,22]、(乳房縮小もしくは腹壁形成のための手術直後に、十分倫理的な承認を受けて、手術室から新たに得られた)剥離して脱脂したヒト皮膚を、通常の移植片培養することによって、正常なヒト皮膚線維芽細胞を調製した。2〜4mmの付着組織断片から増殖する線維芽細胞を、5% CO2、37℃の条件下で、10% FCS(First Link (UK) Ltd.)およびストレプトマイシン/ペニシリン(それぞれ500μg/ml および500単位/ml: ICN Biochemicals, Thyne, UK.)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM: Gibco, Paisley, スコットランド)中で増殖させた。細胞の生存率測定は、塑性圧縮の各段階において、1μM カルセインAM (生きた細胞を検出する)および1μMエチジウムホモダイマー(死んだ細胞を染色する)を含有するDMEM + 10%FCS中で、構築物を1時間インキュベートすることによって行った。生きた細胞および死んだ細胞は蛍光顕微鏡でそれぞれ緑色および赤色に見え、生存:死滅の比は、グリッドを通した顕微鏡写真からの細胞計数(全部で4000個の細胞をランダムな領域から計数した)によって推定した。
固化およびインキュベーション後、図1に示すように、圧縮と、メッシュおよび紙シートの層を用いた吸い取りとを組み合わせて、ゲルを通常どおりに圧縮した。簡単に述べると、厚さ165μmのステンレススチールメッシュ(メッシュサイズ約300μm)およびナイロンメッシュの層(メッシュサイズ約50μm)を、2つのステンレススチールスペーサー(厚さ300μm、図1a)とともに2層の吸水紙の上に置いた。コラーゲンゲルをナイロンメッシュの上に置き(スペーサーの間に)、もう一つのナイロンメッシュで覆って、50gの平らなプラスチックブロック(デルリンポリマー)で室温にて5分間荷重をかけ、2枚のナイロンメッシュの間に保護された平らなコラーゲンシート(厚さ20〜40μm)を得た。塑性圧縮のみの特性評価(すなわち、強化された吸い取りなし)は、吸水紙なしとした。
PCコラーゲンシートを、圧縮直後に短軸に沿って巻いてナイロンメッシュから剥がし、密にらせん状に巻いた棒状物(直径13 mm x 1.75 mm)を作製した(図2a)。コラーゲン:フィブロネクチン(Fn)およびコラーゲン:ハイドロキシアパタイト(HA)を、異成分からなるらせん状アセンブリーの例として使用した。すでに報告されているように[23]、撹拌型限外濾過セル内で、配向性フィブロネクチンマットを調製した。簡単に述べると、血漿フィブロネクチン[19](Fn: 2M 尿素中1〜2 mg/mL、Bio-Products Lab, Elstree UK)を撹拌型限外濾過セル内で4℃にて濃縮した(10 kDa分子量カット膜- Millipore, Watford, UK)。結果として得られたFnマットをすすぎ、凍結乾燥して、共圧縮の直前に再水和させた。コラーゲンゲルを、Fnマットとずらして(部分的に覆う)、圧縮のために重ねて置いた。この複合材料のらせん状アセンブリーは前と同様であり、ずらしたFnの端から始めた。コラーゲン:HAの例については、約200mgのHA粒子(106〜180μm: Plasma Biotal Ltd., Derbyshire, UKより提供)を新たに注型したコラーゲンゲルの長縁の表面に均一に広げた(幅5mmまで)。こうしたタイプの構築物の圧縮は、上部のナイロンメッシュも荷重も一切使用せず、下に置いた紙の層に液体を吸い取らせるだけで行った。この構築物のらせん状アセンブリー(短辺のまわりに巻く)は、HAが埋め込まれ、圧縮された硬い端部を有する緻密なコラーゲンケーブルを与えた。
一重PCコラーゲンシートの機械的試験は、薄い構造(20〜40μm)のため信頼性がないが、らせん状に組み立てた構築物は、全体を通して使用された。試験前にEBSS中で保存していた構築物の両端を、シアノアクリレート系強力接着剤で補強した薄いスチールメッシュの2mmストリップを用いて締め付け、Dynamic Mechanical Analyser(DMA-7e: Perkin Elmer, Buckinghamshire, UK)に取り付けた。機械的試験は、一軸引張りのもとで、負荷速度200mN/分(応力速度83 KPa/分)で、破損するまで、バッファーの使用によって絶えずサンプルを水和しつつ行った。それぞれの機械的試験に関する準動的応力-ひずみの値は、DMA-7eに接続したPyrisTMバージョン5.02ソフトウェア(Perkin Elmer, Buckinghamshire, UK)によって得られた。統計分析はMicrosoft ExcelTMソフトウェアで行った。
光学顕微鏡検査用の標本は、4%パラホルムアルデヒドを含む0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファーpH7.4で固定し、通常どおりワックス包埋して切片(5〜8μm)を作製し、(コラーゲン原繊維の複屈折を増大させるために)ヘマトキシリン/エオシン(H&E)もしくはPicro-Sirius Redで染色した。標本は、Olympus BH-2顕微鏡写真機で検査した。コラーゲン原繊維密度の分析を目的とする透過電子顕微鏡(TEM)検査のPC構築物(93%圧縮)は、4%パラホルムアルデヒド、0.1 M カコジル酸ナトリウムバッファーpH 7.4および2%グルタルアルデヒド中で固定し、カコジル酸バッファー中ですすいだ後、1%(w/v)四酸化オスミウムで処理し、通常どおり脱水してSpurr樹脂(Agar Scientific, Stansted, UK)に包埋し、超薄切片を作製した。染色された切片(2%(w/v)硝酸ウラニルおよびReynoldのクエン酸鉛)は、Philips CM12機器で検査した。PC構築物レプリカの縁部およびゲル本体領域から得られたランダム画像(同倍率)をデジタル化して輪郭を明らかにし、コラーゲン原繊維によって占有される全視野面積%を測定した(すなわち原繊維密度の測定)。取り込み画像の解析は、OpenlabTM画像解析ソフトウェア、バージョン3.1.5(Improvision(登録商標)、Coventry, UK)を使用した。統計解析にはGraphpad PrismTM ソフトウェア、バージョン4 (GraphPad Software(登録商標), San Diego, USA)を使用した。走査型電子顕微鏡(SEM)検査のために、PC構築物は、4%パラホルムアルデヒド(0.1M カコジル酸ナトリウムバッファーpH7.4中;2時間)中で固定し、さらに1%タンニン酸(w/v)を含む0.05M カコジル酸ナトリウムバッファー中で固定(1時間)してから、アルコール系列を通して脱水し、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)処理して風乾した。乾燥標本を、内部構造を明らかにするために1つの縁に沿って切断し、金パラジウムをスパッタコーティングしてJoel 5500LV SEMで検鏡した(L. Wollweberら、J. Microsc. 1981, 121, 185)。
塑性圧縮
細胞(全部で100万個)を埋め込んだコラーゲンゲルを、図1および2に示すシステムを用いて、死荷重(50g)および排出液の多孔紙による除去によって、圧縮した。注型ゲルは、幅13mm、長さ33mm、深さ約4mmとした。圧縮は1分および5分でほとんど同じであったが、標準圧縮時間は5分を用いた。「ストップ」シムは、300μmの厚さ(すなわち約10倍圧縮)のPC構築物を残すようにデザインされたが、大きな多孔紙シートの毛管現象のためにプロセスは限度を超え、その結果最終的なシート状構築物は測定時に30〜50μmの厚さであることが明らかになった。これは、縮小比(1.72 mlから0.0172ml)として>100倍圧縮に相当する。
圧縮工程(5分;50g)の終わりに、細胞密度は体積比で構築物全体の約15〜20%であった(球状の呼称体積の細胞と仮定した)。この段階で、液体の全損失は重量比で98.4%と測定され、シート状構築物の湿重量は43.5mgであった。37℃で24時間風乾したゲルの重量は5.4mgとなり、これは、このシート状構築物が18%のコラーゲンおよび82%の液体を含むことを示した。15〜20%v/vの細胞(半径10μmの球状細胞を仮定する)、約20%のコラーゲン、および残部の水からなる基本組成は、いくつかの単純な天然の組織に匹敵する。半径5μmの球状細胞の場合は、細胞含量が2%v/vに低下する。
コラーゲンゲル中に、生きたラット腱線維芽細胞を含んでなる構築物を組み立てて、上記のように圧縮した。
非圧縮コラーゲンゲルは、水性環境の外では、液体を失わせてその密度/特性を変化させる持ち上げ/操作のどのような形としても、「不安定な材料」と見なされた。不安定度は、加湿(100%)チャンバー内で平坦な、もしくは45℃傾斜した無孔質プレート上にゲルを単に放置することによる、初期の液体減少率の点から調べた。
無細胞コラーゲン構築物(この場合、ロール状にする前の圧縮された40μmシート)を上記のように新調製し(平均3つ)、精密な秤の上で空中に放置して(気流はなく室温)重量の減少を測定することで、蒸発による水減量速度を測定した(図4)。重量の減少は最初の段階では直線的で、曲線の屈折点(約42分)は、わずか40分後にはほとんど完全な脱水に達したことを示した(静止した空気中で乾燥剤を使用しない点に留意されたい)。これは、風乾のための期待時間を示す。
標準的な水和コラーゲンゲルを上記のように調製し、塑性圧縮に供した。
全体として25%の印加ひずみを与える一軸引張り荷重を加えることによって、コラーゲン原繊維を引張り予備整列させた後の、無細胞コラーゲンPC構築物(シート状)の外観を、走査電子顕微鏡を用いて調べた。標本は、通常のSEMの場合のように、グルタルアルデヒド中で固定し、SEM台座の上に載せて臨界点乾燥させ、金でスパッタコーティングしたのち、JOEL準環境制御型SEMで検査した。
2つの多孔質層(紙およびナイロン)による液体取り込み(吸い取り)の相対的な重要性を検討した。
さまざまな死荷重および圧縮時間の条件下で、多孔質紙層の吸い取りを行わずに、複製したコラーゲンゲルを圧縮した(強化吸い取り法なし)。それぞれの場合に、構築物の出発重量および完成(圧縮)重量を測定してゲル重量の減少%を得、その結果を図7に示す。
標準構築物(40μmの厚さの圧縮シート:50g、5分間)のコラーゲン原繊維密度を、対照構築物と比べて測定したが、この対照構築物は、加湿チャンバー内の平板上で重力下に圧縮するよう放置することによって、最初の重量の約50%で安定化させた。
高水和材料(ゲル)-細胞構築物の圧縮の別法は、その構造のコアから圧縮インパルスを生じることである(図9)。これは、たとえば管壁の薄いチューブを形成するために役立つと考えられる。円筒形バルーンの外側表面を覆うように材料(ゲル)デバイスを形成するが、芯のバルーンを膨張させることによって構築物が拡大し(必要ならば望ましい機械的荷重を加える)、多孔質の(おおむね円筒形の)型に向かって構築物の外側面を押しつけ、それによって制御された液体圧出が達成される。このことは、作製される層の大きさ(たとえば、広い口径、薄い壁)、積層構造、液体の「出る」方向(すなわちマイクロフローベクトル)、ならびに支持材中に存在している細胞および繊維に対する機械力の印加(たとえば、整列のため)の点から好都合である。
連続フロー押出成形-塑性圧縮は、液体圧出、円錐形のフローチャンバーを通した組織収縮/圧縮によって達成することができる(図10)。(コラーゲンの)ドープ調製物(必要ならば細胞を含む)のゲル化前のゾルを処理して、それが、方向性のある剪断力の増加、濃度の増加、および流体粘度の増加を同時に受けるようにする。
線維芽細胞を含む3枚の構築物(平板で長方形のコラーゲンゲル)を、一軸拘束配置で、Muderaら、2000、およびPrajapatiら、2000に記載のように、16時間収縮させ(非外部的)、細胞およびコラーゲン原繊維の整列を達成した。ゼロ時間では、それぞれの構築物(すなわち「リーフレット」)は、約3mmの厚さであって、全体で9mmの厚さであった。収縮培養の終了時には、各リーフレットの厚さは2mmとなった(全体で6mm)。
標準的な水和コラーゲンゲルを上記のように調製した。微細なガラス繊維(直径35ミクロンのリン酸ガラス)をコラーゲンゲルの表面上に平行に配置して置いた。この複合材料の表面の上に、もう一つのコラーゲンゲルを形成し、構造全体を上記の塑性圧縮によって強固にした。
標準的な水和コラーゲンゲルを、複数の多孔質ビーズをコラーゲン足場の繊維の間に分散させる以外は、上記の通り調製する(図11)。
厚さが30μm程度であると、PCコラーゲンシートは扱いにくく壊れやすいが、そのことがらせん状アセンブリー段階の開発につながった(図12)。これは、シートの短軸の周りにシートをくるくると巻くことを包含し、三次元の棒状「組織」構築物をもたらした。らせん状に組み立てられた構築物は、取り扱い、培養、および機械的試験に好都合であった。この方法を、PCコラーゲン層を積み重ねることによって三次元の複雑なメソ-スケール構造体の作製にも使用して、10〜100μmの範囲の構造体を作製した。
ロール状らせん状構築物は、ランダムな方向性のコラーゲンゲル(すなわち、張力をかけて整列させる前の状態)から形成された。こうした構築物の構造および細胞特性を組織学的に、さまざまな時点で、標準技法(すなわち、カコジル酸バッファー中での通常のホルマリン固定、ワックス包埋、切片作製(長軸に対して平行および垂直の両方で)、およびH&E染色)によって調べた。
構築物は、構築後何日も何週間も依然として生存可能で、細胞化される(高密度のマトリクスを有する)ことが立証されたので、構築物の機械的性質を上記のように試験した。
上記のように作製されたコラーゲンロール(すなわち、らせん状)構築物は、同様の技法を用いて、二度目の圧縮(二次圧縮)を受け、緻密なコラーゲン材料の平らなストラップとした。
さらに2つのレベルの組織化が、三次元構造の内部で、本明細書に記載の方法によって制御可能に生成されることが明らかになった。ラメラ形成は「液体排出面」からの液体の濾過のために予測され、最初に偏光照明下の複屈折によって認められた。ラメラはTEMでも認められ、マトリクスの縁と中心部の間の平均コラーゲン原繊維密度の差異として測定可能であった(図18)。ラメラは常に、液体排出面と平行であった。安定した対照とPC処理構築物との間で平均原繊維密度に7〜8倍の増加が認められただけでなく、構築物の縁と中心部との間で原繊維密度の有意な増加があった。
上記のように、ある範囲の特性および内容物を有する、あらかじめ作製された薄い細胞性シートの複数の層をアセンブルすることができる。こうした要素はそれ自体、1つには、塑性圧縮を用いて、スケール強度および組織構成で優位となるように、あらかじめ製作される。こうした要素は、らせん状アセンブリーのアプローチをうまく利用して、マイクロ(メソ)-スケールの空間的な生物学的複雑性を達成し、最終段階の圧縮がこれらの要素を互いに結合させる。たとえば、神経修復インプラントのために、丈夫な外側の鞘に、非付着性の外面、内蔵のオンおよびオフランプ(細胞(神経突起)の生存、内方成長およびその後の外方成長、ならびに再組込みを促進する)を与えることができ、等級分けされた成長因子含量の微小デポーがコア部分に組み込まれる。
らせん状構築物は、上記のように、包埋されたウサギ腱線維芽細胞(同種)あり、またはなしで、塑性圧縮によって調製された。PCインプラント群は、ウサギの肋間筋層の間に縫合し、肋間にしっかりと固定して、動物が呼吸するにつれて引っ張られるようにした。インプラントを1、3、5週間後に回収し、インプラントがまだ所定の位置にあり無傷である場合には、細胞増殖の量およびパターン、コラーゲン沈着(複屈折)、炎症細胞の同定、毛細血管の成長について、組織学的に解析した。毛細血管の成長はまた、後方散乱分光分析によって、(オキシ)ヘモグロビンと関連する吸光度の変化を検出して、屠殺時のヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンレベルとしてモニターした。最終的に、回収された構築物の、機械的な強さのin vivo経時変化を調べた(すでに述べたように、DMA引張試験装置を使用)。
本明細書に記載した方法は、制御可能なメソ-スケール構造を有する新組織および生体人工材料を速やかに作製する、根本的に新しい方法である。この方法の簡便性および極端な迅速性がその重要な特徴である。この方法は、組織工学、再生および再建外科から持続性ドラッグデリバリー材料までさまざまな生物医学分野にただちに影響を与えると考えられる。
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Claims (55)
- 足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなるゲルを提供すること、および
そのゲルを塑性圧縮して生体材料を作製すること、
を含んでなる生体材料の作製方法。 - 前記ゲルが間隙液中に生存細胞をさらに含み、そのゲルを塑性圧縮して生存細胞を含んでなる生体材料を作製する、請求項1に記載の方法。
- 生存細胞が、筋肉細胞、肝細胞、腎細胞、心臓細胞、肺細胞、消化管細胞、気管支細胞、眼細胞、生殖細胞、血管細胞、神経細胞、分泌細胞、幹細胞、線維芽細胞、シュワン細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、尿路上皮細胞、骨細胞、軟骨細胞、および腱細胞からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞が、圧縮前に6時間未満の間、前記ゲル内で培養される、請求項2または3に記載の方法。
- 前記ゲルが少なくとも1 x 105個/mlの細胞密度を有する、請求項2〜4のいずれか1つに記載の方法。
- 圧縮された生体材料が少なくとも1 x 107個/mlの細胞密度を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記ゲルが、1時間未満の間、圧縮される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ゲルが水性液体中で圧縮される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 塑性圧縮が、少なくとも50%の前記ゲルの体積の減少となる、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ゲルが、該ゲルから間隙液を除去することによって塑性圧縮される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 間隙液がゲルの液体排出面を通って除去され、生体材料は液体排出面と整列した1つもしくは複数のラメラを含んでなる、請求項10に記載の方法。
- 間隙液が、ゲルに機械的力を加えることによって前記ゲルから除去される、請求項10または11に記載の方法。
- 前記機械的力が圧縮力である、請求項10に記載の方法。
- 間隙液が、流出、蒸発、吸引、毛細管圧、浸透、もしくは電気浸透のうち1つもしくは複数によって除去される、請求項10または11に記載の方法。
- 足場繊維および/または細胞を整列させるためにゲルに張力を加えることをさらに含んでなる、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
- 10〜50%のひずみがゲルに加えられる、請求項15に記載の方法。
- 塑性圧縮の前に張力が加えられる、請求項15または16に記載の方法。
- ゲルがキャピラリーフィラメントを含んでなる、請求項1〜17のいずれか1つに記載の方法。
- キャピラリーフィラメントが可溶性であり、前記フィラメントの溶解が前記生体材料中に毛細管チャネルをもたらす、請求項18に記載の方法。
- ゲルが多孔質ビーズをさらに含んでなり、前記塑性圧縮が足場繊維を多孔質ビーズの孔に押し込む、請求項1〜19のいずれか1つに記載の方法。
- 塑性圧縮が生体材料のシートを形成する、請求項1〜20のいずれか1つに記載の方法。
- シートをロール状に巻いて生体材料のロールを形成することを含んでなる、請求項21に記載の方法。
- シートを折り重ねて、2つ以上の層を有する折りたたまれた生体材料を形成することを含んでなる、請求項21に記載の方法。
- 前記ロール状の、もしくは折りたたまれた生体材料を塑性圧縮することを含んでなる、請求項22または23に記載の方法。
- 足場繊維がコラーゲン繊維である、請求項1〜24のいずれか1つに記載の方法。
- 間隙液が細胞培養培地である、請求項1〜25のいずれか1つに記載の方法。
- 前記細胞の生存能力を維持するが細胞の増殖は支持しない条件下で、前記生体材料を保存することを含んでなる、請求項1〜26のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生体材料を0〜5℃で保存することを含んでなる、請求項1〜27のいずれか1つに記載の方法。
- 損傷した組織を修復または置換するために、前記生体材料をヒトもしくは動物の体内に移植することを含んでなる、請求項1〜28のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれか1つに記載の方法によって作製される生体材料。
- 請求項30に記載の生体材料を含んでなる、または前記生体材料からなる、組織等価インプラント。
- 塑性圧縮されたゲルを含んでなる組織等価インプラントであって、前記ゲルが足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなり、前記間隙液が生存細胞を含んでなる、前記組織等価インプラント。
- 前記塑性圧縮されたゲルが、ロール状に巻かれたシートである、請求項32に記載の組織等価インプラント。
- 前記塑性圧縮されたゲルが、折りたたまれたシートである、請求項32に記載の組織等価インプラント。
- 前記の折りたたまれたまたはロール状に巻かれたシートが、さらに塑性圧縮を受けている、請求項32〜34のいずれか1つに記載の組織等価インプラント。
- 前記ゲルの上に第2のゲルを重ねて置くこと、ただし、第2のゲルは足場繊維のマトリクスおよび間隙液を含んでなること、および
これらのゲルをいっしょに塑性圧縮して生体材料を作製すること、その際、前記ゲルは生体材料中で別々の層を形成すること、
を含んでなる、請求項1に記載の生体材料の作製方法。 - 2つのゲルが同一ゲルの異なる領域である、請求項36に記載の方法。
- 2つのゲルが異なるゲルである、請求項36に記載の方法。
- 2つ以上のゲルが重ねて置かれる、請求項38に記載の方法。
- 2つ以上のゲルが次の特徴:足場材料における繊維の組織化、ゲル中の足場の密度、繊維の種類、のうち1つまたは複数によって異なる、請求項39に記載の方法。
- 塑性圧縮が2層以上を有する生体材料のシートを形成する、請求項36〜40のいずれか1つに記載の方法。
- 前記シートを折り重ねて、折りたたまれた生体材料を形成することを含んでなる、請求項41に記載の方法。
- 前記シートをロール状に巻いて、生体材料のロールを形成することを含んでなる、請求項41に記載の方法。
- 前記ロールが次の特徴:
層間の空間、
隣接層間の部分的な重なり合い、および
ロールに沿った異なる軸位置での層の異なる組み合わせまたは順列、
のうち1つもしくは複数を有するらせん状アセンブリーである、請求項43に記載の方法。 - ロール状もしくは折りたたまれた生体材料を塑性圧縮することを含んでなる、請求項42〜44のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生体材料を成形および/または造形することを含んでなる、請求項36〜45のいずれか1つに記載の方法。
- 足場繊維がコラーゲン繊維である、請求項36〜46のいずれか1つに記載の方法。
- 間隙液が細胞培養培地である、請求項36〜47のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ゲルのうち1つもしくは複数が生存細胞を含んでなる、請求項36〜48のいずれか1つに記載の方法。
- 生存細胞が、筋肉細胞、肝細胞、腎細胞、心臓細胞、肺細胞、消化管細胞、気管支細胞、眼細胞、生殖細胞、血管細胞、神経細胞、分泌細胞、幹細胞、線維芽細胞、シュワン細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、尿路上皮細胞、骨細胞、軟骨細胞、および腱細胞からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 請求項36〜50のいずれか1つに記載の方法によって作製される、生体材料。
- 請求項51に記載の生体材料を含んでなる、または前記生体材料からなる、組織等価インプラント。
- 個体の損傷組織を治療する方法であって、請求項26または請求項45に記載の組織等価インプラントを前記損傷組織に固定して、前記組織を修復および/または置換することを含んでなる、前記方法。
- 個体の損傷組織を治療する方法に使用するための、請求項31〜35および52のいずれか1つに記載の組織等価インプラント。
- 損傷組織の治療に使用する医薬品の製造における、請求項31〜35および52のいずれか1つに記載の組織等価インプラントの使用。
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