JP2008503495A - 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2004年6月17日付けで出願した米国仮出願連続番号60/580,661、2004年7月6日付けで出願した米国仮出願連続番号60/585,808、2004年10月22日付けで出願した米国仮出願連続番号60/621,485、2004年11月17日付けで出願した米国仮出願連続番号60/628,701(これらの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の優先権の利点を請求するものである。
ここに、APIsの特性が共結晶ではない状態(遊離酸、遊離塩基、両性イオン、塩など)のAPIsに比べてしばしば改善されているAPIsの新規な共結晶形態を得ることができることを見いだした。
(a)適切な溶媒およびAPIおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
(b)前記APIと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記APIと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
(c)そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
本明細書で用いる如き用語「共結晶」は、各々が独特な物性、例えば構造、融点および融解熱などを有する室温(22℃)でユニークな固体2種以上で構成されている結晶性材料を意味するが、APIが室温で液体であると具体的に記述する場合にはそれが室温で液体であってもよいことを除外する。本発明の共結晶はAPIとH結合している共結晶形成剤を含んで成る。その共結晶形成剤はAPIと直接H結合していてもよいか或はAPIと結合している追加的分子とH結合していてもよい。そのような追加的分子はAPIとH結合していてもよいか或はAPIとイオンまたは共有結合していてもよい。そのような追加的分子はまた異なるAPIであってもよい。API化合物の溶媒和物(共結晶形成剤を更に含有しない)は本発明に従う共結晶ではない。しかしながら、そのような共結晶は、結晶格子の中に1種以上の溶媒和分子を含有していても構わない。即ち、共結晶の溶媒和物または溶媒または室温で液体である化合物を更に含有して成る共結晶は本発明に従う共結晶であるが、1種類の固体と1種以上の液体(室温において)のみで構成されている結晶性材料は本発明の目的の共結晶ではないが、この上に記述したように具体的に記述する液状のAPIは除外する。そのような共結晶はまた共結晶形成剤とAPIの塩の間の共結晶であってもよいが、本発明のAPIと共結晶形成剤は水素結合を通して構成されているか或は一緒に結合している。また、分子を正しく評価する他の様式も存在し、それにはパイ−積層、ゲスト−ホスト複合およびファンデルワールス相互作用が含まれる。この上に挙げた相互作用の中で水素結合が共結晶形成における主要な相互作用であり(かつ本発明に従って要求する相互作用であり)、このように、その部分の中の一方の水素結合供与体ともう一方の水素結合受容体の間に非共有結合が形成される。水素結合が形成されると結果としていろいろな分子間配置がいくつかもたらされる可能性がある。例えば、水素結合の結果として二量体、直鎖または環状構造の形成がもたらされる可能性がある。そのような配置には更に延長(二次元)水素結合網状組織および孤立三連構造も含まれ得る。代替態様では、共結晶形成剤が2番目のAPIである共結晶を提供する。別の態様における共結晶形成剤はAPIではない。別の態様における共結晶は2種類の共結晶形成剤を含んで成る。
能基を含有するAPIのいくつかの例には、これらに限定するものでないが、アロチノロール、アテノロール、カルピプラミン、セホテタン、セフスロジン、ドカプロミン、ダリフェナシン、エキサラミド、フィダレスタット、フロバトリプタン、シロドシン、レベチラセタム、MEN−10700、ミゾリビン、オクスカルバゼピン、オキシラセタム、ピラセタム、プロチレリン、TRH、リバビリン、バルレセミド、テモゾロミド、チアゾフリン、アンチPARP−2、レボビリン、N−ベンジルオキシカルボニルグリシナミドおよびUCB−34714が含まれる。
(1)エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エ
ステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、S複素環式環、チオフェン、N複素環式環、ピロール、O−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表IIまたはIIIに示す官能基を少なくとも1個持つAPIを準備し、
(2)エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、S複素環式環、チオフェン、N複素環式環、ピロール、O−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表I、IIまたはIIIに示す官能基を少なくとも1個持つ共結晶形成剤を準備し、
(3)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させ、そして
(4)それによって生じた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
(1)エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、S複素環式環、チオフェン、N複素環式環、ピロール、O−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表IIまたはIIIに示す官能基を少なくとも1個持つAPIを準備し、
(2)エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、S複素環式環、チオフェン、N複素環式環、ピロール、O−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表I、IIまたはIIIに示す官能基を少なくとも1個持つ共結晶形成剤を準備し、
(3)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させ、(4)それによって生じた共結晶を単離し、そして
(5)前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込む、
ことを含んで成る。
(1)APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させることで固相を生じさせ、
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離し、そして
(3)前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込む、
ことを含んで成る。
体異性体種の鏡像異性体過剰度が約90パーセントeeに等しいか或はそれ以上である共結晶を指す。
さらなる面において、本発明は、APIが示す溶解度を調節する方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
指す。低い水溶性は、更に、37℃で測定した時に900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20ミクログラム/mLに等しいか或はそれ以下、または更に10、5または1ミクログラム/mL、或は更に900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20または10ng/mLまたは10ng/mL以下であるとして具体的に定義可能である。また、水溶性が500、400、300、200、150、100、75、50または25mg/mL未満であるとしても特定可能である。本発明の態様として、基準形態(例えば結晶性もしくは非晶性遊離酸、遊離塩基または両性イオン、水化物または溶媒和物)またはこれらの塩の共結晶を製造することで溶解度を2、3、4、5、7、10、15、20、25、50、75、100、200、300、500、750、1000、5000または10,000倍高くすることができる。さらなる水溶性の測定は、水ではなく疑似胃液(SGF)または疑似腸液(SIF)中でも実施可能である。本発明のSGF(非希釈)の作成では、水にTriton X−100を1g/LおよびNaClを2g/L入れて一緒にした後に20mMのHClを用いてpHを調整して最終的pH=1.7の溶液を得ることで作成する(SIFは一塩基性燐酸カリウムが0.68%でパンクレアチンが1%で水酸化ナトリウムが最終溶液のpHが7.5になる量である)。使用する溶媒のpHもまた1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6.6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5または14または逐次的値と値の間のいずれかのpHであるとして特定可能である。
本発明の別の面では、APIが示す溶出プロファイルを、水中溶出速度または疑似胃液もしくは疑似腸液中の溶出速度または溶媒もしくは複数の溶媒中の溶出速度が高くなるように調節する。溶出速度は、API固体が溶出用媒体に溶解する速度である。吸収速度の方が溶出速度よりも速いAPI(例えばステロイド)の場合、吸収過程における律速段階はしばしば溶出速度である。腸吸収部位から移動する前に溶解しないAPIは、吸収部位の所の滞留時間が限られていることが理由で有用でないと見なされる。従って、溶出速度は溶解性が劣るAPIsが示す性能に大きな影響を与える。このような要因から、固体状投薬形態のAPIsが示す溶出速度は、API製造工程で用いられる重要な常規品質管理パラメーターである。
[式中、Kは溶出速度定数であり、Sは表面積であり、Csは見かけ溶解度であり、そしてCは溶出用媒体中のAPI濃度である]。APIが迅速に吸収される場合、Cs−CはほぼCsに等しい。APIsが示す溶出速度の測定は本技術分野で公知の通常手段を用いて実施可能である。
本発明の方法を用いて、溶解度、溶出および生体利用率がより高い薬剤API製剤を製造する。生体利用度の改善は、AUCの向上、Tmaxに至る時間(血清中濃度がピークに到達するまでの時間)の短縮またはCmaxの向上を通して実施可能である。本発明の結果としてAPIの血漿中濃度が中性形態または塩単独(基準形態)のそれに比べて高くなり得る。
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
ている共結晶組成物、Cmaxが基準形態のそれに比べて少なくとも50%向上している共結晶組成物、Cmaxが基準形態のそれに比べて少なくとも60%向上している共結晶組成物、Cmaxが基準形態のそれに比べて少なくとも70%向上している共結晶組成物、Cmaxが基準形態のそれに比べて少なくとも80%向上している共結晶組成物、Cmaxが少なくとも2倍、3倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍または100倍向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも10%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも20%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも30%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも40%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも50%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも60%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも70%向上している共結晶組成物、AUCが基準形態のそれに比べて少なくとも80%向上している共結晶組成物、またはAUCが基準形態のそれに比べて少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍向上している共結晶組成物が含まれる。他の例には、基準形態が結晶性である場合、基準形態が非晶性である場合、基準形態が無水結晶性ナトリウム塩である場合、または基準形態が無水結晶性HCl塩である場合が含まれる。
本発明は、さらなる面において、APIが示す用量反応を向上させる方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
本発明は、さらなる面において、APIが示す安定性を向上させる(基準形態、例えば遊離形態または塩などに比べて)方法を提供し、この方法は、
(1)薬剤の塩と共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
あると見なすことができるであろう。より好適には、貯蔵を40℃で2年間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は0.2%未満である。別法として、貯蔵を30℃で3カ月間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は0.2%未満または0.15%未満または0.1%未満であるか、或は貯蔵を40℃で3カ月間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は0.2%未満または0.15%未満または0.1%未満である。さらなる別法として、貯蔵を60℃で4週間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は0.2%未満または0.15%未満または0.1%未満である。相対湿度(RH)は周囲(RH)、75%(RH)または1から99%の範囲のいずれか1つの整数として特定可能である。
本発明は、さらなる面において、塩にならないか或は塩にするのが困難であるAPIsの共結晶を生じさせる方法を提供し、この方法は、
(1)APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
本発明は、さらなる面において、APIの吸湿性を低下させる方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
moisture content ofpharmaceutical excipients」のパラメーターを用いて定義することも可能である。Callaghan他は吸湿度を下記の4クラスに分類分けした:
クラス1:非吸湿性 90%を下回る相対湿度下で水分の上昇が本質的に全く起こらない。
クラス2:若干吸湿性 80%を下回る相対湿度下で水分の上昇が本質的に全く起こらない。
クラス3:ある程度吸湿性 60%を下回る相対湿度下で1週間貯蔵した後の水分含有量上昇度は5%以下である。
クラス4:非常に吸湿性 40から50%の如き低い相対湿度下で水分含有量の上昇が起こり得る。
若干吸湿性: 質量上昇度が0.2パーセント質量/質量に等しいか或はそれ以上から2パーセント質量/質量未満。
吸湿性: 質量上昇度が0.2パーセント質量/質量に等しいか或はそれ以上から15パーセント質量/質量未満。
非常に吸湿性: 質量上昇度が15パーセント質量/質量に等しいか或はそれ以上。
潮解性: 水を液体が生じるに充分なほど吸収すること
Guideに従う)が基準化合物に比べて少なくとも1クラス低いか或は基準化合物に比べて少なくとも2クラス低い共結晶も本発明に包含させる。非限定例には、吸湿性基準化合物の若干吸湿性共結晶、非常に吸湿性の基準化合物の吸湿性共結晶、潮解性基準化合物の非常に吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の基準化合物の若干吸湿性共結晶、潮解性基準化合物の若干吸湿性共結晶、および潮解基準化合物の吸湿性共結晶が含まれる。
本発明は、さらなる面において、非晶質化合物を結晶化させる方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
本発明は、さらなる態様の面において、APIが示す形態多様性を低下させる方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
本発明は、さらなる面において、APIが示す形態を修飾する方法を提供し、この方法は、
(1)前記APIと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでAPIと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
(2)前記APIと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
は約0.25%から約5%、更により好適には約0.5%から約2%を構成するようにする。
薬形態物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系[例えばOROS(商標)(Alza Corporation、Mountain View、Calif.USA)]、多層被膜、微細粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組み合わせを用いて1種以上の活性材料をゆっくりまたは制御して放出させることでいろいろな比率の所望放出プロファイルをもたらす目的で使用可能である。加うるに、イオン交換材料を用いて吸着された不動態共結晶を調製すること用いて可能であり、このようにして薬剤の制御送達を実施することができる。具体的なアニオン交換体の例には、これらに限定するものでないが、Duolite(商標)A568およびDuolite(商標)AP143(Rohm & Haas、Spring House、PA、USA)が含まれる。
(A)(i)治療的に有効な量のAPI、および
(ii)水和時にゼラチン状の顕微的粒子を生じる重合体、
を含んで成る混合物から作られた圧縮された中心部、
(B)重合体と可塑剤を含んで成っていて前記中心部を取り巻きかつこれと接着している水に不溶で水を透過しない重合体被膜(この被膜は前記中心部の表面の約1から約75%を露出させるように形成された複数の開口部を有する)、
を含んで成り、そしてここで、前記有益な薬剤が前記デバイスから放出される速度は前記開口部の数および大きさの関数である。
て付着させておくことも可能である。そのような副次的被膜を例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで構成させてもよい。追加的被膜を美的または機能目的で付着させることも可能である。
に、錠剤またはカプセルをそれに応じた凹部の中に入れそして比較的堅い材料のシートを前記プラスチックホイルの面(前記凹部を生じさせた方向とは逆の方向の)の上に置いて前記ホイルに対して押し付けるように密封する。その結果として、前記錠剤またはカプセルは前記プラスチックホイルとシートの間の凹部の中に所望に応じて個別に密封されるか或は集合的に密封される。前記シートの強度を好適には手で前記凹部に圧力をかけると前記凹部の所のシートに開口部が生じることによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度にする。その後、前記錠剤またはカプセルを前記開口部に通して取り出すことができる。
共結晶の一般的製造方法
a)CrystalMax(商標)プラットフォームを用いた高処理量の結晶化
CrystalMax(商標)は、APIsおよびAPI候補品の同質異像、塩および共結晶の迅速な生成、同定および特徴付けを可能にする一連の自動化された一体式高処理量ロボットステーションを含んで成る。専用デザインのソフトウエアArchitect(商標)を用いてワークシート作成および組み合わせ混合物デザインを実施する。典型的には、APIまたはAPI候補品を有機溶媒を用いて管の中に分注した後、窒素流下で乾燥させる。また、塩および/または共結晶形成剤も分注した後、同じ様式で乾燥させる。多通路分注装置を用いて水および有機溶媒を一緒に管の中に分注することも可能である。次に、溶媒の蒸発を回避する目的で96管アレイの中の各管を組み合わせ分注の15秒以内に密封する。次に、その混合物を70℃に2時間加熱した後に1℃/分の冷却速度で5℃にすることでそれを過飽和状態にする。次に、結晶および/または固体材料を検出する目的で光学的検査を実施する。管の中に固体が識別された時点でそれを吸引で単離した後、乾燥させる。次に、その固体が示すラマンスペクトルを得た後、個々のスペクトルの集団分類分けを専用のソフトウエア[Inquire(商標)]を用いて実施する。
b)溶液からの結晶化
個々の成分を溶媒に溶解させた後、一方をもう一方に添加することを通して共結晶を得ることができる。次に、その溶媒混合物をゆっくり蒸発させると共結晶が沈澱または結晶化し得る。また、2種類の成分を同じ溶媒もしくは溶媒混合物に溶解させることを通して共結晶を得ることも可能である。
c)溶融状態からの結晶化(共溶融)
2種類の成分を一緒に溶融(即ち共溶融)させた後に再結晶化を起こさせることで共結晶を得ることができる。ある場合には、結晶化を助長する目的で抗溶媒を添加することも可能である。
d)熱顕微鏡
融点が高い方の成分をガラススライド上で溶融させた後に再結晶化させることを通して共結晶を得ることができる。次に、2番目の成分を溶融させた後、それもまた再結晶化させる。この2種類の元々の成分が示す共晶帯と共晶帯の間に位置する個別の相/帯として共結晶が生じ得る。
e)混合および/または粉砕
2種類の成分を固体状態で一緒に混合または粉砕することで共結晶を得ることができる。粉砕を結果としてAPIと共結晶形成剤の穏やかか、中程度か或は強力な混合がもたらされるように調節してもよい。また、そのような混合された材料を加熱することを利用して共結晶を生じさせることも可能である。また、APIと共結晶形成剤を少量の適切な溶媒と一緒に粉砕することで共結晶を生じさせることも可能である。
、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ニトロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキサイド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルエーテル(エーテル)、蟻酸エチル、ヘキサン、アセトニトリル、またはアルコールを含有する別の有機溶媒であってもよい。
(a)適切な溶媒およびAPIおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
(b)前記APIと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記APIと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
(c)そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
APIと共結晶形成剤の混合物を同じサンプル用セルの中で加熱するか、混合するか、或は前記混合物を真空下に置くことで密な混合物として共昇華させることで共結晶を得ることができる。また、Kneudsen装置を用いた共昇華で共結晶を得ることも可能であり、そのような装置では、APIと共結晶形成剤を個別のサンプル用セルの中に入れ、前記セルを単一の冷フィンガー(finger)に連結し、前記サンプル用セルの各々を真空雰囲気下で同じまたは異なる温度に維持して前記2成分を前記冷フィンガー上に共昇
華させることで所望の共結晶を生じさせる。
DSC分析の手順
サンプルのDSC分析をAdvantage for QW−Series、バージョン1.0.0.78、Thermal Advantage Release 2.0(2001 TA Instruments−Water LLC)が用いられているQ1000 Differential Scanning Calorimeter(TA Instruments、New Castle、DE、U.S.A.)を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはWindows 95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000のバージョン3.1E;Build 3.1.0.40(2001 TA Instruments−Water LLC)であった。
サンプルのTGA分析をAdvantage for QW−Series、バージョン1.0.0.78、Thermal Advantage Release 2.0(2001 TA Instruments−Water LLC)が用いられているQ500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments、New Castle、DE、U.S.A.)を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはWindows 95/95/2000/NT用のUniversal Analysis 2000のバージョン3.1E;Build 3.1.0.40(2001 TA Instruments−Water LLC)であった。
RINT Rapid Control Software、Rigaku Rapid/XRD、バージョン1.0.0(1999 Rigaku Co.)がコントロールソフトウエアとして用いられているD/Max Rapid、Contact(Riga
ku/MSC、The Woodlands、TX,U.S.A.)を用いてサンプルが示す粉末X線回折(PXRD)パターンを得た。加うるに、使用した分析用ソフトウエアはRINT Rapidディスプレーソフトウエア、バージョン1.18(Rigaku/MSC)およびJADE XRD Pattern Processing、バージョン5.0および6.0(1995−2002、Materials Data,Inc.)であった。
KRYO−FLEX低温デバイスに連結している単色化Mo Kα放射線(λ=0.7
1073オングストローム)が備わっているBruker SMART−APEX CCD回折装置(M.J.Zaworotko、Department of Chemistry、University of South Florida)を用いて単結晶X線データを集めた。格子パラメーターの測定を最小二乗分析で実施した。プログラムSAINT.Lorentzを用いて反射データを積分しそして回折した反射に偏光補正を加えた。加うるに、SADABSを用いて吸収に関するデータを補正した。構造を直接方法で解像しそしてプログラムSHELXTL(Sheldrick,G.M.SHELXTL、Release 5.03;Siemans Analytical X−ray Instruments Inc.:Madison、WI)を用いたフルマトリクス最小二乗で微調整した。水素以外の原子全部に異方性変移パラメーターを用いた微調整を受けさせた。メチル基以外の炭素と結合しているH原子の全部を幾何学的に配置しそしてそれらにそれらが結合している原子に関して1.2倍のUqに固定した等方性変移パラメーターによる微調整を受けさせた。メチル基のH原子ばかりでなくNもしくはOと結合しているプロトンをフーリエ差分布図から局在化させそしてそれらに相当するNもしくはO原子が基になった等方性熱パラメーターによる微調整を受けさせた[U(H)=1.2Uq(N,O)]。
約3mLのメタノールに40mg(0.1693ミリモル)のカルバマゼピンと30mg(0.1421ミリモル)の4−アミノ安息香酸を溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させることでカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸(2:1)の共結晶の透明な板を得た。この共結晶にIR分光法および単結晶x線回折を用いた分析を受けさせた。
MEL−TEMPを用いて前記カルバマゼピン:4−アミノ安息香酸共結晶の融点を測定した。測定融点は185−187℃であった。
.540および2.98オングストロームであり、これはそれぞれ2.56および2.96オングストロームの平均値に匹敵する。
カルバマゼピン(0.030g、0.127ミリモル)と4−アミノ安息香酸(0.0087g、0.063ミリモル)を1mlの熱エタノールに溶解させることで生じさせた溶液に蒸発をゆっくり受けさせることで2日後にカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸:水(2:1:1)の共結晶の黄色結晶を得た。この共結晶にTGAおよび単結晶x線回折を用いた分析を受けさせた。
グリブリド(20.39mg)とTRIS(トロメタミン、5mg)を1:1のモル比で5mLのメタノールに入れて混合した。その溶液を5℃に一晩保持し、傾斜法で取り出した後、蒸発乾固させた。グリブリド:TRISの共結晶に関するDSC、TGAおよびPXRD分析を実施した。
フルコナゾールとマレイン酸を酢酸エチルに加熱を伴わせて溶解させた後、ゆっくり蒸発させた。その共結晶はマレイン酸フルコナゾール:マレイン酸水化物であると特徴づけられた。
加熱を用いてオクスカルバゼピンを蟻酸に溶解させた。蟻酸をゆっくり蒸発させることでオクスカルバゼピンの蟻酸溶媒和物を回収した。
ピラセタム(16mg、0.11モル)にゲンチシン酸(17mg、0.11モル)を加えた。この固体状混合物にアセトニトリル(1mL)を加えた後、その溶液を70℃に2分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温(22℃)に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で24時間後に沈澱物を観察した。この沈澱物を集めた後、乾燥させることでピラセタム:ゲンチシン酸が1:1の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にDSC、融点(Mel−temp)、IR、PXRDおよび単結晶x線分析による特徴づけを受けさせた。
れか2つ、いずれか3つ、いずれか4つ、いずれか5つまたはいずれか6つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、12.70、14.08、16.96、24.79、27.94および32.46度2シータの所のピークが含まれる。
ピラセタム(10mg、0.07モル)に4−ヒドロキシ安息香酸(10mg、0.07モル)を加えた。この固体状混合物にアセトニトリル(1mL)を加えた後、その溶液を70℃に5分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温(22℃)で24時間後に沈澱物を観察した。この沈澱物を集めた後、乾燥させることでピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸が1:1の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にDSC、融点(Mel−temp)、IR、PXRDおよび単結晶x線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
カルバマゼピン(12mg、0.05モル)に桂皮酸(8mg、0.05モル)を加えた。この固体状混合物に酢酸エチル(1mL)を加えた後、その溶液を70℃に5分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温(約22℃)に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で24時間後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでカルバマゼピン:桂皮酸が1:1の共結晶を無色の大型棒として得た。この結晶にDSC、MEL−TEMP、PXRD、IRおよび単結晶x線分析による特徴づけを受けさせた。
カルバマゼピン(18mg、0.08モル)にアセチルサリチル酸(14mg、0.08モル)を加えた。この固体状混合物に酢酸エチル(1mL)を加えた後、その溶液を70℃に5分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温(約22℃)に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で24時間後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでカルバマゼピン:アセチルサリチル酸が1:1の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にDSC、MEL−TEMP、PXRD、IRおよび単結晶x線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
スタブジン(132mg、0.58モル)にメラミン(34mg、0.27ミリモル)を加えた。この固体状混合物に1:1のエタノール:水(2mL)を加えた後、その溶液を約40℃に5分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温(約22℃)に冷却した後、修正無しの大気中でゆっくり蒸発を起こさせた。4日後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでスタブジン:メラミンが3:1の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にDSC、IR、PXRD、MEL−TEMPおよび単結晶x線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
スタブジン(40mg、0.18モル)に2−アミノピリジン(17mg、0.18ミリモル)を加えた。この固体状混合物に1:1のエタノール:水(2mL)を加えた後、その溶液を溶解が起こるまで加熱した。次に、その均一な溶液を室温(約22℃)に冷却
した後、修正無しの大気中でゆっくり蒸発を起こさせた。数日後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでスタブジン:2−アミノピリジンが1:1の共結晶を無色の塊として得た。この結晶にDSC、IR、MEL−TEMPおよび単結晶x線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
Claims (17)
- APIと共結晶形成剤を含んでなる薬剤共結晶であって、APIがカルバマゼピン、グリブリド、フルコナゾール、オクスカルバゼピン、ピラセタムおよびスタブジンから成る群から選択され、そして共結晶形成剤が4−アミノ安息香酸、TRIS、マレイン酸、ゲンチシン酸、4−ヒドロキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸、メラミンおよび2−アミノピリジンから成る群から選択される、上記薬剤共結晶。
- 請求項1記載の薬剤共結晶であって、(a)該共結晶がカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸の共結晶であり、かつ、単結晶x線データが
(i)M=609.67、単斜C2/c、a=31.013(3)オングストローム、b=12.1319(9)オングストローム、c=13.599(1)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=99.173(1)度、ガンマ=90度、V=6028.4(8)立方オングストローム、T=100K、Z=8およびDc=1.343g/cm3、
(ii)a=31.013(3)オングストローム、b=12.1319(9)オングストローム、c=13.599(1)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=99.173(1)度およびガンマ=90度、または
(iii)V=6028.4(8)立方オングストロームおよびDc=1.343g/cm3、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸の共結晶でありかつ融点が約185−187℃であることで特徴づけられるか、
(c)カルバマゼピン:4−アミノ安息香酸の共結晶の中のO−H...Oのカルボン酸−アミド水素結合に関するO原子とO原子の間の相互作用距離が約2.54オングストロームであるか、或は
(d)カルバマゼピン:4−アミノ安息香酸の共結晶の中のN−H...Oのカルボン酸−アミド水素結合に関するN原子とO原子の間の相互作用距離が約2.98オングストロームである、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸:水の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)M=627.68、単斜P21/n、a=13.760(1)オングストローム、b=17.457(1)オングストローム、c=14.624(1)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=115.876(1)度、ガンマ=90度、V=3160.8(4)立方オングストローム、T=100K、Z=4およびDc=1.319g/cm3、
(ii)a=13.760(1)オングストローム、b=17.457(1)オングストローム、c=14.624(1)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=115.876(1)度およびガンマ=90度、または
(iii)V=3160.8(4)立方オングストロームおよびDc=1.319g/cm3、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がカルバマゼピン:4−アミノ安息香酸:水の共結晶でありかつ融点が約143℃であることで特徴づけられるか、或は
(c)カルバマゼピン:4−アミノ安息香酸:水の共結晶の中のN−H...Oのカルボン酸−アミド水素結合に関するN原子とO原子の間の相互作用距離が約2.88オングストロームである、上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がマレイン酸フルコナゾール:マレイン酸の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)単斜C2、a=36.557(6)オングストローム、b=5.695(6)オングストローム、c=12.771(7)オングストローム、ベータ=94.530度、Z=4、または
(ii)a=36.557(6)オングストローム、b=5.695(6)オングストローム、c=12.771(7)オングストローム、ベータ=94.530度、
を包含することで特徴づけられるか、或は
(b)該共結晶がマレイン酸フルコナゾール:マレイン酸の共結晶でありかつ融点が約84℃であることで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが8.19、15.43および19.07度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが13.99、22.01および26.41度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが5.29、8.19、12.23、13.99、15.43、19.07および22.01度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが8.19および19.07度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが8.19および15.43度の所にピークを包含するか、
(vi)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが5.29および23.21度の所にピークを包含するか、
(vii)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが8.19度の所にピークを包含するか、
(viii)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが5.29度の所にピークを包含するか、
(ix)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが19.07度の所にピークを包含するか、
(x)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが22.01度の所にピークを包含するか、或は
(xi)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図3に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつDSCサーモグラムが約140℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(c)該共結晶がグリブリド:TRISの共結晶でありかつTGAサーモグラムが約150℃から約200℃の間に約20%の重量損失を包含することで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)単斜C2/c、a=27.896(3)オングストローム、b=5.1762
(5)オングストローム、c=19.7879(18)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=101.090(2)度、ガンマ=90度、V=2803.9(4)立方オングストローム、T=100(2)KおよびZ=8、
(ii)a=27.896(3)オングストローム、b=5.1762(5)オングストローム、c=19.7879(18)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=101.090(2)度、ガンマ=90度、または
(iii)単斜C2/cおよびV=2803.9(4)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつ融点が約124℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70、14.08および16.96度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70、24.79および27.94度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが16.96、27.94および32.46度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70、14.08、16.96、24.79、27.94および32.46度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70、14.08、16.96および27.94度の所にピークを包含するか、
(vi)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70および16.96度の所にピークを包含するか、
(vii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが16.96および24.79度の所にピークを包含するか、
(viii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.70度の所にピークを包含するか、
(ix)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが14.08度の所にピークを包含するか、
(x)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが16.96度の所にピークを包含するか、或は
(xi)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図6に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(d)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつDSCサーモグラムが約126℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(e)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1651、1467および1221cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1467、1294および1033cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がピラセタム:ゲンチシン酸の共結晶でありかつIRスペクトルが831、762および681cm−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)単斜P2(1)/n、a=14.780(3)オングストローム、b=5.5029(12)オングストローム、c=17.068(4)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=109.557(4)度、ガンマ=90度、V=1308.0(5)立方オングストローム、T=100(2)KおよびZ=4、
(ii)a=14.780(3)オングストローム、b=5.5029(12)オングストローム、c=17.068(4)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=109.557(4)度、ガンマ=90度、または
(iii)単斜P2(1)/nおよびV=1308.0(5)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ融点が約141−142℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが6.63、13.48および20.42度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが6.63および13.48度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが13.48および20.42度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが13.48度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが6.63度の所にピークを包含するか、或は
(vi)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図9に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(d)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつDSCサーモグラムが約143℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(e)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1658、1596および1243cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1265、1165および769cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がピラセタム:4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1658、1243および769−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)単斜P2(1)/c、a=15.2187(15)オングストローム、b=5.4243(5)オングストローム、c=23.435(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=95.346(2)度、ガンマ=90度、V=1926.1(3)立方オングストローム、T=100K、Z=4、
(ii)a=15.2187(15)オングストローム、b=5.4243(5)オングストローム、c=23.435(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ
=95.346(2)度、ガンマ=90度、または
(iii)単斜P2(1)/cおよびV=1926.1(3)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつ融点が約142−143℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが5.78、9.91および16.70度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが16.70、21.82および27.24度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが5.78および9.91度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが5.78度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが16.70度の所にピークを包含するか、或は
(vi)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図12に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(d)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつDSCサーモグラムが約144℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(e)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1703、1434および1173cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1574、978および769cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1703、1276および978−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)三斜P−1、a=9.0317(18)オングストローム、b=11.364(2)オングストローム、c=11.424(2)オングストローム、アルファ=60.350(4)度、ベータ=85.599(4)度、ガンマ=84.724(4)度、V=1014.0(3)立方オングストローム、T=100(2)K、Z=2、
(ii)a=9.0317(18)オングストローム、b=11.364(2)オングストローム、c=11.424(2)オングストローム、アルファ=60.350(4)度、ベータ=85.599(4)度、ガンマ=84.724(4)度、または
(iii)三斜P−1およびV=1014.0(3)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ融点が約125−126℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.7、15.1および17.68度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが17.68、20.72および24.84度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが12.7および15.1度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが15.1度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが17.68度の所にピークを包含するか、或は
(vi)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図15に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(d)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつDSCサーモグラムが約128℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(e)該共結晶がカルバマゼピン:桂皮酸の共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1691、1416および1203cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1750、1085および773cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がカルバマゼピン:アセチルサリチル酸の共結晶でありかつIRスペクトルが1555、1302および927cm−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)単斜C2、a=28.720(4)オングストローム、b=16.622(3)オングストローム、c=15.900(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=102.909(3)度、ガンマ=90度、V=7398.3(19)立方オングストローム、T=100(2)K、Z=8、
(ii)a=28.720(4)オングストローム、b=16.622(3)オングストローム、c=15.900(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=102.909(3)度、ガンマ=90度、または
(iii)単斜C2およびV=7398.3(19)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつ融点が約186−190℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつ粉末X線回折パターンが2−シータ角で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが11.06、22.4および24.64度の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが11.06、18.32および20.24度の所にピークを包含するか、
(iii)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが22.4および28.08度の所にピークを包含するか、
(iv)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが11.06度の所にピークを包含するか、
(v)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが22
.4度の所にピークを包含するか、或は
(vi)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつX線回折パターンが実質的に図18に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
(d)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつDSCサーモグラムが約212℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(e)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつIRスペクトルが1655、1446および799cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつIRスペクトルが1542、1268および1091cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がスタブジン:メラミンの共結晶でありかつIRスペクトルが1688、1113および690cm−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶であって、
(a)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつ単結晶x線データが
(i)斜方P212121、a=7.1242(6)オングストローム、b=13.7996(12)オングストローム、c=15.0613(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=90度、ガンマ=90度、V=1476.3(2)立方オングストローム、T=100(2)K、Z=4、
(ii)a=7.1242(6)オングストローム、b=13.7996(12)オングストローム、c=15.0613(2)オングストローム、アルファ=90度、ベータ=90度、ガンマ=90度、または
(iii)斜方P212121およびV=1476.3(2)立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
(b)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつ融点が約120−122℃であることで特徴づけられるか、
(c)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつDSCサーモグラムが約156℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
(d)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつIRスペクトルがcm−1で表して下記のピークを包含する:
(i)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつIRスペクトルが1698、1433および1075cm−1の所にピークを包含するか、
(ii)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつIRスペクトルが1666、1221および974cm−1の所にピークを包含するか、或は
(iii)該共結晶がスタブジン:2−アミノピリジンの共結晶でありかつIRスペクトルが1698、1666および1629cm−1の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。 - 請求項1記載の薬剤共結晶を含んで成る薬剤組成物。
- 更に希釈剤、賦形剤または担体も含んで成る請求項12記載の薬剤組成物。
- てんかん、三叉神経痛、記憶喪失、炎症、またはカルバマゼピン、オクスカルバゼピン
、グリブリド、ピラセタム、スタブジンまたはゲンチシン酸が有効な活性薬剤である他の病気にかかっている被験体を治療する方法であって、前記被験体にカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、グリブリド、ピラセタム、スタブジンまたはゲンチシン酸の共結晶を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 前記被験体がヒト被験体である請求項14記載の方法。
- APIと共結晶形成剤を含んで成る薬剤共結晶を製造する方法であって、
(a)適切な溶媒およびAPIおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
(b)前記APIと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記APIと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
(c)そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る方法。 - 更に前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込むことも含んで成る請求項16記載の方法。
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