JP2008502600A

JP2008502600A - Ｍｓｈのペプチドまたは複合ペプチド誘導体および白毛症の美容治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2008502600A
Application number: JP2007512282A
Authority: JP
Inventors: オコー，ミッシェル; ピネル，アンヌ−マリー; マルチネス，ジャン; スブラ，ジル
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Montpellier I; Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques; Institut Europeen de Biologie Cellulaire
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Montpellier I; Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques; Institut Europeen de Biologie Cellulaire
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2025-05-10
Also published as: US7785577B2; EP1753781A1; ES2396237T3; CA2566481C; JP4729562B2; WO2005116068A8; WO2005116068A1; EP1753781B1; CA2566481A1; FR2870242B1; US20080200396A1; FR2870242A1

Abstract

本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形をした、式（Ｉ）Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（Ｉ）に合致するペプチド、または式（ＩＩ）Ａ‐Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（ＩＩ）に合致するその複合ペプチドに関するものであり、Ａは、一般式（ＩＩＩ）ＨＯＯＣ‐Ｒのモノカルボン酸であり、Ｒは、一つまたは複数の不飽和、有利には１〜６個の不飽和を備えることがある、直鎖のまたは分岐した、Ｃ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示し、Ｗは、式ＩＩの化合物の場合の結合を示し、Ｚは、ＮＨ₂、ＯＨを示すペプチドまたは複合ペプチドに関するものである。本発明は、更には白毛症の美容治療および／または毛髪の白色化への対抗におけるこれらの化合物の使用に関するものである。

Description

本発明は、新規なＭＳＨのペプチドまたは複合ペプチド誘導体および白毛症の美容治療または白髪化に対するそれらの使用に関するものである。

髪の色は、メラノサイトによって生成されるメラニンのケラチノサイト中の濃度によって決定される。髪のメラニン色素沈着は、毛嚢球のレベルでのメラノサイトの存在を必要とする。メラノサイトは、メラニンを合成する専門化された細胞である。ユーメラニンとフェオメラニンの二つのグループのメラニン色素が形成される。これらの色素は、毛髪幹を形成するケラチノサイトに伝達される。メラニンの合成またはメラニン形成は、チロシナーゼの作用下でメラニンに変化するチロシンに介入させる。チロシナーゼはこの一連の反応に介入する重要な酵素である。

皺が出現するとともに、白髪化は、老化の最初の兆候の一つである。白髪の出現の原因は多様であり、遺伝的要因、老化の進行、環境、生活様式などがあると思われるが、それらの相互に与える影響はあまりよく知られていない。老化の進行を説明するために多数の仮説が発表されている。白髪の出現は、以下のように関連づけられている。
（１）毛球内のメラノサイトの数の減少
（２）毛髪幹内のメラニンの量の減少
着色の生化学的要素は常に存在するが、不活性であり、メラニンの製造および運搬は徐々に停止する。
（３）メラノソームからケラチノサイトへのメラニンの運搬の欠乏。毛嚢のレベルでのメラニンの生成は、ちょうど皮膚乳頭の上で実施される。毛髪幹を生成させるケラチノサイトへのメラニンの運搬が実施されるのはこのレベルである。

本発明は、ＭＳＨのペプチドおよび複合ペプチド誘導体に関するものである。
ＭＳＨまたは「メラニン細胞刺激ホルモン」は、色素沈着ホルモンである。ＭＳＨは、メラニン形成の極めて重要な調整剤である（例、デルマトール（Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）１９９８／０７／４３‐１５０）。ＭＳＨは、メラノサイトの増殖とメラニンの合成を誘導する。

本発明は、毛球のメラノサイトのレベルでのメラニン形成を活性化させるペプチド構造の探求に基づくものである。
本出願人は、驚くべきことに６個以下のアミノ酸を含み、‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐配列を備える新規なペプチドおよび複合ペプチドが毛球のメラノサイトのレベルでのメラニン形成の活性化に極めて重要な作用を有することを発見した。

欧州特許出願第６６９９３８号明細書には、少なくともＨｉｓ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ配列を備えるペプチド配列が記載されている。しかし、フェニルアラニンはそのＤまたはＬの形で存在することがある。また、Ｐｈｅが、有利にはホモＰｈｅまたはｐ‐フルオロＰｈｅを示すことが記載されている。さらに、実施例では、Ｄ．ホモＰｈｅだけが使用されており、また、このＤ．ホモＰｈｅの存在はメラニン形成の刺激とチロシナーゼの活性化に極めて重要であることが記載されている。結局、この文献は、これらのペプチドが毛球のメラノサイトのレベルでのメラニン形成の活性化作用を有し、白毛症を治療し、または毛髪の白色化と対抗できることを示唆していない。

国際公開第０３／０６４４５８号パンフレットには、式Ｒ‐Ｖ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐Ｘ‐Ｙ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂（この式において、ＸはＤまたはＬの形のフェニルアラニン、Ｙはアルギニン、Ａはアセチル基を示すことがある）の複合ペプチドが記載されている。
このように、ペプチドＡｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂が記載されている。
しかしながら、これらの複合ペプチドは必然的にＮｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ配列で始まり、必然的にＴｒｐ‐ＮＨ₂配列で終わる。また、ＸおよびＹはフェニルアラニンまたはアルギニン以外のアミノ酸を示すことがある。さらに、本発明によるペプチドまたは複合ペプチドは、ペプチドＡｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂と比較して、メラニン形成に優れた作用を有する。

米国特許第５７１４５７６号明細書には、ＭＳＨと類似の、とりわけメラニン形成を刺激することができる直鎖のフラグメントが記載されている。しかし、提示された試験は、カエルについてしか実施されていない。また、これらのフラグメントは、本発明のように最大６個ではなく、最低７個のアミノ酸を含む。さらに、この文献は、より小さなフラグメントがメラニン形成に作用することがあることを示していない。その上、この文献に記載のフラグメントがＨｉｓｔ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ配列を含むとき、アミノ酸は常にＴｒｐの後ろに存在し、これらの配列は最後のＴｒｐ‐ＮＨ₂アミノ酸を含むことが全くないため、本発明のケースとは異なる。

従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形をした、式（Ｉ）Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（Ｉ）
に合致するペプチド、または式（ＩＩ）Ａ‐Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（ＩＩ）
に合致するその複合ペプチドに関するものであり、
これにおいてＡは、
‐一般式（ＩＩＩ）ＨＯＯＣ‐Ｒ（ＩＩＩ）のモノカルボン酸、
これにおいてＲは、一つまたは複数の不飽和、有利には１〜６個の不飽和を備えることがある、直鎖のまたは分岐した、場合によってはヒドロキシ基によって置換されたＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示すものであり、
‐リポ酸またはその還元した形であるジヒドロリポ酸、Ｎ‐リポイル‐リジンまたはフェニル酪酸に対応する基を示し、
Ｗは、Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ａｌａ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐまたは式ＩＩの複合ペプチドの場合の結合を示し、
Ｚは、ＮＨ₂、ＯＨ、ＯＲｌを示し、これにおいて、Ｒｌは直鎖のまたは分岐したＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示すものであり、ＴｒｐＮＨ₂、ＮａｐＮＨ₂，ＴｐｉＮＨ₂、ＴｉｃＮＨ₂、ＡｌａＮＨ₂、ＴｒｐＯＨ、ＮａｐＯＨ、ＴｐｉＯＨ、ＴｉｃＯＨ、ＡｌａＯＨ、ＰｈｅＮＨ₂またはＰｈｅＯＨを示し、
但し、Ａが酢酸に対応する基を示し、ＷがＮｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓを示し、ＺがＴｒｐＮＨ₂を示す複合ペプチドを除くものである。

式（Ｉ）のペプチドまたは式（ＩＩ）のそのペプチド誘導体内のアミノ酸は、他に明記されていなければ、Ｄ、ＬまたはＤＬの形状を有することがある。
このように、式（Ｉ）のペプチドまたは式（ＩＩ）のそれらのペプチド誘導体は、一つまたは複数の不斉炭素原子を備えることがある。従って、それらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形状で存在することがある。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部分をなすものである。
式（ＩＩ）の複合ペプチドは、式（ＩＩＩ）の化合物のアミドとして得られる低分子量の誘導体である。
また、式（Ｉ）のペプチドおよび式（ＩＩ）の複合ペプチドは、錯体を形成する塩の形態で、亜鉛と結合することがある。

本発明の枠内で、
‐Ｌｙｓは、リジン、
‐Ａｒｇは、アルギニン、
‐Ｔｒｐは、トリプトファン、
‐Ｎａｐは、ナフチルアラニン、
‐Ｔｐｉは、テトラヒドロノルハマン‐３カルボン酸、
‐Ｔｉｃは、テトラヒドロイソキノリン‐３カルボン酸、
‐Ａｌａは、アラニン、
‐Ｐｈｅは、フェニルアラニン、
‐Ｎｌｅは、ノルロイシン、
‐Ｈｉｓは、ヒスチジン、および、
‐Ｏｒｎは、オルニチンを
意味する。
また、上記のおよび本発明の目的となるペプチドおよび複合ペプチドは、最後の形状がＮＨ₂（言い換えれば、アミド基を示す）および最後の形状がＯＨ（言い換えれば、カルボン酸基を示す）で得られることを明記している。

有利には、式（ＩＩＩ）の酸はポリ不飽和の、すなわち１〜６個の不飽和を備える脂肪酸である。さらにより好ましくは、ω‐３酸に関するものである。
これらのω‐３酸の中では、特に、α‐リノレン酸、セルボン酸、チムノドン酸およびピノレン酸を挙げることができる。セルボン酸、チムノドン酸およびピノレン酸は、また、各々、４，７，１０，１３，１６，１９‐ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、５，８，１１，１４，１７‐エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および５，９，１２‐オクトデカトリエン酸の名称で知られている。
Ａが一般式（ＩＩＩ）のモノカルボン酸を示すとき、有利には、酢酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヒドロキシデセノインおよびデセノイン酸および特にトランス‐１０‐ヒドロキシ‐Δ２‐デセノイン酸およびトランス‐オキソ‐９‐デセン‐２‐オイン酸から選択される。
有利には、式（ＩＩＩ）の酸は、リポ酸またはその還元された形であるジヒドロリポ酸、Ｎ‐リポイル‐リジンまたはフェニル酪酸の中から選択される酸である。

Ａがリポ酸および酢酸から選択された複合ペプチドは、本発明の範囲内で特に適している。

有利には、一般式（ＩＩ）の複合ペプチドは、
Ａが上記に定義されたとおりのものであり、
Ｗは、Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ａｌａ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐまたは結合を示し、
また、ＺはＮＨ₂、ＯＨ、ＯＲｌであり、これにおいて、Ｒｌは直鎖のまたは分岐したＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示し、ＴｒｐＮＨ₂、ＮａｐＮＨ₂、ＴｐｉＮＨ₂、ＴｉｃＮＨ₂、ＡｌａＮＨ₂、ＴｒｐＯＨ、ＮａｐＯＨ、ＴｐｉＯＨ、ＴｉｃＯＨ、ＡｌａＯＨ、ＰｈｅＮＨ₂またはＰｈｅＯＨを示し、
または、ＷがＮｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓを示し、ＺがＮＨ₂、ＯＨ、ＯＲを示し、これにおいて、Ｒは直鎖のまたは分岐したＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示し、ＮａｐＮＨ₂、ＴｐｉＮＨ₂、ＴｉｃＮＨ₂、ＡｌａＮＨ₂、ＴｒｐＯＨ、ＮａｐＯＨ、ＴｐｉＯＨ、ＴｉｃＯＨ、ＡｌａＯＨ、ＰｈｅＮＨ₂またはＰｈｅＯＨを示すものである。

有利には、本発明によるペプチドおよび複合ペプチドは、４個以下のアミノ酸を含むものである。

本発明の複合ペプチドとしては以下の式の複合ペプチドが挙げられる。
ａ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｂ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｃ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｄ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｅ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｆ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｇ‐Ａ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｈ‐Ａ‐ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｉ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｎａｐ‐ＮＨ₂
ｊ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
ｋ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
ｌ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｐｉ‐ＮＨ₂
ｍ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｉｃ‐ＮＨ₂
ｎ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
ｏ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｐ‐Ａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｑ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｒ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
ｓ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
ｔ‐Ａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｕ‐Ａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｖ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
ｗ‐Ａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
これにおいて、式ａの複合の場合、Ａは酢酸に対応する基を示さないという条件で、Ａは上記のように定義される。

本発明の複合ペプチドとして、以下の複合ペプチドが挙げられる。
１‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
６‐Ａｃ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
７‐Ａｃ‐ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
８‐Ｐｒｏｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
９‐Ｂｕｔ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１０‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１１‐Ｌｉｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１２‐Ｐｂｕ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１３‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｎａｐ‐ＮＨ₂
１５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
１６‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
１７‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｐｉ‐ＮＨ₂
１８‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｉｃ‐ＮＨ₂
１９‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
２０‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２１‐Ｈｅｘ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２２‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２３‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
２４‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
２５‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２６‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２７‐Ｌｉｐ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２８‐Ｐａｌｍ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２９‐Ｐｂｕ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３０‐Ｌｉｐ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３１‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３２‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３３‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３４‐Ｐａｌｍ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３５‐Ｐｂｕ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３６‐Ｌｉｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂

本発明の目的である複合ペプチドは、当業者に既知のいずれかの方法によって、有利には従来の化学合成によって、または酵素合成によって得ることができる。

ペプチドまたはそれらの複合ペプチドは、局所的な経路による美容への利用に投与されることがある。それらは、また、栄養補助食品に、すなわち、経口による栄養補給の分野で使用することができる。
本発明による複合ペプチドは、局部的な経路によって投与されるのが好ましい。

他の様相によれば、本発明は、また、本発明によるペプチドまたは複合ペプチドを含む、美容用、皮膚病用または製剤補助用組成物、さらにまたは栄養補助食品を目的とするものである。

美容用または皮膚病用組成物は、有利には、毛の生えた皮膚全体に塗布される。美容用または皮膚病用組成物は、例えば、ローション、トリートメントシャンプー、スプレー、ヘアリンス、クリーム、ポマード、溶液、エマルジョン、ジェル、乳液、マスク、セラムの形状をとることがある。

局所的な美容用組成物では、本発明による複合ペプチドまたはペプチドの濃度は、１０^-8Ｍから１０^-3Ｍの範囲、好ましくは、１０^-7Ｍから１０^-5Ｍの範囲にある。

また、本発明の他の目的は、本発明のペプチドまたは複合ペプチドを含む組成物を毛の生えた皮膚に塗布することを含み、または、本発明のペプチドまたは複合ペプチドを含む栄養補助食品の経口投与を含む毛髪の白色化に対抗するおよび／または白毛症を治療するための美容治療方法に関するものである。

毛の生えた皮膚に局所的に塗布されるための本発明による美容用組成物は、さらに、毛の生えた皮膚の光防護を可能にするＵＶＢフィルタを備えることがある。従って、適したＵＶＢフィルタとしては、名称がＩＮＣＩとして、以下のものを挙げることができる。
‐ｐ‐アミノ安息香酸すなわちＰＡＢＡおよびそれらのエステル
＊エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ
＊ＰＥＧ‐２５ＰＡＢＡ
‐桂皮酸塩
＊メトキシ桂皮酸エチルヘキシル
＊ｐ‐メトキシ桂皮酸イソアミル
＊オクトクリレン
‐サリチル酸塩
＊ホモサラート
＊サリチル酸エチルヘキシル
‐ベンズイミダゾール
＊フェニルベンズイミダゾールスルホン酸
‐ベンジリデンカンフル誘導体
＊４‐メチルベンジリデンカンフル
＊ベンジリデンカンフル
＊カンフルメト硫酸ベンザルコニウム
＊ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンフル
‐トリアジン
＊エチルヘキシルトリアゾン
＊ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン

本発明のペプチドは、白毛症の治療でその効力を示すことができる薬理学的実験の対象となった。以下の実施例は、例として示されたものであり、限定する趣旨のものではない。

実施例１：メラニン形成刺激テストにおける種々のペプチドの効力

テスト：第二メッセンジャーｃＡＭＰの量子化の研究

α‐ＭＳＨは、皮膚のレベルにメラノコルチンＭＣｌｒの受容体１を有する。この受容体と作動薬の結合は、エフェクタ分子であるアデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰを生成する。ｃＡＭＰを量子化することにより、その受容体の配位子の親和性を測定する。

手順：ＭＣｌｒを表す使用した細胞は、ヒトのメラノサイトである。ペプチドは、１０^-6〜１０^-11Ｍの濃度でテストされた。参照分子α‐ＭＳＨは、同一濃度でテストされた。

ＥＣ₅₀は、最大刺激５０％を示す配位子濃度に対応する。下記の表１に記載したＥＣ₅₀は、ｎＭで表示されており、３つの実験の平均に対応している。

本発明によるペプチドは、α‐ＭＳＨより優れた効力を示す。

実施例２：複合ペプチド１１を含むローション
（ｇ）
複合ペプチド１１２０×１０^-6
９５°のエタノール６０
プロピレングリコール１０
水／保存料ｑｓｐ１００

実施例３：複合ペプチド２４を含むローション
（ｇ）
複合ペプチド２４２０×１０^-6
水８１
Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）Ｔ０．５
（ＫＥＣＣＯ社から市販されているキサンタンガム）
テクポリマーＭＢ‐４Ｃ１
（Ｓｅｋｉｓｕｉ社から市販されているメタクリル酸ポリメチル）
Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５０．５
（ポリアクリルアミド／Ｃ₁₃‐Ｃ₁₄ イソパラフィン／ＳＥＰＰＩＣ社から市販されているＬａｕｒｅｔｈ‐７）
シリコーン油２
ブチレングリコール５

白髪しかない女性に実施例２のローションを３ヶ月間、一日二回（朝と夜）塗布することによって、黒色に再色素沈着した毛髪が出現をするのを視覚で確認することができた。

Claims

エナンチオマーまたはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形をした、式（Ｉ）Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（Ｉ）に合致するペプチド、または式（ＩＩ）Ａ‐Ｗ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｚ（ＩＩ）に合致するその複合ペプチドに関するものであり、
これにおいてＡは、
‐一般式（ＩＩＩ）ＨＯＯＣ‐Ｒ（ＩＩＩ）のモノカルボン酸であり、これにおいてＲは、一つまたは複数の不飽和、有利には１〜６個の不飽和を備えることがある、直鎖のまたは分岐した、場合によってはヒドロキシ基によって置換されたＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示すものであり、
‐リポ酸またはその還元した形であるジヒドロリポ酸、Ｎ‐リポイル‐リジンまたはフェニル酪酸に対応する基を示し、
Ｗは、Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ、Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ、Ａｌａ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ、Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐまたは式ＩＩの化合物場合の結合を示し、
Ｚは、ＮＨ₂、ＯＨ、ＯＲｌを示し、これにおいて、Ｒｌは直鎖のまたは分岐したＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族基を示すものであり、ＴｒｐＮＨ₂、ＮａｐＮＨ₂，ＴｐｉＮＨ₂、ＴｉｃＮＨ₂、ＡｌａＮＨ₂、ＴｒｐＯＨ、ＮａｐＯＨ、ＴｐｉＯＨ、ＴｉｃＯＨ、ＡｌａＯＨ、ＰｈｅＮＨ₂またはＰｈｅＯＨを示し、
但し、これにおいて、Ａが酢酸に対応する基を示し、ＷがＮｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓを示し、ＺがＴｒｐＮＨ₂を示すペプチド化合物を除く、
ペプチドまたは複合ペプチドの白毛症の美容治療および／または毛髪の白色化に対する使用方法。
一般式（ＩＩＩ）の酸は、α‐リノレン酸、セルボン酸、チムノドン酸またはピノレン酸から選択されるω‐３酸、または、酢酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはヒドロキシデセノインおよびデセノイン酸および特にトランス‐１０‐ヒドロキシ‐Δ２‐デセノイン酸およびトランス‐オキソ‐９‐デセン‐２‐オイン酸から選択されるＣ₁‐Ｃ₂₄の脂肪族系酸、または、リポ酸またはその還元された形であるジヒドロリポ酸、Ｎ‐リポイル‐リジンまたはフェニル酪酸の中から選択される酸であることを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
Ａは、リポ酸および酢酸に対応する基の中から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用方法。
複合ペプチドは、以下の式、
ａ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｂ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｃ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｄ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｅ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｆ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｇ‐Ａ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｈ‐Ａ‐ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｉ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｎａｐ‐ＮＨ₂
ｊ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
ｋ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
ｌ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｐｉ‐ＮＨ₂
ｍ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｉｃ‐ＮＨ₂
ｎ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
ｏ‐Ａ‐Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｐ‐Ａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｑ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｒ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
ｓ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
ｔ‐Ａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｕ‐Ａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
ｖ‐Ａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
ｗ‐Ａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
のペプチド化合物から選択され、式ａの複合の場合、Ａは酢酸に対応する基を示さないという条件で、Ａは前記のように定義されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の使用方法。
複合ペプチドは、以下の式、
１‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
６‐Ａｃ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
７‐Ａｃ‐ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
８‐Ｐｒｏｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
９‐Ｂｕｔ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１０‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１１‐Ｌｉｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１２‐Ｐｂｕ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１３‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｎａｐ‐ＮＨ₂
１５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
１６‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
１７‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｐｉ‐ＮＨ₂
１８‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｉｃ‐ＮＨ₂
１９‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
２０‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２１‐Ｈｅｘ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２２‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２３‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
２４‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
２５‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２６‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２７‐Ｌｉｐ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２８‐Ｐａｌｍ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２９‐Ｐｂｕ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３０‐Ｌｉｐ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３１‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３２‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３３‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３４‐Ｐａｌｍ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３５‐Ｐｂｕ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３６‐Ｌｉｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の使用方法。
請求項１〜５に定義されたような、式（Ｉ）のペプチドまたは式（ＩＩ）の複合ペプチドを含む、美容用組成物の毛の生えた皮膚への塗布を含むことを特徴とする、毛髪の白色化への対抗および／または白毛症の治療用の美容治療方法。
請求項１〜５に定義されたような、式（Ｉ）のペプチドまたは式（ＩＩ）の複合ペプチドを含む、栄養補助食品の経口投与を含むことを特徴とする、毛髪の白色化への対抗および／または白毛症の治療用の美容治療方法。
以下の式、
１‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｏｒｎ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐ＤＴｒｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
６‐Ａｃ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
７‐Ａｃ‐ＤＴｒｐ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
８‐Ｐｒｏｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
９‐Ｂｕｔ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１０‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１１‐Ｌｉｐ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１２‐Ｐｂｕ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１３‐Ｐａｌｍ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
１４‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｎａｐ‐ＮＨ₂
１５‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
１６‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
１７‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｐｉ‐ＮＨ₂
１８‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｉｃ‐ＮＨ₂
１９‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
２０‐Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｔｒｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２１‐Ｈｅｘ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２２‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２３‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂
２４‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐ＮＨ₂
２５‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２６‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２７‐Ｌｉｐ‐Ｌｙｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２８‐Ｐａｌｍ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
２９‐Ｐｂｕ‐Ｄｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３０‐Ｌｉｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐ＮＨ₂
３１‐Ｐａｌｍ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３２‐Ｐｂｕ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３３‐Ｌｉｐ‐Ｈｉｓ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３４‐Ｐａｌｍ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３５‐Ｐｂｕ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
３６‐Ｌｉｐ‐ＤＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＮＨ₂
から選択される複合ペプチド。