JP2008295455A - 止血障害処置のための治療組成物に使用するためのリガンド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はリガンドおよびその製造方法ならびに前記リガンドを含む医薬製剤からなる。本リガンドは、因子または因子の複合体に結合し、モル過剰の状態であっても、前記因子または因子複合体の生理学的機能部位の機能を部分的にのみ損ないうる。それゆえ、本リガンドは、出血の危険を最小限に抑えつつ凝固障害および凝固障害に起因する血栓性病態を処置するのに、とりわけ適している。リガンドがモル過剰に存在しても、影響を受ける部位の生理学的機能をいくらか残すためには、本発明のリガンドの性質は特に有用である。
【選択図】図1
Description
な開存性を回復するのに対し、ストレプトキナーゼはこの目的を1/3未満の患者でしか達成しない。また、Verheugtら, J. Am. Coll. Cardiol.(1996)27:618-627によれば、血栓溶解療法後の再閉塞は入院中に5〜10%の症例で、また最初の1年以内に30%までの症例で起こる。そこで急性心筋梗塞患者に対する補助的抗トロンビン療法の効果が数多くの研究によって調べられている。一例として米国特許第5,589,173号には、閉塞性血栓を溶解し、その再形成を防止する方法であって、血栓溶解剤の補助として、組織因子タンパク質アンタゴニスト(これはモノクローナルまたはポリクローナル抗体でありうる)を投与することからなる方法が開示されている。
した時に迅速に形成されるTF/VIIa複合体の解離に依存することが明らかになった。WO96/40,921に開示されているように、モノクローナル抗体の一つであるTF8-5G9は、複合体の解離を伴わずにTF/VIIa複合体を阻害する能力を持ち、よって血漿中で速やかな抗凝固作用を与えた。
和活性を有するモノクローナル抗体が開示されている。この文書における自己抑制的中和活性とは、限定的凝固調節が起こるような形でヒト凝固因子に結合し血栓形成を抑制する抗体の活性と定義されている。また限定的凝固調節とは、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の延長によって測定される凝固時間の増加であって、モノクローナル抗体濃度の増加にもかかわらず血漿が凝血能を保ち、aPTTがある最大値(好ましくは35〜100秒)に達するものと定義されている。このようにaPTTは抗血栓剤の効力対出血傾向の一次評価基準として使用されている。
Ann Intern Med(1966)64:390)。
記リガンドの投与による方法に関する。
ガンドがモル過剰であっても前記因子を部分的にのみ不活化する能力を有する(ポリクローナル抗体以外の)リガンドを、医薬的に許容できる担体との混合物として含んでいる医薬組成物に向けられる。前記リガンドは、好ましくは、ヒトもしくはヒト化またはハイブリッド化高親和性抗第VIII因子または抗第VIII因子-フォン・ウィルブランド因子複合体モノクローナル抗体またはその断片、誘導体もしくはホモログである。本発明の医薬組成物は所望により治療有効量の血栓溶解剤をさらに含んでもよい。
抗体、または第VIII因子複合体に対する抗体、特にヒトまたはヒトハイブリッドモノクローナル抗体であることができる。データは、II型インヒビターがI型抗体とは異なる抗原決定基と反応すること、そしてこれらの決定基は第VIII因子/フォン・ウィルブランド因子複合体では部分的にブロックされることを示している。
「抗体」という用語は、該当する因子またはその因子のドメインのエピトープ決定基に結合する能力を有する完全な分子およびその断片、例えばFab、Fab'、F(ab')2またはFvなどを指す。
特定の態様および特定の図面を参照して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではなく、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。具体的には、本発明を主に第VIII因子に対するリガンドに関して説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。本発明は、特定のモノクローナル抗体を選択することで、止血に関与する因子を部分的にのみ不活化することにより、治療的に有用な「プラトー阻害」を得ること、ならびにそのようなヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体またはその断片、誘導体もしくはホモログを製造し、これらを抗血栓療法および抗血栓療法組成物に使用することという一般概念に関する。これらのリガンドおよび組成物は、リガンドがモル過剰に存在する場合でさえ因子の不活化は部分的でしかないという有利な性質を持ちうる。これは、たとえ標的因子を完全に不活化してしまうと予想されそうな量でリガンドを使用しても、不活化がなお不完全であることを意味する。
ポリクローナル抗体以外のリガンド、特にモノクローナル抗体も包含される。これらのモノクローナル抗体は、フォン・ウィルブランド因子に結合している第VIII因子を特異的に標的とし、ゆえに第VIII因子とフォン・ウィルブランド因子の複合体に伴うエピトープを標的とする。本発明は、上記モノクローナル抗体の断片、例えばFab、Fab'、F(ab')2、scFv、CDR、単一可変ドメインなど、ならびにこれらの誘導体、ホモログおよび組み合わせも提供する。より具体的には、これらのモノクローナル抗体および断片は、第VIII因子の一ドメイン(特に第VIII因子のC1ドメイン)を標的とすることができる。またこれらは第VIII因子のC2ドメイン上の一部位を部分的に阻害してもよい。またこれらは、フォン・ウィルブランド因子と第VIII因子の複合体に伴うエピトープを標的としてもよい。したがって本発明の一側面は、機能的な第2部位(例えばリン脂質との結合を担っている第VIII因子のC2ドメイン中の部位)から遠く離れた第1部位(例えば第VIII因子のC1ドメイン中の部位)に、リガンドがモル過剰かつ治療的に過量に存在する場合でさえ第2部位の機能が部分的にしか損なわれないような形で結合する、ポリクローナル抗体以外のリガンドを提供することである。
なる。これに対し、本発明のリガンドは、過剰のリガンドとは実質上無関係に、問題の因子の不活化がプラトーに達する。II型抗体に従来から想定されているもう一つの機序は、低親和性という機序であるが、この場合も、過量は反応を完全な阻害に至らせる。
薬的に許容できる担体との混合物の形で含有する医薬組成物も提供する。前記モノクローナル抗体は、ベルジアン・コーディネイテッド・コレクションズ・オブ・マイクロオーガニズムス(Belgian Co-ordinated Collections of Microorganisms)に受託番号LMBP5089CBとして寄託された細胞株KRIX1から得ることができるヒトモノクローナル抗体、またはその断片、誘導体もしくはホモログであることが、より好ましい。前記モノクローナル抗体との相同性の程度は、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは90%、最も好ましくは95%であり、その相同性は特に抗体の相補性決定領域に関するものであることが好ましい。本発明のリガンドは、等価な効力を持つ合成ポリペプチドも包含しうる。本発明の医薬組成物は、例えば処置または予防法に関して以下にしめすような治療有効量の上記成分を含むべきである。
Sciences、第16版(1980)などに記載されており、その製剤は当業者にはよく知られている。これには、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤(例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、等張化剤(例えば砂糖、塩化ナトリウム)などが包含される。組成物中のモノクローナル抗体活性成分の作用持続時間を制御するために、追加の成分を含めてもよい。したがって、制御放出組成物は、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレンビニルアセテートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミン硫酸などの適当なポリマー担体を選択することによって達成できる。薬物の放出速度および作用持続時間は、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル、および他の上記ポリマーなどといったポリマー物質製の粒子(例えばマイクロカプセル)に、モノクローナル抗体活性成分を組み込むことによって制御することもできる。このような方法にはリポソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、ナノカプセルなどのコロイド薬物送達系が含まれる。投与経路によっては、活性成分を含む医薬組成物を保護コーティングする必要があるかもしれない。注射に適した剤形には、滅菌水性溶液または分散液および即時調合剤用の滅菌散剤がある。したがって典型的担体としては生体適合性の水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびその混合物が挙げられる。
抗体であるか、抗原結合性断片Fab、Fab'またはF(ab')2、相補性決定領域(CDR)、可溶型または膜固定型一本鎖可変部分(scFv)、単一の可変ドメインもしくは誘導体、またはこれらの要素の組み合わせであることが好ましい。
a)あるタンパク質ドメインに野生型タンパク質と比較して修飾を有する少なくとも部分的に機能的な生理活性タンパク質を持っている非ヒト哺乳動物を選択する工程、
b)免疫反応を誘発するために前記非ヒト哺乳動物に野生型タンパク質を投与する工程、および
c)野生型タンパク質を部分的にのみ不活化する抗体を産生する上記非ヒト哺乳動物由来のBリンパ球を選択する工程、
を含む、非ヒト哺乳動物由来のモノクローナル抗体の取得方法も提供する。この方法では、非ヒト動物を屠殺し、工程(c)を行うためにその脾臓を摘出することが、一般に行われる。
・第VIII因子のターゲティングによって、補因子活性(例えば第VIII因子の補因子活性)
の中和には、当該補因子活性が増進する酵素活性を完全に阻害してしまう危険がなくなることになり、その結果、第IX因子などの酵素を直接ターゲットとする方法に比べて有利になる。
・上述したインヒビターの態様は、第VIII因子の補因子活性を効率よくしかし部分的にのみ阻害して、本発明のモノクローナル抗体を100倍以上過剰に使用しても、治療的に有用なプラトーに至らせるという特徴を共通して持っている。本発明のモノクローナル抗体は第VIII因子の不活化に関してプラトー効果をもたらし、それがボーラス適用を可能にし、モニタリングの必要または過量投与の危険を伴わずに数週間にわたって安全な抗血栓的保護を与える。
・ヒトIgG抗体は3週間(IgG3は例外で1週間)という長い半減期を示すので、極めて安定した血漿抗血栓剤レベルを与え、投与頻度の劇的な減少を可能にする。また、ヒト抗体または誘導体の使用により、免疫反応を誘発する危険が最小限に抑えられる。
実施例1−血友病A患者由来のモノクローナル抗体の作成
望ましい特異性および特徴を持つヒトモノクローナル抗体は、血友病Aまたは後天性血友病を患っている患者の末梢血から得られるBリンパ球の形質転換によって作成される。患者の選択方法は本発明の一態様である。より特異的な免疫学的反応を誘発するために、機能が損なわれた生理活性タンパク質(例えば第VIII因子)を持つ患者を探す。「損なわれた」とは、多少の残存機能を利用することはできるが、その残存機能は同じタンパク質の野生型について知られている機能よりも低いことを意味する。自己タンパク質と野生型タンパク質とを比較すると、それら2つのタンパク質間に(好ましくは関係のある領域またはドメインに)相違が認められるはずである。この相違は欠失であるかもしれないし、1または複数のアミノ酸の、他のアミノ酸による置換であるかもしれない。次に、免疫学的反応を誘発するのに十分な野生型タンパク質を、上記患者に投与する。次に、Bリンパ球をその患者から抽出し、望ましい性質を持つ抗体の産生に基づいて選択する。上の説明では「患者」に言及したが、この態様による方法は哺乳動物一般に適用できる。上記の方法により、欠陥を含有するドメインを標的とする抗体を獲得する可能性が高くなる。
rotocols in Immunology(上記参照)に記載されているような限界希釈法によってクローニングする。上述のように第VIII因子の凝固促進活性を阻害する能力を持つ抗第VIII因子抗体は、Dade(ドイツ、Duechingen)製の第VIII因子発色アッセイまたはKabi Vitrum(ベルギー、ブリュッセル)もしくはChromogenix AB(スウェーデン、メルンダル)から市販されているCoatest(登録商標)などの発色アッセイキットを使って同定される。
断片とを除去した。得られたFab断片をSuperdex200(Pharmacia)でのゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。
もう一つの選択肢として、実施例1に開示した特徴と同じ特徴を持つモノクローナル抗体を、動物の意図的免疫化によって作成することもできる。例えばマウスにフロインドアジュバント中のヒト第VIII因子を注射する。
ヒト(実施例1)または動物(実施例2)起源のモノクローナル抗体は、リン脂質への第VIII因子の結合を阻害するその能力を評価するアッセイ系を用いて特徴づけられる。例えばポリスチレンマイクロタイタープレートをホスファチジル-L-セリンでコーティングする。最終濃度2μg/mlの可溶型組換え第VIII因子を、様々な濃度の評価対象抗体と共に37℃で30分間混合する。次にその混合物をトロンビンですばやく活性化し、ホスファチジル-L-セリン被覆プレートに添加する。次に、そのプレートを21℃で2分間インキュベートし、抗第VIII因子A1ドメインmAb F14A2を2分間添加した後、HRP結合ヤギ抗マウスFcγと共に2分間インキュベートすることによって、第VIII因子の結合を検出した。この実験の
結果を細胞株KRIX1から産生されたモノクローナル抗体に関して図4に示す。この図には、抗体の不在下(黒いシンボル)または存在下(白いシンボル)での活性化第VIII因子結合の三重試料の平均値および標準偏差を示す。第VIII因子不在下での対照群は0.05未満のOD490値を与えた。図4から、細胞株KRIX1から産生されるモノクローナル抗体はリン脂質への第VIII因子の結合を有意に阻害するが、たとえ大過剰添加しても不完全な阻害しか引き起こさないことが、明らかである。
これに比べて、0.1μg/mlの無改変抗体の添加は、有意な結合をもたらした。ELISAでは、不溶化第VIII因子へのビオチン化KRIX1の結合を50%阻害するには、無改変抗体より15倍高濃度のFabが必要だったことから、Fab KRIX1断片は無改変抗体より第VIII因子に対する親和性が低いことがわかった。したがって、フォン・ウィルブランド因子への第VIII因子結合を阻害するには無改変抗体よりも高濃度のKRIX1 Fabが必要であることは、第VIII因子へのKRIX1 Fab断片の親和性が低いことに起因すると考えるべきである。
もう一つの選択肢として、フォン・ウィルブランド因子からの第VIII因子の遊離速度を低下させる抗体を以下のように確認する。ポリスチレンマイクロタイタープレートをフォン・ウィルブランド因子に対する特異的抗体でコーティングする。フォン・ウィルブランド因子(5μg/mL)に複合体化したビオチン化組換え第VIII因子(0.5μg/mL)の溶液を様々な濃度のドナー(例えばKRIX1を得た上記の患者と同じドナー)由来のIgG(図5の黒い四角)、MoAb4H1D7、または非血友病被検者由来のIgG(図5の黒い三角)と混合する。フォン・ウィルブランド因子に対するマウス抗体MoAb4H1D7でコーティングしたマイクロタイタープレートに、表示の濃度のIgGを添加して、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、第VIII因子を37℃で2分間、トロンビンによって活性化した。アビジンペルオキシダーゼの添加により、フォン・ウィルブランド因子に結合した第VIII因子を検出した。対照として、トロンビン消化不在下で結合したビオチン化第VIII因子の検出(OD450=460+47.7SD)および抗体不在下でトロンビン消化後のビオチン化組換え第VIII因子の検出(OD450=160+16.0SD)を含めた。
抗体可変ドメインの配列決定は以下のように行った。EBV不死化ヒトB細胞株からのRNAの単離は、TRIzol Reagentを使用し、製造者の説明書(Life Technologies)に従って行った。cDNAは第1鎖cDNA合成にSuperScriptプレアンプリフィケーションシステムを使って合成した。重鎖可変領域遺伝子(VH)をコードするcDNAは、Bakkusら, Blood, 80:2326, 1992に記載されているように、VHファミリーのリーダー配列とCγ領域の最初のエキソンとに特異的なプライマーを使って、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅した。アニーリングは60℃で行い、40PCRサイクルした。適切なサイズ(460bp)のPCR産物を1.5%アガロースゲルから単離し、TA Cloning Kit(Invitorogen BV(オランダ、リーク))を使ってクローニングした。関係あるVH遺伝子ファミリーに対応するプライマー対を使ったPC
Rスクリーニングを、無作為に選択したコロニーの培養物に対して行った。陽性コロニーのプラスミドDNAをWizard Plus Minipreps(Promega(カリフォルニア州メンロパーク)を使って単離し、Sequenase(US Biochemical(オハイオ州クリーブランド))により、製造者の説明書に従って両方向に配列決定した。可変遺伝子配列の解析は、V BASE Sequence Directory(Tomlinsonら, MRC Centre for Protein Engineering(英国ケンブリッジ))を使って行った。
機能アッセイにおける第VIII因子のレベルを、様々な濃度の抗体SAF8C-Igと共に37℃で2時間インキュベートしてから、実施例1に記載の発色アッセイ法で測定する。図10に示すように、残存第VIII因子活性は用量依存的に低下する。残存第VIII因子活性は、100μg/mlのSAF8C-Igで既に、正常活性の1%未満である。このように低い第VIII因子レベルは、例えばLevin, Ann. NY Acad. Sci.(1975)240:201およびGilbert, Mount Sinai J. Med.(1977)44:339などからよく知られているように、患者を高い自発的出血リスクにさらすことになる。
色素ローズベンガルを頸静脈に注射し、大腿静脈をキセノンランプの緑色光に4分間ばく露することにより、麻酔したハムスターの大腿静脈に血栓症を実験的に誘発した(Kawazakiら, Thromb Haemost(1999)81:306-11)。血管照射の結果として、色素は分解してラジカルを生成し、そのラジカルが血管内皮細胞を損傷する。このようにして内皮下構造が血液循環にさらされ、血栓形成が開始される。形成される血栓の量を、損傷した血管の徹照によって測定し(Kawazakiら, Thromb Haemost(1999)81:306-11)、血管を透過する白色光の量によって定量化する。図11に示すように、この実験を対照動物群で行った場合、13匹のハムスターで測定された平均血栓サイズは220,000±32,575(平均±SEM)任意光単位(Arbitrary light Units=A.U.)だったが、KRIX-1で12匹のハムスターからなる群を処置したところ(400〜800μg/kg、血栓誘発直前にボーラスとして投与)、平均血栓サイズは122,000±27,100A.U.に減少した(p=0.0188、マン-ホイットニー検定)。
ムスターでは、抗体注射の30分後には既に第VIII因子活性が1.6IU/mlから0.3IU/mlに低下することを示しており、KRIX-1が第VIII因子を部分的にのみ阻害することが確認された。
Claims (13)
- モノクローナル抗体であって、前記モノクローナル抗体が生理学的に過剰に存在する時に、第VIII因子または第VIII因子を含む2以上の因子の複合体を、前記因子または複合体のある部位に結合することによって、少なくとも65%かつ多くとも95%、凝血促進活性を不活化する能力を持つモノクローナル抗体。
- 配列番号1に相当する軽鎖アミノ酸配列もしくはその少なくとも80%の相同性を有する配列と、配列番号8に相当する重鎖アミノ酸配列もしくはその少なくとも80%の相同性を有する配列とから定義される請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体の結合部位が前記因子または複合体の生理学的相互作用に直接的には関与しない、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 第VIII因子のC1ドメイン内にあるエピトープを認識することができる、請求項1または請求項2のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1もしくは2もしくは請求項4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体であって、ベルジアン・コーディネイテッド・コレクションズ・オブ・マイクロオーガニズムス(Belgian Coordinated Collections of Microorganisms)に受託番号LMBP5089CBとして寄託されたKRIX1という名称の細胞株から得られるヒトモノクローナル抗体。
- 動物の意図的免疫化によって産生される、請求項2または請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項6のモノクローナル抗体から得ることができるヒト化モノクローナル抗体。
- IgGクラスに属する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1もしくは請求項2〜6のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体または請求項7に記載のヒト化モノクローナル抗体の抗原結合性断片Fab、Fab'もしくはF(ab')2、もしくはscFv。
- 哺乳動物の止血障害および止血障害に起因する病態を予防または処置するための医薬組成物であって、活性成分として、請求項1もしくは請求項2〜6のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体または請求項7に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその断片を、医薬的に許容できる担体との混合物の形で含有する医薬組成物。
- 治療有効量の血栓溶解剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の抗原結合性断片Fab、Fab'もしくはF(ab')2、または相補性決定領域、または可溶型もしくは膜固定型一本鎖可変部分、または単一可変ドメイン、または誘導体をコードするポリヌクレオチド。
- 第VIII因子のC1ドメインを標的とすることによって第VIII因子の補因子活性を不活化する能力を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
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