JP2021527698A - 様々な血栓性の疾患および障害の治療のためのmasp−2を阻害する組成物および方法 - Google Patents
様々な血栓性の疾患および障害の治療のためのmasp−2を阻害する組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、2018年6月22日に出願された米国特許仮出願第62/688,611号の恩典を主張する。
本出願に付随する配列表は、ハードコピーではなくテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名称はMP_1_0252_PCT_Sequence_Listing_20l90620.txtであり;このテキストファイルは、サイズが26KBであり、2019年6月20に作成され;本出願の提出とともにEFS-Webを介して提出されている。
補体系は、ヒトおよび他の脊椎動物において微生物感染および他の急性傷害に対する免疫応答を開始、増幅、および組織化するための初期作用機構を提供する(M.K. Liszewski and J. P. Atkinson, 1993, in Fundamental Immunology, Third Edition, W.E, Paul編, Raven Press, Ltd., New York(非特許文献1))。補体活性化は潜在的な病原体に対する有益な第一線の防御を提供するが、防御免疫応答を促進する補体の活性は宿主にとって潜在的な脅威となることもある(K.R, Kalli, et al., Springer Semin. Immunopathol. 15:417-431, 1994(非特許文献2); B.P. Morgan, Eur. J. Clinical Investig. 24:219-228, 1994(非特許文献3))。例えば、C3およびC5タンパク質分解産物は好中球を動員および活性化する。活性化好中球は宿主防御に不可欠であるが見境なく破壊酵素を放出し、臓器損傷を引き起こすことがある。さらに、補体活性化によって、近くの宿主細胞ならびに微生物標的の表面に溶解性補体成分が沈着し、その結果、宿主細胞が溶解することがある。
1つの局面において、本発明は、補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患、障害、または状態を予防、軽減、ならびに/または治療する方法であって、治療量のMASP-2阻害抗体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、止血に影響することなく、抗凝固および/または抗血栓症および/または抗血栓形成を提供する。本発明のこの局面の1つの態様において、方法は、補体関連性炎症、フィブリンもしくは活性化血小板によって開始される過度な凝固もしくは接触系活性化と関連する、疾患、障害、もしくは状態を患っている対象、または該疾患、障害、もしくは状態を発症する危険を有する対象を治療するのに有用である。1つの態様において、本発明の方法は、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、術後血栓症、冠動脈バイパス移植および/もしくは介入的心血管処置(たとえば血管形成術もしくはステント留置)後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、プラーク不安定、再狭窄、低血圧症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、静脈閉塞症(VOD)、鎌状赤血球症、血栓性微小血管障害、ループス腎炎、表在性血栓性静脈炎、第V因子ライデン変異、虚血/再灌流障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ホルモン補充療法(HRT)を受けていること、アルツハイマー病からなる群より選択される疾患、障害、もしくは状態を患っている対象、ならびに/または凝固亢進状態を患っている対象を治療するのに有用であり、たとえば、対象は、5-FU、GM-CSF、シスプラチン、ヘパリン、COX-2阻害因子、造影剤、コルチコステロイド、および抗精神病薬からなる群より選択される薬物による治療を受けていること、静脈うっ血(不動化、手術などによる)、抗リン脂質症候群、がん(前骨髄球性白血病、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、および結腸腫瘍)、外傷もしくは手術による組織損傷、中央静脈中のカテーテルの存在、凝血塊形成に関与するタンパク質(たとえばプロテインC)の後天性欠損、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、ホモシステインレベルの上昇、心不全、機械弁の存在、インサイチュ血栓を伴う肺高血圧症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis; HITT)、インサイチュ血栓を伴う川崎病、インサイチュ血栓を伴う高安動脈炎、転移性がんのトロンボフィリア、第VIII因子レベルの上昇、妊娠、および炎症性腸疾患(IBD)のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する。
SEQ ID NO:1 ヒトMASP-2 cDNA
SEQ ID NO:2 ヒトMASP-2タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:3 ヒトMASP-2タンパク質(成熟)
SEQ ID NO:4 ラットMASP-2 cDNA
SEQ ID NO:5 ラットMASP-2タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:6 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)重鎖可変領域(VH)ポリペプチド
SEQ ID NO:7 17D20_dc21N11VL(OMS646)軽鎖可変領域(VL)ポリペプチド
I. 定義
本明細書において別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての用語は、本発明の技術分野の当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。以下の定義は本発明を説明するために明細書および特許請求の範囲において使用される用語に関して明確さを提供するために提供される。
MASP-2は、それぞれのパターンへの認識成分の結合と同時に活性化され、また、MASP-1によって活性化される場合もあり、その後、補体成分C4をC4aおよびC4bへと切断する。切断産物C4bが血漿C2に結合したのち、C4b結合C2は、C4b結合C2を酵素的に活性な複合体C4bC2aおよび小さなC2b切断片へと転換する第二のMASP-2媒介性切断工程の基質になる。C4b2aは、レクチンの経路のC3転換C3コンバターゼであり、豊富な血漿成分C3をC3aおよびC3bへと転換する。C3bは、チオエステル結合を介してすぐ近くにある任意の表面に結合する。C3コンバターゼ複合体C4b2aのすぐ近くにあるいくつかのC3b断片が結合するならば、このコンバターゼはその特異性を変化させてC5をC5bおよびC5aへと転換して、C5コンバターゼ複合体C4b2a(C3b)nを形成する。このC5コンバターゼはMACの形成を開始させることができるが、このプロセスは、それ自体では溶解を促進する効果が不十分であると考えられる。むしろ、レクチン経路によって産生される初期C3bオプソニンが、新たな代替経路C3コンバターゼおよびC5コンバターゼ部位の形成のための核を形成し、それが最終的に豊富なMAC形成および溶解につながる。また、C4欠損マウスは虚血再灌流障害から保護されないが、MASP-2欠損マウスは保護される(Schwaeble et al., PNAS, 2011上記)ため、虚血再灌流障害の病態生理において重要な役割を果たす、C4の非存在下でC3を活性化するためのMASP-2依存性C4バイパス活性化ルートがある。本明細書に記載されるように、MASP-2依存性補体活性化はまた、プロトロンビンのトロンビンへの切断(共通経路)および第XII因子(ハーゲマン因子)をその酵素的に活性の形態XIIaに転換するための切断を含む凝固経路と関係がある。第XIIa因子は他方で、第XI因子をXIaへと切断する(内因性経路)。凝固カスケードの内因性経路活性化は、血栓形成にきわめて重要であるフィブリン形成を招く。
現在、3つのマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ(MASP-1、MASP-2、およびMASP-3)がヒト血清中でマンナン結合レクチン(MBL)と関連していることが公知である。マンナン結合レクチンはまた、最近の文献においては、「マンノース結合タンパク質」または「マンノース結合レクチン」とも呼ばれている。MBL-MASP-2複合体は、多様な微生物上に存在する糖質構造へのMBLの結合のおかげで、先天性免疫において重要な役割を果たす。MBLと糖質構造の特定のアレイとの相互作用がMASP酵素前駆体の活性化を生じさせ、それが他方で、補体成分C4およびC2を切断してC3コンバターゼC4b2bを形成することによって補体を活性化する(Kawasaki et al., J. Biochem 106:483-489 (1989); Matsushita & Fujita, J. Exp Med. 176:1497-1502 (1992); Ji et al., J. Immunol. 150:571-578 (1993))。
MASP-2阻害抗体は効果的に、MASP-2タンパク質-タンパク質相互作用を遮断し得るか、MASP-2二量体化またはアセンブリを妨害し得るか、Ca++結合を阻止し得るか、またはMASP-2セリンプロテアーゼ活性部位を妨害し得て、MASP-2がレクチン経路を活性化することを防止し得る。MASP-2阻害抗体は、一次療法として単独で使用することもできるか、または本明細書にさらに記載されるように、他の医学的治療の治療有益性を高めるために、他の治療と組み合わせて補助療法として使用することもできる。
本発明のこの局面において有用なMASP-2抗体は、任意の抗体産生哺乳動物由来のポリクローナル、モノクローナルまたは組換え抗体を含み、かつ、多重特異性(すなわち、二重特異性または三重特異性)、キメラ、ヒト化、完全ヒト、抗イディオタイプ、および抗体断片であり得る。抗体断片としては、本明細書にさらに説明するFab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、Fv断片、scFv断片および単鎖抗体がある。
本発明のこの局面の一部の態様において、古典的補体経路の活性化から生じ得る炎症を減少させるために、本明細書記載のMASP-2抗体はエフェクター機能が低下している。IgG分子が古典的補体経路を誘発する能力は、この分子のFc部分の中にあることが示されている(Duncan, A.R.. et al., Nature 332:738-740 (1988))。この分子のFc部分が酵素切断によって除去されているIgG分子には、このエフェクター機能がない(Harlow, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988を参照されたい)。従って、エフェクター機能を最小化する遺伝子操作Fc配列を有することによって、またはヒトIgG2もしくはIgG4アイソタイプにすることによって、この分子のFc部分を欠いた結果としてエフェクター機能が低下した抗体を作製することができる。
MASP-2抗体は、MASP-2ポリペプチド(例えば、完全長のMASP-2)を用いてまたは抗原性MASP-2エピトープ含有ペプチド(例えば、MASP-2ポリペプチドの一部)を用いて作製することができる。免疫原性ペプチドは5アミノ酸残基と小さくてもよい。例えば、本発明の方法において有用なMASP-2抗体を誘導するために、SEQ ID NO:2の全アミノ酸配列を含むMASP-2ポリペプチドが用いられてもよい。タンパク質-タンパク質間相互作用に関与することが公知の特定のMASP-2ドメイン、例えば、CUBIおよびCUBI-EGFドメイン、ならびにセリン-プロテアーゼ活性部位を含む領域が、当技術分野で周知の方法を用いて組換えポリペプチドとして発現され、抗原として用いられてもよい。さらに、MASP-2ポリペプチド(SEQ ID NO:2)の少なくとも6アミノ酸の部分を含むペプチドもまた、MASP-2抗体を誘導するのに有用である。抗体を産生させるのに用いられるMASP-2のペプチドおよびポリペプチドは、天然ポリペプチドまたは組換えペプチドもしくは合成ペプチドおよび触媒的に不活性な組換えポリペプチドとして単離されてもよい。MASP-2抗体の作製において有用な抗原はまた、融合ポリペプチド、例えば、MASP-2ポリペプチドまたはその一部と免疫グロブリンポリペプチドまたはマルトース結合タンパク質との融合も含む。ポリペプチド免疫原は完全長分子またはその一部でもよい。ポリペプチド部分がハプテン様であれば、このような部分は、免疫のために、都合よく、巨大分子担体(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)、または破傷風トキソイド)に接続または連結されてもよい。
MASP-2に対するポリクローナル抗体は、当業者に周知の方法を用いて、動物をMASP-2ポリペプチドまたはその免疫原性部分で免疫することによって調製することができる。例えば、Green et al.,「Production of Polyclonal Antisera」, Immunochemical Protocols(Manson, ed.)を参照されたい。MASP-2ポリペプチドの免疫原性は、ミネラルゲル、例えば、水酸化アルミニウムまたはフロイントアジュバント(完全もしくは不完全)、界面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、油エマルジョン、KLHおよびジニトロフェノールを含むアジュバントを用いて高まることができる。ポリクローナル抗体は、典型的には、動物、例えば、ウマ、ウシ、イヌ、ニワトリ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ヤギ、またはヒツジにおいて産生される。または、本発明において有用なMASP-2抗体はまた、ヒトに近い霊長類に由来してもよい。ヒヒにおいて診断および治療に有用な抗体を産生するための一般的な技法は、例えば、Goldenberg et al.,国際特許公報WO91/11465、およびLosman, M.J., et al., Int. J. Cancer 46:310 (1990)において見られ得る。次いで、免疫学的に活性な抗体を含有する血清が、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて、このような免疫動物の血液から生成される。
一部の態様において、MASP-2阻害抗体はMASP-2モノクローナル抗体である。上記のように、一部の態様において、MASP-2モノクローナル抗体は、単一のMASP-2エピトープに対して作られているので高度に特異的である。本明細書で使用する「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に均一な抗体集団から得られているという特徴を示し、特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈してはならない。モノクローナル抗体は、連続培養細胞株による抗体分子の作製を提供する任意の技法、例えば、Kohler, G., et al., Nature 256:495 (1975)に記載のハイブリドーマ法を用いて得ることができる。または、モノクローナル抗体は、組換えDNA法(例えば、Cabillyに対する米国特許第4,816,567号を参照されたい)によって作られてもよい。モノクローナル抗体は、Clackson, T., et al., Nature 352:624-628 (1991)、およびMarks, J.D., et al., J. Mol Biol. 222:581-597 (1991)に記載の技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDを含む任意の免疫グロブリンクラスおよびその任意のサブクラスの抗体でよい。
本発明の方法において有用なモノクローナル抗体には、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるキメラ抗体、ならびにこのような抗体の断片が含まれる(Cabillyに対する米国特許第4,816,567号;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 81:6851-6855, (1984))。
MASP-2抗体は組換え法を用いて作ることもできる。例えば、ヒト抗体断片(VH、VL、Fv、D因子、Fab、またはF(ab') 2)を作製するようにヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(例えば、Stratagene, Corp., La Jolla, CAから入手可能)を用いてヒト抗体を作ることができる。次いで、キメラ抗体の作製法に類似した技法を用いて、これらの断片を用いてヒト抗体全体を構築する。
望ましい阻害活性を有するMASP-2抗体が同定されたら、これらの抗体を用いて、当技術分野において周知の技法を用いてMASP-2の一部に似ている抗イディオタイプ抗体を生成することができる。例えば、Greenspan, N.S., et al., FASEB J. 7:437 (1993)を参照されたい。例えば、MASP-2に結合し、補体活性化に必要とされるMASP-2タンパク質相互作用を完全に阻害する抗体を用いて、MASP-2タンパク質上のMBL結合部位に似ている、従って、MASP-2の結合リガンド、例えば、MBLに結合し、これを中和する抗イディオタイプを生成することができる。
本発明の方法において有用なMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片は、インタクトな免疫グロブリン分子だけでなく、抗体断片から形成された、Fab、Fab'、F(ab) 2、F(ab') 2、およびFv断片、scFv断片、ダイアボディ、直鎖抗体、単鎖抗体分子、ならびに多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体および三重特異性抗体)を含む周知の断片も包含する。
または、重鎖Fv領域および軽鎖Fv領域が連結されている、MASP-2に特異的なペプチド単鎖結合分子を作製することができる。Fv断片は、単鎖抗原結合タンパク質(scFv)を形成するようにペプチドリンカーで連結されてもよい。これらの単鎖抗原結合タンパク質は、オリゴヌクレオチドで連結された、VHドメインをコードするDNAおよびVLドメインをコードするDNAを含む構造遺伝子を構築することによって調製される。構造遺伝子は発現ベクターに挿入され、その後に、大腸菌などの宿主細胞に導入される。組換え宿主細胞は、2つのVドメインを架橋するリンカーペプチドを有する1本のポリペプチド 鎖を合成する。scFvを作製するための方法は、例えば、Whitlow, et al.,「Methods:A Companion to Methods in Enzymology」2:97 (1991); Bird, et al., Science 242:423 (1988); Ladnerに対する米国特許第4,946,778号; Pack, P., et al., Bio/Technology 11:1271 (1993)に記載されている。
投薬
別の局面において、本発明は、補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患または障害を患っている対象、またはそれを発症する危険を有する対象におけるMASP-2依存性補体活性化の有害作用を阻害するための組成物であって、それを必要とする対象におけるMASP-2依存性補体活性化を阻害するのに十分な治療量のMASP-2阻害抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、止血に影響することなく、抗凝固および/または抗血栓症および/または抗血栓形成を提供する。
一般的に、本発明のMASP-2阻害物質組成物は、他の任意の選択された治療剤と組み合わされてもよく、適宜、薬学的に許容される担体中に含まれる。担体は、無毒で、生体適合性があり、MASP-2阻害物質(およびMASP-2阻害物質と組み合わされた他の任意の治療剤)の生物学的活性に悪影響を及ぼさないように選択される。ペプチド用の例示的な薬学的に許容される担体は、Yamadaに対する米国特許第5,211,657号に記載されている。本明細書に記載される、本発明において有用なMASP-2抗体は、経口投与、非経口投与、または外科的投与を可能にする、固体、半固体、ゲル、液体、または気体の形をした調製物、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、デポジトリ(depository)、吸入剤、および注射剤に処方されてもよい。本発明はまた、医療装置などをコーティングすることによる組成物の局所投与も意図する。
本明細書に記載されるMASP-2抗体に関してより具体的には、例示的な製剤を、水、油、食塩水、グリセロール、またはエタノールなどの滅菌液体でもよい薬学的担体と共に、生理学的に許容される希釈剤に溶解した化合物の注射投与量の溶液または懸濁液として非経口投与することができる。さらに、MASP-2抗体を含む組成物中には、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、pH緩衝物質などが存在してもよい。薬学的組成物のさらなる成分には、石油(例えば、動物由来、野菜由来、または合成由来の石油)、例えば、ダイズ油および鉱油が含まれる。一般的に、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが注射液に好ましい液体担体である。
MASP-2阻害抗体を含む薬学的組成物は、局所投与方法または全身投与方法が、治療されている状態に最も適しているかどうかに応じて多くのやり方で投与することができる。さらに、本発明の組成物を移植可能な医療装置の表面に、または移植可能な医療装置の中にコーティングまたは組み込むことによって、本発明の組成物を送達することができる。
本明細書で使用する「全身送達」および「全身投与」という用語は、筋肉内(IM)投与経路、皮下投与経路、静脈内(IV)投与経路、動脈内投与経路、吸入投与経路、舌下投与経路、頬投与経路、局部投与経路、経皮投与経路、鼻投与経路、直腸投与経路、腟投与経路、および送達作用物質を1つまたは複数の目的の治療作用部位に効果的に分散させる他の投与経路を含む、経口経路および非経口経路を含むが、これに限定されないことが意図される。本組成物の好ましい全身送達経路には、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、動脈内経路、および吸入経路が含まれる。本発明の特定の組成物において用いられる選択された作用物質の正確な全身投与経路は、一つには、ある特定の投与経路に関連した代謝変換経路に対する作用物質感受性を説明するように決定されることが理解されると考えられる。例えば、ペプチド物質は最も適切には、経口以外の経路によって投与することができる。
本明細書で使用する「局所」という用語は、目的の限局作用の部位の中に、または目的の限局作用の部位の周囲に薬物を適用することを包含し、例えば、皮膚または他の患部組織への局部送達、眼送達、くも膜下腔内(IT)、脳室内(ICV)、関節内、洞内、頭蓋内、もしくは小胞内の投与、留置、または灌注を含んでもよい。局所投与は、低用量の投与が全身副作用を回避するために、ならびに局所送達部位に活性物質を送達および濃縮するタイミングをより正確に制御するために好ましい場合がある。局所投与は、代謝、血流などの患者間のばらつきに関係なく標的部位において既知濃度を供給する。改善された投与量制御は直接的な送達方法によっても提供される。
予防的用途において、薬学的組成物は、本明細書に記載される補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患または障害に罹りやすい対象またはそうでなければそれの危険を有する対象に対し、前記状態の症状を発症する危険を除くのにまたは減らすのに十分な量で投与される。治療的用途において、薬学的組成物は、本明細書に記載される補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/または接触系の関連する活性化と関連する疾患または障害が疑われる対象、またはすでにそれを患っている対象に対し、該状態の症状を軽減するのにまたは少なくとも部分的に緩和するのに十分な治療有効量で投与される。
1. 補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患、障害、または状態を予防、軽減、ならびに/または治療する方法であって、治療量のMASP-2阻害抗体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、該方法。
2. 前記それを必要とする対象が、
補体関連性炎症、フィブリンもしくは活性化血小板によって開始される過度な凝固もしくは接触系活性化と関連する、疾患、障害、もしくは状態を患っているか、または
該疾患、障害、もしくは状態を発症する危険を有する、
項目1の方法。
3. 前記対象が、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、術後血栓症、冠動脈バイパス移植および/もしくは介入的心血管処置(たとえば血管形成術もしくはステント留置)後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、プラーク不安定、再狭窄、低血圧症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、静脈閉塞症(VOD)、鎌状赤血球症、血栓性微小血管障害、ループス腎炎、表在性血栓性静脈炎、第V因子ライデン変異、虚血/再灌流障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ホルモン補充量療法(HRT)を受けていること、アルツハイマー病からなる群より選択される疾患または障害を患っており、かつ/または凝固亢進状態を患っている、項目2の方法。
4. 前記対象が、5-FU、GM-CSF、シスプラチン、ヘパリン、COX-2阻害因子、造影剤、コルチコステロイド、および抗精神病薬からなる群より選択される薬物による治療を受けていること、静脈うっ血(不動化、手術など)、抗リン脂質症候群、がん(前骨髄球性白血病、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、および結腸腫瘍)、外傷もしくは手術による組織損傷、中央静脈中のカテーテルの存在、凝血塊形成に関与するタンパク質(たとえばプロテインC)の後天性欠損、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、ホモシステインレベルの上昇、心不全、機械弁の存在、インサイチュ血栓を伴う肺高血圧症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(HITT)、インサイチュ血栓を伴う川崎病、インサイチュ血栓を伴う高安動脈炎、転移性がんのトロンボフィリア、第VIII因子レベルの上昇、妊娠、ならびに炎症性腸疾患(IBD)のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、項目3の方法。
5. 前記対象が、カリクレイン阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、項目1の方法。
6. カリクレイン阻害因子による治療に適している前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、および心肺バイパス術中の出血からなる群より選択される、項目5の方法。
7. 前記対象が、トロンビン阻害因子による治療に適している疾患または障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、項目1の方法。
8. トロンビン阻害因子による治療に適している前記疾患または障害が、動脈血栓症、静脈血栓症、肺塞栓症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症、ある抗凝固薬から別の抗凝固薬への切り替え、および重篤HIT患者における体外循環回路開存性のための持続的腎代替療法(CRRT)の適応外使用(維持)からなる群より選択される、項目7の方法。
9. 前記対象が、心房細動を以前に経験したことがあるか、それを現在患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作の危険を減らすのに十分な量で投与される、項目1の方法。
10. 前記対象が、第XII因子阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、項目1の方法。
11. 第XII因子阻害因子による治療に適している前記疾患または障害が、深部静脈血栓症(一次予防と長期治療の両方)、肺塞栓症、非弁膜症性心房細動、心房細動を有するまたは有さない対象における急性冠症候群後の再発性虚血の予防、末期腎臓病、脳虚血、狭心症からなる群より選択され、医療機器(たとえば弁、微小口径移植片など)および/または体外循環回路と関連する凝固を減少させるかまたは防止する、項目10の方法。
12. 前記対象が、非弁膜症性心房細動を以前に経験したことがあるか、現在それを患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作および/または塞栓形成の危険を減らすのに十分な量で投与される、項目1の方法。
13. 前記対象が、凝固亢進状態を生じさせる遺伝子異常、またはそれを発症する危険を高める遺伝子異常を有する、項目3の方法。
14. 前記遺伝子異常が、プロトロンビン20210遺伝子変異、MTHFR変異、プロテインCの欠損、プロテインSの欠損、プロテインAの欠損、プロテインZの欠損、アンチトロンビン欠損、およびトロンボフィリアを生じさせる遺伝子障害からなる群より選択される、項目13の方法。
15. 前記対象が、血栓塞栓の傾向を高める後天性の疾患、障害、または状態を有する、項目1の方法。
16. 前記血栓塞栓の傾向を高める後天性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質抗体、がん、高ホモシステイン血症、感染症、組織損傷、静脈うっ血(たとえば、手術、整形外科的もしくは麻痺的不動化、心不全、妊娠、または肥満による)、および、対象がエストロゲン含有経口避妊薬を服用することからなる群より選択される、項目15の方法。
17. 前記がんが、前骨髄球性白血病、肺、乳房、前立腺、膵臓、胃、および結腸からなる群より選択される、項目16の方法。
18. 前記対象が抗凝固薬療法を必要とし、かつ前記MASP-2阻害抗体が、標準的な抗凝固薬療法(たとえばワーファリン)の代替法として使用される、項目1の方法。
19. 前記対象が、標準的な抗凝固薬療法を通常禁じる状態、たとえばCNSアミロイド血管症を有する、項目18の方法。
20. 前記MASP-2阻害抗体が、そうでなければ標準的な抗凝固療法を受けている対象にブリッジング剤として術前投与される、項目18の方法。
21. 前記MASP-2阻害物質が、SEQ ID NO: 5の一部分に特異的に結合するMASP-2モノクローナル抗体またはその断片である、項目1〜20のいずれかの方法。
22. 前記MASP-2抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目21の方法。
23. 前記MASP-2阻害抗体が、Fv、Fab、Fab'、F(ab)2、およびF(ab')2からなる群より選択される抗体断片である、項目21の方法。
24. 前記MASP-2阻害抗体が一本鎖分子である、項目21の方法。
25. 前記MASP-2阻害抗体が、IgG1分子、IgG2分子、およびIgG4分子からなる群より選択される、項目21の方法。
26. 前記IgG4分子がS228P変異を含む、項目25の方法。
27.前記MASP-2阻害抗体が古典的経路を実質的に阻害しない、項目1〜26のいずれかの方法。
28. MASP-2阻害モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、
(a)(i)SEQ ID NO:6の31〜35位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H1;および(ii)SEQ ID NO:6の50〜65位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H2;および(iii)SEQ ID NO:6の95〜107位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H3を含む、重鎖可変領域と、
(b)(i)SEQ ID NO:7の24〜34位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L1;および(ii)SEQ ID NO:7の50〜56位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L2;および(iii)SEQ ID NO:7の89〜97位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L3を含む、軽鎖可変領域と
を含む、項目1〜27のいずれかの方法。
29. MASP-2阻害モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:6として記載される重鎖可変領域と、SEQ ID NO:7として記載される軽鎖可変領域とを含む、項目1〜28のいずれかの方法。
30. 前記MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:6に記載される重鎖可変領域とSEQ ID NO:7に記載される軽鎖可変領域とを含む参照抗体によって認識されるエピトープの少なくとも一部を特異的に認識する、項目1〜27のいずれかの方法。
以下の実施例は、本発明の実施について意図された最良の態様(best mode)の単なる例示であり、本発明を限定すると解釈してはならない。本明細書中の全ての文献引用が明確に参照により組み入れられる。
本実施例は、ヒトMASP-2ポリペプチドに対するマウスモノクローナル抗体を生成するための例示的方法を記載する。
8〜12週齢のオスA/Jマウス(Harlan, Houston, Tex.)に、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)200μl中、完全フロイントアジュバント(Difco Laboratories, Detroit, Mich.)中のヒト完全長ポリペプチド:rMASP-2(SEQ ID NO:2)またはその抗原断片100μgを皮下注射する。2週間後、不完全フロイントアジュバント中の同じヒトポリペプチド50μgをマウスに皮下注射する。6週目、PBS中の同じヒトポリペプチド50μgをマウスに注射し、4日後に融合させる。
前記のMASP-2 ELISAアッセイ法の試験において陽性と判定された培養上清を、MASP-2に対してMASP-2阻害抗体が有する結合親和性を決定するために結合アッセイ法において試験することができる。阻害物質が補体系の他の抗原に結合するかどうか判定するために類似アッセイ法も使用することができる。
本実施例は、L-フィコリン/P35、H-フィコリン、M-フィコリン、またはマンナンを介したMASP-2依存性補体活性化を遮断することができるMASP-2阻害物質を同定するための機能スクリーニングとして用いられるインビトロC4切断アッセイ法について述べる。
以下のアッセイ法を用いて、免疫複合体によって古典経路が開始する条件下でMASP-2阻害抗体の効果を分析することによって、MASP-2阻害抗体が古典経路を遮断するかどうか試験する。
本実施例は、MASP-2活性を遮断する高親和性MASP-2 Fab2抗体断片の同定について述べる。
1. レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定するためのアッセイ法:
背景:レクチン経路C3コンバターゼは、C3を2つの強力な炎症誘発断片であるアナフィラトキシンC3aおよびオプソニンC3bにタンパク分解によって切断する酵素複合体(C4bC2a)である。C3コンバターゼの形成は、炎症を媒介する点でレクチン経路の重要な段階であると考えられる。MASP-2はレクチン経路C3コンバターゼ(C4bC2a)の構造成分ではない。従って、MASP-2抗体(またはFab2)は、既にあるC3コンバターゼの活性を直接阻害しない。しかしながら、レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するために、MASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要とされる。従って、MASP-2機能活性を阻害するMASP-2 Fab2(すなわち、遮断MASP-2 Fab2)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、その構造の一部として、珍しく、かつ高反応性のチオエステル基を含有する。このアッセイ法ではC3がC3コンバターゼによって切断されると、C3b上のチオエステル基は、エステル結合またはアミド結合を介してプラスチックウェルの底に固定化された巨大分子上のヒドロキシル基またはアミノ基と共有結合を形成することができ、従って、ELISAアッセイ法におけるC3bの検出が容易になる。
96ウェルCostar Medium Bindingプレートを、1μg/50μl/ウェルで、50mM炭酸緩衝液、pH9.5で希釈したマンナンと5℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、200μl PBSで各ウェルを3回洗浄した。次いで、ウェルを、PBSに溶解した100μl/ウェルの1%ウシ血清アルブミンでブロッキングし、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、各ウェルを200μlのPBSで3回洗浄した。MASP-2 Fab2試料を、5℃で、Ca++およびMg++を含有するGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)で選択された濃度まで希釈した。0.5%ラット血清を5℃で前記試料に添加し、100μlを各ウェルに移した。プレートに蓋をし、補体活性化を可能にするために37℃水浴中で30分間インキュベートした。37℃水浴から、氷と水の混合物を含む容器にプレートを移すことによって、反応を止めた。各ウェルを、PBS-Tween20(0.05%Tween20を含むPBS)で200μlで5回洗浄し、次いで、200μlのPBSで2回洗浄した。2.0mg/mLウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した100μl/ウェルの一次抗体(ウサギ抗ヒトC3c、DAKO A0062)1:10,000希釈液を添加し、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルを5回200μlのPBSで洗浄した。2.0mg/mLウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した、100μl/ウェルの二次抗体(ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG, American Qualex A102PU)1:10,000希釈液を添加し、シェーカーに載せて穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルをPBSで200μlで5回洗浄した。100μl/ウェルのペルオキシダーゼ基質TMB(Kirkegaard & Perry Laboratories)を添加し、室温で10分間インキュベートした。100Tl/ウェルの1.0M H3PO4を添加することによってペルオキシダーゼ反応を止め、OD450を測定した。
背景:MASP-2のセリンプロテアーゼ活性は高度に特異的であり、MASP-2のタンパク質基質はC2およびC4の2種類しか同定されていない。C4の切断によってC4aおよびC4bが生成される。MASP-2 Fab2は、C4切断に直接関与するMASP-2上の構造エピトープ(例えば、C4のMASP-2結合部位;MASP-2セリンプロテアーゼ触媒部位)に結合し、それによって、MASP-2のC4切断機能活性を阻害する可能性がある。
背景:MASP-2は、通常、特異的レクチン分子(マンノース結合タンパク質(MBL)およびフィコリン)も含むMASP-2二量体複合体として血漿中に存在する。従って、MASP-2 Fab2と生理学的に関連する形態のMASP-2との結合の研究に興味があるのであれば、精製組換えMASP-2ではなく、Fab2と血漿中の「天然」MASP-2との相互作用が用いられる結合アッセイ法を開発することが重要である。この結合アッセイ法では、最初に、10%ラット血清に由来する「天然」MASP-2-MBL複合体をマンナンコーティングウェルに固定化した。次いで、標準的なELISA法を用いて、固定化「天然」MASP-2に対する様々なMASP-2 Fab2の結合親和性を研究した。
ELISAスクリーニングのために、高親和性でラットMASP-2タンパク質と反応した約250個の異なるFab2を選んだ。異なる抗体のユニークさを決定するために、これらの高親和性Fab2を配列決定した。さらなる分析のために、50個のユニークなMASP-2抗体を精製した。それぞれの精製Fab2抗体250μgを、MASP-2結合親和性の特徴決定および補体経路の機能試験に使用した。この分析の結果を以下の表2に示した。
本実施例は、実施例4に記載のように生成された遮断抗ラットMASP-2 Fab2抗体のいくつかのエピトープマッピングについて述べる。
全てN末端6XHisタグを有する以下のタンパク質を、pED4ベクターを用いてCHO細胞において発現させた:
ラットMASP-2A、活性中心にあるセリンをアラニンに変えることによって不活性化された完全長MASP-2タンパク質(S613A);
ラットMASP-2K、自己活性化を減少させるように変えられた完全長MASP-2タンパク質(R424K);
CUBI-II、CUBIドメインとEGF様ドメインとCUBIIドメインとのみを含むラットMASP-2 N末端断片;ならびに
CUBI/EGF様、CUBIドメインとEGF様ドメインとのみを含むラットMASP-2 N末端断片。
前述した5個の組換えMASP-2ポリペプチドの段階希釈液(ならびにCCPII-セリンプロテアーゼポリペプチドの陰性対照としてチオレドキシンポリペプチド)をニトロセルロース膜上にスポットした。スポットされたタンパク質の量は5倍段階で100ng〜6.4pgであった。後の実験において、スポットされたタンパク質の量は、再度、5倍段階で50ng〜16pgであった。膜を、TBS(ブロッキング緩衝液)に溶解した5%スキムミルク粉末でブロッキングし、次いで、ブロッキング緩衝液(5.0mM Ca++を含有する)に溶解した1.0μg/mLの抗MASP-2 Fab2とインキュベートした。結合しているFab2を、HRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec;1/10,000に希釈した)およびECL検出キット(Amersham)を用いて検出した。1枚の膜を、陽性対照としてポリクローナルウサギ抗ヒトMASP-2 Ab(Stover et al., J Immunol 163:6848-59(1999)に記載)とインキュベートした。この場合、結合しているAbを、HRP結合ヤギ抗ウサギIgG(Dako; 1/2,000に希釈した)を用いて検出した。
ELISAプレートを、炭酸緩衝液(pH9.0)に溶解した1.0μg/ウェルの組換えMASP-2AまたはCUBI-IIポリペプチドで4℃において一晩コーティングした。ウェルを、TBSに溶解した1%BSAでブロッキングし、次いで、5.0mM Ca++を含有するTBSに溶解したMASP-2 Fab2の段階希釈液を添加した。プレートをRTで1時間インキュベートした。TBS/tween/Ca++で3回洗浄した後、TBS/Ca++で1/10,000に希釈したHRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec)を添加し、プレートを室温でさらに1時間インキュベートした。結合している抗体を、TMBペルオキシダーゼ基質キット(Biorad)を用いて検出した。
Fab2と様々なMASP-2ポリペプチドとの反応性を証明したドットブロット分析の結果を以下の表3に示した。表3に示した数値は、ほぼ最大半量のシグナル強度を得るのに必要とされる、スポットされたタンパク質の量を示す。示したように、(チオレドキシン融合パートナー単独を除く)全てのポリペプチドが、陽性対照Ab(ポリクローナル抗ヒトMASP-2血清、ウサギにおいて産生された)によって認識された。
本実施例は、実施例4に記載のように同定された代表的な高親和性抗MASP-2 Fab2抗体の薬力学的分析について述べる。
実施例4に記載のように、ラットレクチン経路を遮断する高親和性抗体を同定するために、ラットMASP-2タンパク質を用いてファージディスプレイライブラリーをパンニングした。このライブラリーは大きな免疫学的多様性を提供するように設計され、完全ヒトイムノグロビン(immunoglobin)遺伝子配列を用いて構築された。実施例4に示したように、ラットMASP-2タンパク質と高親和性で結合する約250個の個々のファージクローンをELISAスクリーニングによって同定した。これらのクローンの配列決定によって、50個のユニークなMASP-2抗体コードファージが同定された。これらのクローンからFab2タンパク質を発現させ、精製し、MASP-2結合親和性およびレクチン補体経路機能阻害について分析した。
実施例4に記載のように、ラットMASP-2タンパク質を用いてFabファージディスプレイライブラリーをパンニングした。これから、Fab2#11を同定した。ラットIgG2cおよびマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプ変種はFab2#11から得られた。ラットIgG2cおよびマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプを、以下の通り薬力学パラメータについてインビボで特徴決定した。
インビボでの血漿レクチン経路活性に対するMASP-2抗体投与の効果を調べるために、マウスにおいて薬力学的研究を行った。この研究では、0.3mg/kgまたは1.0mg/kgのマウスMASP-2 MoAb(Fab2#11に由来するマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプ)の皮下(sc)投与後および腹腔内(ip)投与後の様々な時点で、C4沈着をレクチン経路アッセイ法においてエクスビボで測定した。
本実施例は、ファージディスプレイを使用して、MASP-2に結合し、かつレクチン媒介性補体活性化を阻害しながらも免疫系の古典(C1q依存性)経路成分をインタクトなままにしておく完全ヒトscFv抗体の同定を記載する。
ファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって完全ヒト高親和性MASP-2抗体を同定した。scFvフォーマットおよび完全長IgGフォーマットの両方において抗体の可変軽鎖および重鎖断片を単離した。ヒトMASP-2抗体は、レクチン経路媒介性第二補体経路活性化に関連する細胞傷害を阻害しながらも免疫系の古典(C1q依存性)経路成分をインタクトなままにしておく場合に有用である。一部の態様において、対象MASP-2阻害抗体は、以下の特徴を有する:(a)ヒトMASP-2に関する高い親和性(例えば10nMまたはそれ未満のKD)および(b)90%ヒト血清中のMASP-2依存性補体活性化を30nMまたはそれ未満のIC50で阻害すること。
完全長の触媒的に不活性なMASP-2の発現:
リーダー配列(SEQ ID NO:2)を有するヒトMASP-2ポリペプチドをコードするヒトMASP-2の完全長cDNA配列(SEQ ID NO:1)を、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核性発現を駆動する哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)中にサブクローニングした(Kaufman R. J. et al., Nucleic Acids Research 19:4485-90, 1991; Kaufman, Methods in Enzymology, 185:537-66 (1991)に記載)。
ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖可変領域配列のファージディスプレイライブラリーを抗原パンニングに供したのち、自動化抗体スクリーニングおよび選択によってヒトMASP-2タンパク質に対する高親和性scFv抗体を同定した。HISタグ標識またはビオチンタグ標識MASP-2Aに対して3回のscFvファージライブラリーパンニングを実施した。3回目のパンニングは、まずMBLで溶出させ、次いでTEA(アルカリ性)で溶出させた。標的MASP-2Aに対してscFv断片を表示するファージの特異的濃縮をモニターするために、固定化MASP-2Aに対するポリクローナルファージELISAを実施した。3回目のパンニングからのscFv遺伝子をpHOG発現ベクターにクローニングし、小規模フィルタースクリーニングに通して、MASP-2Aに対する特異性クローンを捜した。
レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定する機能アッセイ法を使用して、MASP-2 scFV候補クローンの「ブロッキング活性」を評価した。レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するためには、MASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要である。したがって、MASP-2機能活性を阻害するMASP-2 scFv(すなわち、遮断性MASP-2 scFv)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、異例な高反応性チオエステル基をその構造の一部として含む。このアッセイ法においてC3コンバターゼによってC3が切断されると、C3b上のチオエステル基が、プラスチックウェルの底に固定化された高分子上のヒドロキシルまたはアミノ基とエステルまたはアミド結合による共有結合を形成し、それにより、ELISAアッセイ法におけるC3bの検出を容易にすることができる。
上記のように同定した45個の候補クローンを発現させ、精製し、同じ保存濃度まで希釈し、それを、すべてのクローンが同じ量の緩衝液を有することを保証するために、Ca++およびMg++含有GVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)中で再び希釈した。scFvクローンをそれぞれ2μg/mLの濃度において三つ組で試験した。陽性対照はOMS100 Fab2であり、かつ0.4μg/mLで試験した。scFv/IgGクローンの存在および非存在においてC3c形成をモニターした。
(I)(a)(i)SEQ ID NO:6の31〜35位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;および(ii)SEQ ID NO:6の50〜65位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;および(iii)SEQ ID NO:6の95〜107位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を含む、重鎖可変領域;ならびに
(b)(i)SEQ ID NO:7の24〜34位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;および(ii)SEQ ID NO:7の50〜56位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および(iii)SEQ ID NO:7の89〜97位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、軽鎖可変領域を含み、該抗体がMASP-2依存性補体活性化を阻害する。
本実施例は、トロンビン活性化が、生理学的条件下、レクチン経路活性化ののちに起こることができることを実証し、MASP-2関与の程度を実証する。正常ラット血清中、レクチン経路の活性化は、補体活性化(C4沈着として評価)と同時並行的なトロンビン活性化(トロンビン沈着として評価)を招く。図3Aおよび3Bに見てとれるように、この系におけるトロンビン活性化は、MASP-2遮断抗体H1(Fab2フォーマット)によって阻害され、補体活性化の場合のそれ(図3A)に匹敵する阻害濃度応答曲線(図3B)を示す。これらのデータは、外傷において起こるようなレクチン経路の活性化が、MASP-2に完全に依存するプロセスにおいて補体系および凝固系の両方の活性化を招くことを示唆する。そのため、MASP-2阻害抗体が、大きな外傷の症例において死亡につながる顕著な特徴の1つである過度な全身性凝固、例えば播種性血管内凝固の症例を軽減するのに有効であることを証明しているということが予想される。
本実施例は、播種性血管内凝固(「DIC」)におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2(-/-)およびWT(+/+)マウスにおけるDICの限局性シュワルツマン反応モデルを使用して生成された結果を提供する。
上述したように、MASP-2の遮断は、レクチン経路活性化を阻害し、両アナフィラトキシンC3aおよびC5a両方の生成を減少させる。C3aアナフィラトキシンは、インビトロで強力な血小板凝集因子であることが示されることができるが、インビボにおけるそれらの関与はそれほど十分には確定されておらず、創傷修復における血小板物質およびプラスミンの放出が二次的に補体C3を関与させるだけである可能性がある。この例においては、播種性血管内凝固を生じさせるためにC3活性化の長期的上昇が必要であるかどうかを検討するために、MASP-2(-/-)およびWT(+/+)マウスにおいてレクチン経路の役割を分析した。
本明細書において参照により組み込まれるUS 7,919,094の実施例1に記載されるように、この実験に使用されるMASP-2ノックアウトマウス(MASP-2 -/-マウス)を作製した。
本実施例は、WT(+/+)、MASP-2(-/-)、F11(-/-)、F11/C4(-/-)、およびC4(-/-)マウスにおけるトロンビン基質によるC3の活性化およびマンナンへのC3沈着を記載する。
実施例8に記載したように、トロンビン活性化は、生理学的条件下、レクチン経路活性化ののちに起こることができ、MASP-2関与の程度を示すと判断された。C3は、補体系の活性化において中心的役割を果たす。C3活性化は古典補体活性経路および第二補体活性化経路の両方に求められる。C3がトロンビン基質によって活性化されるかどうかを決定するための実験を実施した。
トロンビン基質によるC3活性化
以下の活性化形態のトロンビン基質:ヒトFXIa、ヒトFVIIa、ウシFXa、ヒトFXa、ヒト活性化プロテインCおよびヒトトロンビンの存在においてC3の活性化を測定した。C3を様々なトロンビン基質ともにインキュベートしたのち、10% SDS-ポリアクリルアミドゲル上、還元条件下で分離した。セルロース膜を使用する電気泳動的転写ののち、膜を、モノクローナルビオチン結合ラット抗マウスC3とともにインキュベートし、ストレプトアビジン-HRPキットによって検出し、ECL試薬を使用して現像した。
C3の活性化は、インタクトなa鎖を切断型a'鎖および可溶性C3aへと切断することを含む。図5は、トロンビン基質によるヒトC3の活性化に関するウェスタンブロット分析の結果を示し、非切断C3アルファ鎖および活性化産物a'鎖が矢印によって示されている。図5に示すように、活性化形態のヒト凝固因子XIおよび因子Xならびに活性化ウシ凝固因子XとのC3のインキュベーションは、任意の補体プロテアーゼの非存在においてもインビトロでC3を切断することができる。
本実施例に記載されたデータはまた、全血清の生理学的情況においてレクチン経路が凝固カスケードの成分を活性化することができることを示す。したがって、補体と凝固との間に、MASP-2を伴うクロストークがあることが実証される。
この研究は、LPS(リポ多糖)誘発性血栓症のマウスモデルにおけるMASP-2欠損の効果を研究する。
志賀毒素産生性大腸菌感染によって生じる溶血性尿毒症症候群(HUS)は子供における急性腎不全の主要原因である。本実施例においては、MASP-2阻害が血管内血栓の形成を阻害または防止するのに有効であるかどうかを決定するために、MASP-2(-/-)マウスにおいてLPS誘発性血栓症(微小血管凝固)のシュワルツマンモデルを実施した。
LPS誘発性血栓症(微小血管凝固)のシュワルツマンモデルにおいてMASP-2(-/-)(n=9)およびWT(n=10)マウスを分析した。マウスにセラチアLPSを投与し、血栓形成を経時的にモニターした。微小血栓およびLPS誘発性微小血管凝固の発生率の比較を実施した。
注目すべきことに、試験したすべてのMASP-2-/-マウス(9/9)がセラチアLPS投与後に血管内血栓を形成しなかった。対照的に、同時並行的に試験されたWTマウス10匹のうち7匹において微小血栓が検出された(p=0.0031、フィッシャーの直接確率検定)。図6に示すように、LPS感染後、微小血管閉塞の発生までの時間をMASP-2(-/-)およびWTマウスにおいて測定し、60分間の測定で血栓形成を示したWTマウスの割合を示し、血栓形成は早くも約15分で検出された。WTマウスの80%までが60分で血栓形成を実証した。対照的に、図6に示すように、MASP-2(-/-)のいずれも60分では血栓形成を示さなかった(ログランク:p=0.0005)。
本実施例は、血栓症のマウスFITC-デキストラン/光誘発性内皮細胞損傷モデルにおけるMASP-2欠損およびMASP-2阻害の効果を記載する。
HUS、aHUS、TTP、および他の病因のTMAを治療する場合のMASP-2阻害因子の有益性をさらに実証するために、以下の実験を実施して、血栓性微小血管症(TMA)のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)-デキストラン誘発性内皮細胞損傷モデルにおけるMASP-2欠損およびMASP-2阻害の効果を分析した。
生体内顕微鏡検査
Frommholdら、BMC Immunology 12:56-68, 2011によって記載されているように、マウスを生体内顕微鏡検査のために準備した。簡潔にいうと、マウスを、ケタミン(125mg/kg体重、Ketanest, Pfitzer GmbH, Karlsruhe, Germany)およびキシラジン(12.5mg/kg体重、Rompun, Bayer, Leverkusen, Germany)の腹腔内(i.p.)注射によって麻酔し、体温を37℃に維持するための加熱パッドに載せた。食塩水浸漬対物レンズ(SW 40/0.75開口数、Zeiss, Jena, Germany)を有する正立顕微鏡(Leica, Wetzlar, Germany)で生体内顕微鏡検査を実施した。呼吸しやすくするために、マウスにPE90チューブ(Becton Dickson and Company, Sparks, MD, USA)を挿入した。採血およびモノクローナル抗体(mAb)全身投与のために、左頚動脈にPE10チューブ(Becton Dickson and Company, Sparks, MD, USA)を挿入した。
Sperandioら、Blood, 97:3812-3819, 2001によって記載されているとおりに、生体内顕微鏡検査のための精巣挙筋の外科標本作製を実施した。簡潔にいうと、陰嚢を切開し、精巣挙筋を可動化した。筋肉の縦方向切開およびカバーガラス上での延展ののち、精巣上体および精巣を横にずらし、ピン留めして、精巣挙筋微小循環への完全な顕微鏡アクセスを可能にした。精巣挙筋細静脈をCCDカメラ(CF8/1、Kappa, Gleichen, Germany)によってPanasonic S-VHSレコーダに記録した。Frommholdら、BMC Immunology 12:56-68, 20112011によって以前に記載されているとおりに、精巣挙筋を温度調整(35℃)重炭酸緩衝食塩水で表面灌流した。
光毒性(FITC)-デキストラン(Cat. No. FD150S、Sigma Aldrich, Poole, U.K.)の光励起によって精巣挙筋細静脈および動脈の内皮の制御された光用量依存性血管損傷を誘発した。この手順が限局性血栓症を開始させる。光毒性試薬として、FITC-デキストランの10%w/v溶液60μLを左頸動脈アクセスに通して注入し、10分間循環血液全体に均一に延展させた。十分に灌流された細静脈を選択したのち、再現可能な制御されたやり方で血栓症を刺激するために、低強度からミッドレンジ強度まで(800〜1500)のハロゲン光を対象の血管に合焦させて、内皮表面にFITC-デキストラン蛍光および軽度〜中等度の光毒性を誘発した。ハロゲンランプ(12V、100W、Zeiss, Oberkochen, Germany)を使用して、FITC-デキストランの励起のために必要な光毒性光強度を生成した。Steinbauerら、Langenbecks Arch Surg 385:290-298, 2000によって記載されるように、蛍光色素の光誘発励起から生じた光毒性は、光強度および/または照射時間のしきい値を必要とし、内皮表面の直接加熱または反応性酸素ラジカルの生成のいずれかによって生じる。
盲検試験設計を使用して、生体内顕微鏡検査の精巣挙筋モデルにおける血栓の光毒性誘発の16時間前、9週齢雄C57BL/6 WT同腹仔マウスに、MASP-2機能活性の阻害因子である組換えモノクローナルヒトMASP-2抗体(mAbH6)(最終濃度10mg/kg体重で投与)または同じ量のアイソタイプ対照抗体(MASP-2阻害活性なし)の腹腔内注射を実施した。血栓誘発の1時間前、mAbH6または対照抗体のいずれかの第二の投与を実施した。また、MASP-2ノックアウト(KO)マウスをこのモデルにおいて評価した。
図7は、FITC/デキストラン注射の16時間前および1時間前に投与されたアイソタイプ対照またはヒトMASP-2抗体mAbH6(10mg/kg)による処置後、FITC/デキストランUVモデルにおいて微小血管閉塞を起こしたマウスの割合を損傷誘発後の時間の関数としてグラフによって示す。図7に示すように、アイソタイプ対照抗体の投与を受けた野生型マウスは、85%が30分以内またはそれ未満内に閉塞を起こしたが、一方、ヒトMASP-2抗体(mAbH6)で前処置された野生型マウスは、同じ期間内では19%しか閉塞を起こさず、ヒトMASP-2抗体処置群においては、最終的に閉塞を起こしたマウスにおいては閉塞までの時間が延びた。さらに、MASP-2 mAbH6処置マウスのうち3匹は60分の観察期間中に全く閉塞を起こさなかった(すなわち、血栓性閉塞から保護された)ことが注目される。
本実施例の結果はさらに、TMAのマウスモデルにおいて、レクチン経路を遮断するMASP-2阻害物質(例えば、MASP-2機能を遮断する抗体)が、複数の微小血管障害の特徴である微小血管凝固および血栓を阻害することを実証する。したがって、MASP-2阻害抗体のようなMASP-2阻害物質の投与は、HUS、aHUS、TTPまたは他の微小血管障害を患っている患者において有効な治療であり、かつ微小血管凝固および血栓からの保護を提供すると予想される。
本実施例は、ヒトMASP-2阻害抗体(mAbH6)が、血小板を豊富に含むヒト血漿中の血小板機能に影響を及ぼさないことを実証する研究を記載する。
5分間にわたり溶液中の凝集率%を測定した。結果を以下の表5に示す。
背景/理論
本実施例は、レクチン経路と凝固/接触系との間のクロストークを調べるために実施された研究を記載する。
ヒルジン抗凝固化ヒト血漿(約90%)を、変化する濃度の以下のMASP-2阻害抗体:OMS646(実施例7に記載したように生成)およびNimoAb101(表1に記載され、W02004/106384に記載されているように生成)とともにプレインキュベートした。また、対照抗体ET-904(Eureka Therapeutics)を陰性対照として使用した。
図10Aは、フィブリンによって刺激されたヒト血漿中、増大する濃度のMASP-2阻害抗体mAb#1(NimoAb101)およびmAb#2(OMS646)の存在下、MASP-2-アンチトロンビン複合体形成(MASP-2-ATIII)によって測定されたMASP-2活性化を吸光度単位(AU)でグラフによって示し、MASP-2阻害抗体がMASP-2活性化を用量依存的に阻止するが、対照抗体は効果を有しないことを実証する。
本実施例に記載されるデータは、エフェクター酵素がMASP-2である補体カスケードのレクチン経路と、凝固および接触系との間の、広範な双方向クロストークの存在を実証する。Kozarcanin et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 14:531-545, 2016に記載されているように、凝固事象の産物であるフィブリン凝血塊がレクチン経路を活性化すると判定された。本明細書において実証されるように、MASP-2を介するレクチン経路活性化は、その後、凝固および接触系の活性化を発動する。これが、さらなる凝固を生じさせ、それにより、歯止めがきかない過度な凝血塊形成を生じさせるフィードバックサイクルを駆動すると予想される。このフィードバックサイクルが血栓性障害を促進すると予想される。本明細書においてさらに実証されるように、MASP-2はこのクロストークのネクサスを形成し、MASP-2阻害抗体によるMASP-2の阻害が第XII因子活性化およびカリクレイン活性化を阻止し、それにより、MASP-2阻害抗体の治療的使用が凝固および接触のカスケードの過度な活性化を減少させると予想されることを示した。
[本発明1001]
補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患、障害、または状態を予防、軽減、ならびに/または治療する方法であって、治療量のMASP-2阻害抗体を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、該MASP-2阻害物質が、SEQ ID NO:5の一部分に特異的に結合するMASP-2モノクローナル抗体またはその断片である、該方法。
[本発明1002]
前記それを必要とする対象が、
補体関連性炎症、フィブリンもしくは活性化血小板によって開始される過度な凝固もしくは接触系活性化と関連する、疾患、障害、もしくは状態を患っているか、または
該疾患、障害、もしくは状態を発症する危険を有する、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象が、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、術後血栓症、アテローム性動脈硬化プラーク破裂、および/もしくはプラーク不安定、鎌状赤血球症、低血圧症、表在性血栓性静脈炎、第V因子ライデン変異、ホルモン補充量療法(HRT)を受けていることからなる群より選択される疾患または障害を患っており、かつ/または後天性凝固亢進状態を患っている、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が、冠動脈バイパス移植後および/または介入的心血管処置後、たとえば血管形成術後またはステント再留置後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、静脈閉塞症(VOD)、血栓性微小血管障害、ループス腎炎、虚血/再灌流障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにアルツハイマー病からなる群より選択される疾患または障害を患っている、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記対象が、5-FU、GM-CSF、シスプラチン、ヘパリン、COX-2阻害因子、造影剤、コルチコステロイド、および抗精神病薬からなる群より選択される薬物による治療を受けていること、不動化および/もしくは手術による静脈うっ血、凝血塊形成に関与するタンパク質(たとえばプロテインC)の後天性欠損、ホモシステインレベルの上昇、心不全、機械弁の存在、インサイチュ血栓を伴う肺高血圧症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis; HITT)、インサイチュ血栓を伴う川崎病、インサイチュ血栓を伴う高安動脈炎、転移性がんのトロンボフィリア、第VIII因子レベルの上昇、または妊娠のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記対象が、抗リン脂質症候群、がん(前骨髄球性白血病、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、および結腸腫瘍)、外傷もしくは手術による組織損傷、中央静脈中のカテーテルの存在、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、または炎症性腸疾患(IBD)のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記対象が、カリクレイン阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害、たとえば遺伝性血管浮腫もしくは心肺バイパス術中の出血を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記対象が、糖尿病性黄斑浮腫を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記対象が、トロンビン阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有し、たとえば、トロンビン阻害因子による治療に適している該疾患または障害が、肺塞栓症、ある抗凝固薬から別の抗凝固薬への切り替え、および重篤HIT患者における体外循環回路開存性のための持続的腎代替療法(CRRT)の適応外使用(維持)からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記対象が、心房細動を以前に経験したことがあるか、それを現在患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作の危険を減らすのに十分な量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記対象が、第XII因子阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有し、たとえば、第XII因子阻害因子による治療に適している該疾患または障害が、深部静脈血栓症(一次予防と長期治療の両方)、非弁膜症性心房細動、心房細動を有するまたは有さない対象における急性冠症候群後の再発性虚血の予防、末期腎臓病、脳虚血、狭心症からなる群より選択され、医療機器(たとえば弁、微小口径移植片など)および/または体外循環回路と関連する凝固を減少させるかまたは防止する、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記対象が、非弁膜症性心房細動を以前に経験したことがあるか、それを現在患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作および/または塞栓形成の危険を減らすのに十分な量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記対象が、凝固亢進状態を生じさせる遺伝子異常、またはそれを発症する危険を高める遺伝子異常を有する、本発明1003の方法。
[本発明1014]
前記遺伝子異常が、プロトロンビン20210遺伝子変異、MTHFR変異、プロテインCの欠損、プロテインSの欠損、プロテインAの欠損、プロテインZの欠損、アンチトロンビン欠損、およびトロンボフィリアを生じさせる遺伝子障害からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記対象が、血栓塞栓の傾向を高める後天性の疾患、障害、または状態を有し、たとえば、血栓塞栓の傾向を高める該後天性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質抗体、がん、高ホモシステイン血症、感染症、組織損傷、静脈うっ血(たとえば手術、整形外科的もしくは麻痺的不動化、心不全、妊娠、または肥満による)、および、対象がエストロゲン含有経口避妊薬を服用することからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記がんが、前骨髄球性白血病、肺、乳房、前立腺、膵臓、胃、および結腸からなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記対象が抗凝固薬療法を必要とし、かつ前記MASP-2阻害抗体が、標準的な抗凝固薬療法(たとえばワーファリン)の代替法として使用される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記対象が、標準的な抗凝固薬療法を通常禁じる状態、たとえばCNSアミロイド血管症を有する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記MASP-2阻害抗体が、そうでなければ標準的な抗凝固療法を受けている対象にブリッジング剤として術前投与される、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記MASP-2抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記MASP-2阻害抗体が、Fv、Fab、Fab'、F(ab) 2 、およびF(ab') 2 からなる群より選択される抗体断片である、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記MASP-2阻害抗体が一本鎖分子である、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記MASP-2阻害抗体が、IgG1分子、IgG2分子、およびIgG4分子からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1024]
前記IgG4分子がS228P変異を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記MASP-2阻害抗体が古典的経路を実質的に阻害しない、本発明1001の方法。
[本発明1026]
MASP-2阻害モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、
(a)(i)SEQ ID NO:6の31〜35位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H1;および(ii)SEQ ID NO:6の50〜65位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H2;および(iii)SEQ ID NO:6の95〜107位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H3を含む、重鎖可変領域と、
(b)(i)SEQ ID NO:7の24〜34位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L1;および(ii)SEQ ID NO:7の50〜56位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L2;および(iii)SEQ ID NO:7の89〜97位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L3を含む、軽鎖可変領域と
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1027]
MASP-2阻害モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:6として記載される重鎖可変領域と、SEQ ID NO:7として記載される軽鎖可変領域とを含む、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:6に記載される重鎖可変領域とSEQ ID NO:7に記載される軽鎖可変領域とを含む参照抗体によって認識されるエピトープの少なくとも一部を特異的に認識する、本発明1001の方法。
Claims (28)
- 補体系のフィブリン誘導活性化ならびに凝固および/もしくは接触系の関連する活性化と関連する疾患、障害、または状態を予防、軽減、ならびに/または治療する方法であって、治療量のMASP-2阻害抗体を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、該MASP-2阻害物質が、SEQ ID NO:5の一部分に特異的に結合するMASP-2モノクローナル抗体またはその断片である、該方法。
- 前記それを必要とする対象が、
補体関連性炎症、フィブリンもしくは活性化血小板によって開始される過度な凝固もしくは接触系活性化と関連する、疾患、障害、もしくは状態を患っているか、または
該疾患、障害、もしくは状態を発症する危険を有する、
請求項1記載の方法。 - 前記対象が、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、術後血栓症、アテローム性動脈硬化プラーク破裂、および/もしくはプラーク不安定、鎌状赤血球症、低血圧症、表在性血栓性静脈炎、第V因子ライデン変異、ホルモン補充量療法(HRT)を受けていることからなる群より選択される疾患または障害を患っており、かつ/または後天性凝固亢進状態を患っている、請求項2記載の方法。
- 前記対象が、冠動脈バイパス移植後および/または介入的心血管処置後、たとえば血管形成術後またはステント再留置後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、静脈閉塞症(VOD)、血栓性微小血管障害、ループス腎炎、虚血/再灌流障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにアルツハイマー病からなる群より選択される疾患または障害を患っている、請求項2記載の方法。
- 前記対象が、5-FU、GM-CSF、シスプラチン、ヘパリン、COX-2阻害因子、造影剤、コルチコステロイド、および抗精神病薬からなる群より選択される薬物による治療を受けていること、不動化および/もしくは手術による静脈うっ血、凝血塊形成に関与するタンパク質(たとえばプロテインC)の後天性欠損、ホモシステインレベルの上昇、心不全、機械弁の存在、インサイチュ血栓を伴う肺高血圧症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis; HITT)、インサイチュ血栓を伴う川崎病、インサイチュ血栓を伴う高安動脈炎、転移性がんのトロンボフィリア、第VIII因子レベルの上昇、または妊娠のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、請求項3記載の方法。
- 前記対象が、抗リン脂質症候群、がん(前骨髄球性白血病、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、および結腸腫瘍)、外傷もしくは手術による組織損傷、中央静脈中のカテーテルの存在、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、または炎症性腸疾患(IBD)のうちの少なくとも1つまたは複数による後天性凝固亢進状態を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、請求項3記載の方法。
- 前記対象が、カリクレイン阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害、たとえば遺伝性血管浮腫もしくは心肺バイパス術中の出血を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病性黄斑浮腫を患っているか、またはそれを発症する危険を有する、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、トロンビン阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有し、たとえば、トロンビン阻害因子による治療に適している該疾患または障害が、肺塞栓症、ある抗凝固薬から別の抗凝固薬への切り替え、および重篤HIT患者における体外循環回路開存性のための持続的腎代替療法(CRRT)の適応外使用(維持)からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、心房細動を以前に経験したことがあるか、それを現在患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作の危険を減らすのに十分な量で投与される、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、第XII因子阻害因子による治療に適している疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを発症する危険を有し、たとえば、第XII因子阻害因子による治療に適している該疾患または障害が、深部静脈血栓症(一次予防と長期治療の両方)、非弁膜症性心房細動、心房細動を有するまたは有さない対象における急性冠症候群後の再発性虚血の予防、末期腎臓病、脳虚血、狭心症からなる群より選択され、医療機器(たとえば弁、微小口径移植片など)および/または体外循環回路と関連する凝固を減少させるかまたは防止する、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、非弁膜症性心房細動を以前に経験したことがあるか、それを現在患っているか、またはそれを発症する危険を有し、かつ前記MASP-2阻害抗体が、該対象における発作および/または塞栓形成の危険を減らすのに十分な量で投与される、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、凝固亢進状態を生じさせる遺伝子異常、またはそれを発症する危険を高める遺伝子異常を有する、請求項3記載の方法。
- 前記遺伝子異常が、プロトロンビン20210遺伝子変異、MTHFR変異、プロテインCの欠損、プロテインSの欠損、プロテインAの欠損、プロテインZの欠損、アンチトロンビン欠損、およびトロンボフィリアを生じさせる遺伝子障害からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 前記対象が、血栓塞栓の傾向を高める後天性の疾患、障害、または状態を有し、たとえば、血栓塞栓の傾向を高める該後天性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質抗体、がん、高ホモシステイン血症、感染症、組織損傷、静脈うっ血(たとえば手術、整形外科的もしくは麻痺的不動化、心不全、妊娠、または肥満による)、および、対象がエストロゲン含有経口避妊薬を服用することからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記がんが、前骨髄球性白血病、肺、乳房、前立腺、膵臓、胃、および結腸からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 前記対象が抗凝固薬療法を必要とし、かつ前記MASP-2阻害抗体が、標準的な抗凝固薬療法(たとえばワーファリン)の代替法として使用される、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、標準的な抗凝固薬療法を通常禁じる状態、たとえばCNSアミロイド血管症を有する、請求項17記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体が、そうでなければ標準的な抗凝固療法を受けている対象にブリッジング剤として術前投与される、請求項17記載の方法。
- 前記MASP-2抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項1記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体が、Fv、Fab、Fab'、F(ab)2、およびF(ab')2からなる群より選択される抗体断片である、請求項1記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体が一本鎖分子である、請求項1記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体が、IgG1分子、IgG2分子、およびIgG4分子からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記IgG4分子がS228P変異を含む、請求項23記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体が古典的経路を実質的に阻害しない、請求項1記載の方法。
- MASP-2阻害モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、
(a)(i)SEQ ID NO:6の31〜35位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H1;および(ii)SEQ ID NO:6の50〜65位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H2;および(iii)SEQ ID NO:6の95〜107位からのアミノ酸配列を含む重鎖CDR-H3を含む、重鎖可変領域と、
(b)(i)SEQ ID NO:7の24〜34位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L1;および(ii)SEQ ID NO:7の50〜56位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L2;および(iii)SEQ ID NO:7の89〜97位からのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR-L3を含む、軽鎖可変領域と
を含む、請求項1記載の方法。 - MASP-2阻害モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:6として記載される重鎖可変領域と、SEQ ID NO:7として記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項1記載の方法。
- 前記MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:6に記載される重鎖可変領域とSEQ ID NO:7に記載される軽鎖可変領域とを含む参照抗体によって認識されるエピトープの少なくとも一部を特異的に認識する、請求項1記載の方法。
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