JP2008273846A - ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント、及び分泌型IgA抗体誘導剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(1)キノコの菌糸体の熱水抽出物を主成分とすることを特徴とするウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
(2)ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と、このウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバントを含むことを特徴とする分泌型IgA抗体誘導剤。
(3)ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と共にこのウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバントを投与することを特徴とするウイルス又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法。
【選択図】 図2
Description
ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と前記アジュバントを含む分泌型IgA抗体誘導剤、並びに
前記アジュバントをウイルス又は病原菌由来の不活化抗原であるワクチンと共に投与することにより、ウイルス又は病原菌に特異的な分泌型IgA抗体の産生を誘導させる方法
に関する(以下、ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対する(の免疫原生を高める)アジュバントを、単にアジュバントともいう)。
又、セラミック化ホッキ貝の粉末にアジュバント作用があることも報告されている(特許文献1)。
すなわち、本発明者らは、粘膜免疫誘導のためのアジュバントとして、キノコ菌糸体の熱水抽出物を用い、鼻腔粘膜でのIgA抗体分泌と血清中のIgG抗体応答と、致死量のインフルエンザウイルスに対する感染防御を検討した結果、良好な粘膜でのIgA抗体分泌と血清中のIgG抗体応答が得られ、さらに致死量のインフルエンザウイルスに対する感染防御効果が認められた。
そのうえ、その免疫応答はワクチン株と亜型の異なるウイルスに対する抗体誘導でもあり、またワクチン株と亜型の異なるウイルスに対する感染防御も認められ、交叉防御能を確認するに至った。
(イ)キノコ菌糸体の熱水抽出物を含むウイルス又は病原菌由来の不活化抗原用アジュバント、
(ロ)ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と、そのアジュバントとしてキノコ菌糸体の熱水抽出物を含む分泌型IgA抗体誘導剤、
(ハ)ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と共に、キノコ菌糸体の熱水抽出物をアジュバントとして投与する、ウイルス又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法、
を提供することを課題とする。
<請求項1> キノコの菌糸体の熱水抽出物を主成分とすることを特徴とするウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
<請求項2> キノコがメシマコブ(Phellinus linteus)、カラカサタケモドキ(Macrolepita gracilenta)、マイタケ(Grifola frondosa)、又はシイタケ(Lentinula edodes)である請求項1記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
<請求項3> ウイルスが水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項1記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
<請求項4> ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と、請求項1〜請求項3記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバントを含むことを特徴とする分泌型IgA抗体誘導剤。
<請求項5> 呼吸器粘膜に投与する請求項4に記載の分泌型IgA抗体誘導剤。
<請求項6> ウイルス又は病原菌が水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項4又は請求項5に記載の分泌型IgA抗体誘導剤。
<請求項7> ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と共に請求項1〜請求項3記載のアジュバントを投与することを特徴とするウイルス又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法。
<請求項8> 呼吸器粘膜に投与する請求項7に記載のウイルス又は病原菌特異的分泌型IgA抗体を誘導させる方法。
<請求項9> ウイルスが水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項7に記載のウイルス、又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法。
(ロ)本願発明が提供するアジュバントは、ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原(ワクチン)と共に投与することにより、ウイルス又は病原菌に特異的な分泌型IgA抗体の産生を多量に誘導させることができる。
(ハ)ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原(ワクチン)と、本願発明が提供するアジュバントを、感染疾患を予防する分泌型IgA抗体誘導剤(アジュバント含有ワクチン)キットとして提供することができる。
(ニ)分泌型IgA抗体は、外分泌液中の主要な免疫グロブリンであり、粘膜表面の感染防御に役立っている病原菌特異的IgA抗体であって、唾液、鼻汁、腸、気管などの分泌液中、あるいは初乳中に多くみられ、また血清中にも存在する。
従って、本発明が提供する分泌型IgA抗体誘導剤は、このIgA抗体の産生を誘導することにより、ウイルス又は病原菌などの病原体による感染を防御することが可能となり、さらには感染予防のための分泌型IgA抗体誘導剤として提供することができる。
(ホ)PLキノコの菌糸体の熱水抽出物をアジュバントとして用いるワクチン投与は、ワクチン株と亜型の異なるウイルスに対しても感染防御、及び交叉防御能を発現させることが可能である。
大型タンク(1000L)を用いて、炭素源としてグルコースを4.0%、天然物由来窒素源イーストエキス及びポリぺプトンを各0.3%、KH2PO4及びNa2HPO4を各0.05%を含み、初発培地pH5.5の培養液に、各キノコの菌糸体を接種し、強制的に0.22μmフィルターを通した無菌空気を培地内へ通気し、温度28℃で45日間培養した。
この培養液を遠心分離して得られた菌糸体を凍結乾燥して各キノコの菌糸体の乾燥粉末を得た。
前記各キノコの菌糸体の乾燥粉末20gに、イオン交換水140mlを加え、105℃で60分、熱水抽出処理を行ない、不溶物を除去して各キノコの菌糸体の熱水抽出物を得た。この熱水抽出物を40℃以下で減圧濃縮し、熱水抽出物(固形分5%)を得た(図1参照)。
(1)供試材料
材料として、以下のものを使用した。
(イ)アジュバント(前記段落0014により調整したキノコの菌糸体の熱水抽出物)
(a)メシマコブ(Phellinus linteus、PLと表記)
(b)カラカサタケモドキ(Macrolepita gracilenta、MGRと表記)
(c)マイタケ(Grifola frondosa、GFと表記)
(d)シイタケ(Lentinula edodes、LEと表記)
(ロ)マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌性)
(ハ)ウイルス:(a)インフルエンザウイルスH1N1(A/PR8)株(国立感染症研究所(東京)から入手)
:(b)Aタイプ株
:(c)Bタイプ株(Aタイプと同じ亜型内のグレードの異なる株)
:(d)Cタイプ株
(ニ)ワクチン:(a)インフルエンザウイルスH1N1(A/PR8)株
:(b)前記ウイルスAタイプ株のワクチン
(ホ)アジュバントのポジティブコントロールとしてPoly(I:C)
なお、「Poly(I:C)」とは、ポリイノシン酸(pI)とポリシチジン酸(pC)とを含む二本鎖RNAをいう(特許文献2参照)。
(イ)6週齢のBALB/c雌性マウスを、各群5匹ずつ用いた。PR8 HAワクチン1μgを、アジュバント(前記4種類のキノコ熱水抽出物、PL,MGR,GF,LE)5μg(5μl)と共に、それぞれのマウスの鼻に5μl接種し、更に3週間後に、同量のワクチンを同様のアジュバントと共に経鼻接種し、最終免疫(投与)の2週間後に、更に100pfuのPR8ウイルス(前記〔0023〕の(1)−(ハ)−(a))を、片鼻に1.2μlずつ注入し、ウイルス感染を行った。
アジュバントのポジティブコントロールとして、Poly(I:C)5μg投与群、及び5μgのPR8 HAワクチンのみの投与群をおいた。
感染3日後に肺洗浄液、及び血清を回収し、肺洗浄液中のIgG抗体を、ELISA法を用いて、また肺洗浄液中のウイルス価を、MDCK細胞を用いたプラークアッセイ法で測定した。
同様に、経鼻免疫したマウスに40LD50の致死量のウイルスを20μl感染してその体重変化と生存を観察した。
図2(2)「Anti‐A/PR8 HA IgG in lung wash」は、「抗‐PR8 HA IgG(肺洗浄液中)」を表し、図2(3)「Anti‐A/PR8 HA IgG in serum」は、「抗‐PR8 HA IgG(血清中)」を表し、図2(4)「A/PR8 virus titer in lung wash」は、「肺洗浄液中のウイルス価」を表す。又、図2(5)「HI titers(HI価)」は、血中の抗体の中和の度合いを示す。
試験に供した、全てのキノコ(メシマコブ、カラカサタケモドキ、マイタケ、及びシイ
タケ)について、肺粘膜にIgG抗体の応答が認められた。すなわち、肺洗浄液中においても、又血清中においてもの抗−PR8 HA IgG量は、顕著に増加した(図2の(2)及び(3)参照)。
以上の結果から、キノコの菌糸体の熱水抽出物には、強力なアジュバント効果があることが確認された。
ウイルスAタイプ株のワクチン(前記〔0023〕の(1)−(2)−(b))1μgを、アジュバント(PL熱水抽出物)5μg(5μl)と共に、それぞれのマウスの鼻に5μl接種し、更に3週間後に、同量のワクチンを同様のアジュバントと共に経鼻接種した。
最終免疫(投与)の2週間後に、更に100pfuのAタイプ株、Bタイプ株、Cタイプ株(前記〔0023〕の(1)−(ハ)−(b),(c),及び(d))のウイルスを、片鼻に1.2μLずつ注入し、ウイルス感染を行った。
感染3日後に鼻腔洗浄液、及び血清を回収し、鼻腔洗浄液中のIgA抗体及び血清中のIgG抗体を、ELISA法を用いて、また鼻腔洗浄液中のウイルス価を、MDCK細胞を用いたプラークアッセイ法で測定した。
同様に、経鼻免疫したマウスに40LD50の致死量のAタイプ株、Bタイプ株、Cタイプ株ウイルスを20μL感染してその体重変化と生存を観察した。
これらの結果は、PL熱水抽出物をアジュバントとして用いるワクチン投与は、ワクチン株と亜型の異なるウイルスに対しても感染防御、及び交叉防御能を発現させることを示している。
Claims (9)
- キノコの菌糸体の熱水抽出物を主成分とすることを特徴とするウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
- キノコがメシマコブ(Phellinus linteus)、カラカサタケモドキ(Macrolepita gracilenta)、マイタケ(Grifola frondosa)、又はシイタケ(Lentinula edodes)である請求項1記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
- ウイルスが水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項1記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバント。
- ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と、請求項1〜請求項3記載のウイルス又は病原菌由来の不活化抗原に対するアジュバントを含むことを特徴とする分泌型IgA抗体誘導剤。
- 呼吸器粘膜に投与する請求項4に記載の分泌型IgA抗体誘導剤。
- ウイルス又は病原菌が水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項4又は請求項5に記載の分泌型IgA抗体誘導剤。
- ウイルス又は病原菌由来の不活化抗原と共に請求項1〜請求項3記載のアジュバントを投与することを特徴とするウイルス又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法。
- 呼吸器粘膜に投与する請求項7に記載のウイルス又は病原菌特異的分泌型IgA抗体を誘導させる方法。
- ウイルスが水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、重症急性呼吸器感染症候群ウイルス又はHIVウイルスであり、又病原菌が百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌又はコレラ菌である請求項7に記載のウイルス、又は病原菌特異的IgA抗体を誘導させる方法。
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