JP2008238117A - 転相温度乳化装置及び乳化方法 - Google Patents

Abstract

【課題】連続的に安定な微細エマルションを調製することのできる装置及び方法を提供する。
【解決手段】転相温度乳化装置１は、連続相となる第１の液体を導入するための第１入口ポート２、分散相となる第２の液体を導入するための第２入口ポート３、これら第１及び第２入口ポートに連通し、導入された二液を合流させて第１の液体中に第２の液体が分散したエマルションを調製するマイクロ流路６、及びマイクロ流路６に連通しエマルションを回収するための出口ポート４とを具える合流マイクロリアクタユニット５と、エマルションを転相温度以上に加熱する少なくとも１つの加熱マイクロリアクタユニット９と、加熱されたエマルションを転相温度以下に冷却する少なくとも１つの冷却マイクロリアクタユニット１０とを積層してなる。
【選択図】図１

Description

この発明は、マイクロリアクタを用いた乳化、特には転相温度乳化を行う装置及び方法に関するものであり、得られるエマルション径の微細化を図る。

水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションは、塗料や化粧品、食品などの分野に用いられ、微粒子調製やマイクロカプセル調製において基本となる分散系である。エマルションの調製法としては、攪拌翼やホモジナイザーによる機械的攪拌が一般的であるが、これらの方法で得られるエマルションは多分散であるため、調製後の分級操作の必要性や安定性の問題が生じることが知られている。このような背景から、単分散エマルション調製が可能な方法が近年注目を集めている。

単分散エマルション調製の代表的な方法としては、例えば非特許文献１〜４に記載されているような、ＳＰＧ膜乳化法、マイクロチャネル乳化法、マイクロ流路分岐乳化法等が知られている。

H. Yoshizawa et al., Col. Polym. Sci. 282 (2004) 965-971 Y. Hatake et al., J. Appl. Polym. Sci. 64 (1997) 1107-1113 H. Yoshizawa et al., J. Chem. Eng. Japan, 29 (1996) 1027-1029 S. Sugiura et al., J. Colloid Interface Sci. 227 (2000) 95-103

また、微細なエマルションを得る方法としては、転相乳化法が知られている。転相乳化法は、目的とする型と反対の型のエマルションを調製しておき、分散質濃度の増加、温度の加温や冷却などの操作により臨界点に達した時に転相させて目的とする型のエマルションを調製するものである。かかる転相乳化法の具体例としては、例えば特許文献１に、ポリグリセリンエステルとアルキルポリグリコシドを油性剤に溶解又は分散させた油相を転相温度以上に加熱して撹拌し乍ら、同じ温度に加熱した水相を徐々に加えて乳化せしめ、転相温度以下に冷却して転相させる水中油型乳化物の製造方法が記載されている。

特開平９−３０８８２２号公報

しかし、非特許文献１〜４に記載されているような単分散エマルション調製法では、得られるエマルション径は最小でも１０μｍ程度であり、より微細なエマルションを得ることのできる技術が要求されている。また、特許文献１に記載されているような転相乳化法は、一般にバッチ単位での処理であり、初期乳化工程とは別に、初期乳化後のエマルションを加熱し冷却する工程が必要となるが、この加熱冷却には時間を要することから、熱履歴の影響により製品の品質やエマルションの安定性に悪影響を及ぼすおそれがあった。

この発明は、従来技術が抱えるこのような問題点を解決することを課題とするものであり、その目的は、連続的に安定な微細エマルションを調製することのできる装置及び方法を提供することにある。

前記の目的を達成するため、この発明の転相温度乳化装置は、連続相となる第１の液体を導入するための第１入口ポート、分散相となる第２の液体を導入するための第２入口ポート、これら第１及び第２入口ポートに連通し、導入された二液を合流させて第１の液体中に第２の液体が分散したエマルションを調製するマイクロ流路、及び該マイクロ流路に連通し前記エマルションを回収するための出口ポートとを具える合流マイクロリアクタユニットと、前記エマルションを転相温度以上に加熱する少なくとも１つの加熱マイクロリアクタユニットと、前記加熱されたエマルションを転相温度以下に冷却する少なくとも１つの冷却マイクロリアクタユニットとを積層してなるものである。かかる構成を採用することにより、設置面積を小さくしながらも、熱制御性が高まり、エマルションの加熱及び冷却を迅速に行うことが可能となる。

また、この装置では、マイクロ流路はＹ字状に形成されており、第１入口ポートに連通する流路部と第２入口ポートに連通する流路部のなす角が０度より大きく９０度より小さいことが好ましく、３０度〜６０度の範囲内とすることがさらに好ましい。

さらに、マイクロ流路中の第１及び第２の液体の流れが層流となることが好ましい。

さらにまた、マイクロ流路は、第１入口ポートに連通する流路部の幅が第２入口ポートに連通する流路部の幅よりも大きいことが好ましい。

加えて、加熱マイクロリアクタユニットの出口温度とエマルションの転相温度の差が１０〜３０℃の範囲内にあることが好ましく、１５〜２５℃の範囲内にあることがさらに好ましい。

また、冷却マイクロリアクタユニットの出口温度が１０℃〜室温（２５℃）の範囲内にあることが好ましく、１０〜２０℃の範囲内にあることがさらに好ましい。

さらに、加熱リアクタユニットと冷却リアクタユニットとの間に、加熱リアクタユニット側を発熱面とし、冷却リアクタユニット側を吸熱面とするようペルチェ素子を配設することが好ましい。

そして、この発明の転相温度乳化方法は、連続相である第１の液体中に分散相である第２の液体が分散したエマルションを形成するに当たり、第１の液体及び第２の液体をマイクロ流路に導入し、該マイクロ流路内で二液を混合乳化して、第１の液体中に第２の液体が分散した初期エマルションを調製し、マイクロリアクタを用いて前記エマルションを転相温度以上に加熱して転相を生じさせ、第２の液体中に第１の液体が分散した中間エマルションを調製し、マイクロリアクタを用いて前記中間エマルションを転相温度以下に冷却して転相を生じさせ、第１の液体中に第２の液体が分散しており、初期エマルションよりも微細な最終エマルションを得ることを特徴とする。かかる構成を採用することにより、熱制御性が高まり、エマルションの加熱及び冷却を迅速に行うことが可能となる。

また、この方法では、マイクロ流路中で、第１及び第２の液体が層流を形成することが好ましい。

さらに、初期エマルションを、その転相温度よりも１０〜３０℃高い温度範囲にまで加熱することが好ましく、転相温度よりも１５〜２５℃高い温度範囲にまで加熱することがさらに好ましい。

さらにまた、中間エマルションを、１０℃〜室温（２５℃）の温度範囲にまで冷却することが好ましく、１０〜２０℃の温度範囲にまで冷却することがさらに好ましい。

加えて、最終エマルションのエマルション径が１μｍ未満であることが好ましい。

この発明によれば、転相温度乳化においてエマルションの加熱及び冷却が迅速に行われることから、品質及び安定性が高く、エマルション径の小さなエマルションを連続的に調製することが可能となる。

以下、図面を参照しつつ、この発明の実施の形態を説明する。図１は、この発明に従う代表的な転相温度乳化装置の分解斜視図であり、図２は、図１の装置を組み立てた状態で示す側面図であり、図３は、図１の装置の合流マイクロリアクタユニットの平面図である。

図１に示す転相温度乳化装置１は、第１入口ポート２、第２入口ポート３及び出口ポート４を具える合流マイクロリアクタ５を有する。合流マイクロリアクタ５には、一方の端部が出口ポート４に連通しており、他方の端部が二股に分岐して第１入口ポート２及び第２入口ポート３に連通するマイクロ流路６が形成されている。

また、装置１は、内部にマイクロ流路７、８がそれぞれ形成された加熱マイクロリアクタユニット９及び冷却マイクロリアクタユニット１０も有する。加熱マイクロリアクタユニット９は、仕切りプレート１１及び銅製の伝熱プレート１２を介して熱源であるペルチェ素子１３の発熱面に取り付けられている。冷却マイクロリアクタユニット１０は、冷却用ウォータジャケット１４の一方の面に接しており、この冷却用ウォータジャケット１４の他方の面は、銅製の伝熱プレート１５を介してペルチェ素子１３の冷却面に取り付けられている。

合流マイクロリアクタ５の一方の面には、マイクロ流路６内での乳化状態を観察するためのガラスプレート１６が押え板１７により取り付けられており、他方の面には、マイクロ流路６内を流れる液体を予備冷却するための予備冷却ウォータジャケット１８が取り付けられている。この予備冷却ウォータジャケットは必須ではなく、合流マイクロリアクタ５に供給される液体の温度や転相温度に応じて適宜省略することができる。

また、冷却マイクロリアクタユニット１０には、冷却用ウォータジャケット１４とは反対側に、マイクロ流路８内での乳化状態を観察するためのガラスプレート１９が押え板２０により取り付けられている。

これら各部材を順次積層し、ボルト等の固定手段により液密に固定し、各ユニット間をパイプ又はチューブで接続すると、図２に示したように、非常に設置面積の小さな装置が構成される。

次に、かかる装置１を用いて、転相温度乳化を実施する方法を説明する。

まず、所望のエマルションで連続相となる第１の液体を第１入口ポート２に、分散相となる第２の液体を第２入口ポート３にそれぞれ導入する。導入された第１及び第２の液体は、マイクロ流路６を通り、マイクロ流路６の分岐部において互いに合流する。このとき、第１液体と第２液体は平行二相流を形成し、その接触界面において徐々に乳化が進行し、すなわち第２液体の液滴が形成され、これが第１液体中に分散する。そして、マイクロ流路６の出口ポート４に達するまでの間に、二液の完全な乳化が行われる。このようにマイクロ流路６内で二液を混合すると、流路の幅よりも分散相の液滴の径が小さなエマルションを得ることができる。この結果、マイクロ流路６の出口ポート４からは、第１の液体中に第２の液体が分散した初期エマルションが得られる。

この初期エマルションを、パイプ又はチューブを介して加熱マイクロリアクタユニット９に導入する。加熱マイクロリアクタユニット９は、仕切りプレート１１及び伝熱プレート１２を介してペルチェ素子１３の発熱面からの熱が伝えられており、導入された初期エマルションは、マイクロ流路７を通りながら、この熱により加熱され、転相温度を超えた時点で転相が生じ、第２液体中に第１液体が分散した中間エマルションとなる。このとき、マイクロ流路７内に保持されている初期エマルションは、微量であり、その熱容量が小さいため、迅速かつ均一に加熱される。このため、バッチ処理を行っていた従来の転相乳化法に比べると、第１液体及び第２液体、さらには必要によりこれら液体に添加されている乳化剤の品質に与える影響が極めて少なく、かつ中間エマルションの乳化状態が極めて均質となる。

次いで、この中間エマルションを、パイプ又はチューブを介して冷却マイクロリアクタユニット１０に導入する。冷却マイクロリアクタユニット１０は、ウォータジャケット１４により冷却されており、さらにこのウォータジャケットユニット１４の熱は、伝熱プレート１２を介してペルチェ素子１３の吸熱面により吸熱されている。このため、導入された中間エマルションは、マイクロ流路８を通りながら冷却され、転相温度を下回った時点で転相が生じ、第１液体中に第２液体が分散した最終エマルションとなる。このとき、マイクロ流路８内に保持されている中間エマルションは微量であり、その熱容量が小さいため、迅速かつ均一に冷却される。このようにして初期エマルションを２回転相させることで、初期エマルションよりも微細で斉一な、すなわちエマルション径が初期エマルションのそれよりも小さく単分散な最終エマルションが得られる。

このように、この発明に従う転送温度乳化方法では、全ての工程がマイクロリアクタ内で行われることから、加温及び冷却を迅速かつ均一に行うことができる上、エマルションの連続製造が可能である。また、この発明に従う転送温度乳化装置は、各ユニットを積層して構成されているので、非常にコンパクトである。

合流マイクロリアクタ５のマイクロ流路６は、図示の例のようにＹ字状に形成されていることが好ましい。これにより、マイクロ流路６内で形成される分散相の液滴の径が小さくなる。また、第１液体と第２液体が円滑に合流できるように、第１入口ポート２に連通する流路部と第２入口ポート３に連通する流路部のなす角（図３の角α）を０度より大きく９０度より小さな角度とすることが好ましい。さらに、この角αは、形成される分散相の液滴の径に影響を与えることから、液滴の径を小さくする観点から３０〜６０度の範囲内とすることが好ましい。

また、マイクロ流路６中の第１及び第２の液体の流れがそれぞれ層流となるように送液を行うことが好ましい。マイクロ空間では通常のマクロ空間と比較して界面張力と粘性力の寄与が非常に大きくなる特徴を有している。そのため、乱流を起こすためには、これら液体の流量を非常に大きくする必要があり、これは、送液に要するエネルギーの増加を招く上、加熱及び冷却マイクロリアクタユニットの高性能化及び／又は大型化を余儀なくされる。しかし、発明者らが合流マイクロリアクタユニットでの乳化について研究を重ねたところ、マイクロ流路内では、二液が層流のまま並行して流れていても接触界面による十分な乳化が生ずることが分かった。したがって、省エネルギー化と装置の小型化の観点から、二液を層流で送液することが有利となる。

さらに、マイクロ流路６は、第１入口ポート２に連通する流路部の幅が第２入口ポート３に連通する流路部の幅よりも大きいことが好ましい。このように分散相となる第２液体の流路を相対的に小さく構成することで、初期エマルションにおける第２流体の液滴径を小さくすることができる。

加熱マイクロリアクタユニット９では、初期エマルションをその転相温度よりも
１０〜３０℃高い温度範囲にまで加熱することが好ましい。一般に、転相温度において初期エマルションの１００％が転相するわけではなく、転相温度よりも２０℃程度高い温度でほぼ１００％が転相することから、この温度にまで加熱することが最終エマルションの微細化の上で有利である。一方、過剰に加熱を行うと、第１液体及び第２液体、さらには必要によりこれら液体に添加されている乳化剤の品質への影響が懸念される上、加熱マイクロリアクタユニット９及び冷却マイクロリアクタユニット１０の大型化を招くことから、転相温度＋３０℃以下の温度範囲で加熱することが有利である。

冷却マイクロリアクタユニット１０では、中間エマルションを室温（２５℃）以下にまで冷却することが好ましい。一般に、転相温度において中間エマルションの１００％が転相するわけではなく、室温以下の温度でほぼ１００％が転相することから、この温度にまで冷却することが最終エマルションの微細化の上で有利である。一方、過剰に冷却を行うと、冷却に要する時間とエネルギーが増大する上、冷却マイクロリアクタユニット１０の大型化を招くことから、１０℃以上の温度範囲で冷却することが有利である。

また、図示の例のように、加熱リアクタユニット９と冷却リアクタユニット１０との間に、ペルチェ素子１３を配設し、加熱リアクタユニット９側が発熱面とし、冷却リアクタユニット１０側が吸熱面となるように通電することが好ましい。このように構成することで、１つのユニット（ペルチェ素子）で加熱と冷却を同時に行えることから、装置の一層の小型化が可能となる。また、加熱温度の高精度な制御が可能となる。このとき、加熱リアクタユニット９の出口で温度を測定し、この温度に基づいてペルチェ素子の発熱量を制御することが好ましい。ペルチェ素子のみによる吸熱では所望の冷却温度に達しない場合には、図示のように、さらに冷却用ウォータジャケット１４を設けてもよい。無論、ペルチェ素子に代えて、他の熱源、例えば加熱用ウォータジャケットや面ヒータ等を用いることもできる。

さらに、最終エマルションの安定性を高める観点からは、前記の各パラメータを適宜に設定して、従来技術では達成が困難であった１μｍ未満のエマルション径とすることが好ましい。

なお、上述したところはこの発明の実施形態の一部を示したに過ぎず、この発明の趣旨を逸脱しない限り、これらの構成を交互に組み合わせたり、種々の変更を加えたりすることができる。例えば、処理する液体の転相温度や処理量に応じて、マイクロ流路の経路長を変えたり、複数の加熱及び冷却マイクロリアクタユニットを設けたりすることもできる。

次に、前記して説明した転送温度乳化装置を用いて実際にエマルションを調製したので、その結果を説明する。

実験で用いた装置は、図１と同様の構成であり、合流マイクロリアクタユニットのマイクロ流路が、第１液体側で幅１３２μｍ、第２液体側で幅１００μｍであり、深さはいずれも４７μｍであった。また、加温マイクロリアクタユニット及び冷却マイクロリアクタユニットのマイクロ流路はいずれも、幅が７１１μｍ、深さが３５μｍであった。

連続相となる第１液体として、蒸留水を１００μｌ／分の割合で第１入口ポートに供給し、分散相となる第２液体として、２０質量％の非イオン性界面活性剤（Ｂｒｉｊ３０）と８０質量％のドデカンの混合溶液を５０μｌ／分の割合で第２入口ポートに供給した。

加熱マイクロリアクタユニットの出口温度を６０℃に制御し、冷却マイクロリアクタユニットの出口温度を２０℃に制御して、最終エマルションを得た。この最終エマルションに対して動的光散乱（ＤＬＳ）測定を行ったところ、平均エマルション径が９５．２ｎｍであり、多分散度指数が８．６であった。この結果、この発明に従う装置及び方法は、これまでの乳化技術では達成が困難であったナノエマルションを調製する有効な手段であることが分かった。

以上の説明から明らかなように、この発明により連続的に安定なナノエマルションを調製することが可能となり、医薬分野で近年活発に研究されているドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）や農薬・化粧品関連分野、さらには食品関連分野への応用が期待できる。

この発明に従う代表的な転相温度乳化装置の分解斜視図である。 図１の装置を組み立てた状態で示す側面図である。 図１の装置の合流マイクロリアクタユニットの平面図である。

符号の説明

１ 転相温度乳化装置
２ 第１入口ポート
３ 第２入口ポート
４ 出口ポート
５ 合流マイクロリアクタ
６、７、８ マイクロ流路
９ 加熱マイクロリアクタユニット
１０ 冷却マイクロリアクタユニット１０
１１ 仕切りプレート
１２、１５ 伝熱プレート
１３ ペルチェ素子
１４ 冷却用ウォータジャケット
１６、１９ ガラスプレート
１７、２０ 押え板
１８ 予備冷却ウォータジャケット

Claims (12)

1. 連続相となる第１の液体を導入するための第１入口ポート、分散相となる第２の液体を導入するための第２入口ポート、これら第１及び第２入口ポートに連通し、導入された二液を合流させて第１の液体中に第２の液体が分散したエマルションを調製するマイクロ流路、及び該マイクロ流路に連通し前記エマルションを回収するための出口ポートとを具える合流マイクロリアクタユニットと、
   前記エマルションを転相温度以上に加熱する少なくとも１つの加熱マイクロリアクタユニットと、
   前記加熱されたエマルションを転相温度以下に冷却する少なくとも１つの冷却マイクロリアクタユニットとを積層してなる転相温度乳化装置。
2. 前記マイクロ流路はＹ字状に形成されており、前記第１入口ポートに連通する流路部と前記第２入口ポートに連通する流路部のなす角が０度より大きく９０度より小さい、請求項１に記載の乳化装置。
3. 前記マイクロ流路中の前記第１及び第２の液体の流れが層流となる、請求項１又は２に記載の乳化装置。
4. 前記マイクロ流路は、前記第１入口ポートに連通する流路部の幅が前記第２入口ポートに連通する流路部の幅よりも大きい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の乳化装置。
5. 前記加熱マイクロリアクタユニットの出口温度と前記エマルションの転相温度の差が１０〜３０℃の範囲内にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の乳化装置。
6. 前記冷却マイクロリアクタユニットの出口温度が１０℃〜室温（２５℃）の範囲内にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の乳化装置。
7. 前記加熱リアクタユニットと前記冷却リアクタユニットとの間に、前記加熱リアクタユニット側を発熱面とし、前記冷却リアクタユニット側を吸熱面とするようペルチェ素子を配設した、請求項１〜６のいずれか一項に記載の乳化装置。
8. 連続相である第１の液体中に分散相である第２の液体が分散したエマルションを形成するに当たり、
   第１の液体及び第２の液体をマイクロ流路に導入し、該マイクロ流路内で二液を混合乳化して、第１の液体中に第２の液体が分散した初期エマルションを調製し、
   マイクロリアクタを用いて前記エマルションを転相温度以上に加熱して転相を生じさせ、第２の液体中に第１の液体が分散した中間エマルションを調製し、
   マイクロリアクタを用いて前記中間エマルションを転相温度以下に冷却して転相を生じさせ、第１の液体中に第２の液体が分散しており、初期エマルションよりも微細な最終エマルションを得ることを特徴とする転相温度乳化方法。
9. 前記マイクロ流路中で、前記第１及び第２の液体が層流を形成する、請求項８に記載の乳化方法。
10. 前記初期エマルションを、その転相温度よりも１０〜３０℃高い温度範囲にまで加熱する、請求項８又は９に記載の乳化方法。
11. 前記中間エマルションを、１０℃〜室温（２５℃）の温度範囲にまで冷却する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の乳化方法。
12. 前記最終エマルションのエマルション径が１μｍ未満である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の乳化方法。

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