JP2008214235A - プロポリスの抗アレルギー作用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするロイコトリエン産生もしくは遊離抑制剤。
【選択図】なし
Description
1. プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするロイコトリエン産生もしくは遊離抑制剤。
2. プロポリスまたはその抽出物を有効成分とする気管支喘息の予防または治療剤。
3. プロポリスまたはその抽出物を有効成分とする花粉症の予防または治療剤。
4. 花粉症が、スギ花粉症である項3に記載の予防または治療剤。
5. プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするアレルギー性鼻炎の予防または治療剤。
6. 有効成分がアルテピリンC、(E)-3-(2,2-ジメチル-8-プレニル-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-プロペン酸、ドウルパニン、バッカリン及びケンフェライドからなる群から選ばれる少なくとも1種である項1〜5のいずれかに記載のロイコトリエン産生抑制剤もしくは遊離抑制剤、気管支喘息・花粉症・アレルギー性鼻炎の予防または治療剤。
製造例1
以下の方法に従い、アルテピリンCとクリフォリンを単離した。
(i)アレクリンプロポリス原塊(ミナスジェライス州産)のエタノール抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮し、粘性が上がったところで減圧乾燥法に切り換え、室温で一晩乾燥した。
(ii)乾燥後のプロポリス抽出物(3.3 g)についてカラムクロマトグラフィー(ゲルの種類: シリカゲル ワコーゲル C-200、カラムサイズ:φ5×40 cm、溶離溶媒:酢酸エチル)に付し、n-ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールで順次溶出した。得られた各成分に対しロイコトリエン遊離阻害作用を検討したところ、主たる活性本体は酢酸エチル溶出物にあった。
(iii)上記抽出物をカラムクロマトグラフィー(ゲルの種類: シリカゲル ワコーゲル C-200、カラムサイズ:φ5×40 cm、溶離溶媒:1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8% 酢酸エチルを含むn-ヘキサン、溶出条件:各200 mlを流し20 mlずつ分取)で精製し、クロマトパターンの比較から9フラクション(Fr 4-6; 28 mg、Fr 7-12; 53 mg、Fr 15-17; 23 mg、Fr 18-24; 105 mg、Fr 25-32; 105 mg、Fr 33-41; 340 mg、Fr 42-49; 393 mg、Fr 50-79; 622 mg、回収;310 mg)にわけた。得られた9フラクションについてロイコトリエン遊離阻害作用を検討した結果、主たる活性本体は溶出の遅い後半の部分、Fr.25〜Fr.79にあった。
(iv)最も活性が強かったFr.25〜32を液体クロマトグラフィー(機種:日本分光製 880-PU型システム、カラム:ナカライ テスク製 Cosmosil5C18-AR-II 10×250 mm、移動層: A液: 0.05%トリフルオロ酢酸、B液:アセトニトリル、A:B= 50:50(v/v)から10:90 (v/v) 15分 のリニアグラジエント後10:90 (v/v)で5分保持、検出波長:254 nm、流速: 2.5 ml/min)で精製し、アルテピリンC(208 mg)とクリフォリン(10.4 mg)を得た。
測定装置
N M R ; ブルカー・バイオスピン製 A V A N C E 5 0 0 型
M S ; 日本電子製 J M S − T 1 0 0 L C 型
EI-MS m/z:3 0 0 「M」+, C I − M S m/z:3 0 1 [M + H] +
1 H − N M R ( 5 0 0 M H z ; C D 3 O D ) : δ 1 .7 3 ( 6 H , s , a − C H3×2 ),1 .7 6( 6 H ,s ,a − C H 3 ×2 ),3 .3 1( 4 H ,m ,g − C H 2 ×2 : 測定溶媒と重なり) , 5 . 3 2 ( 2 H , m , H c ×2 ) , 6 . 2 ( 1 H , d ,J d f = 1 6 H z , H d ) , 7 . 1 4 ( 2 H , s , H e ) , 7 . 5 3 ( 1 H , d ,J d f = 1 6 H z , H f )
ESI−MS(ネガティブモード)m/z:297[M−H] ―
1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ1.42(6H,s,a−CH3×2),1.72(3H,s,b−CH3),1.73(3H,s,b−CH3),3.25(2H,d,Jcd=8Hz,c−CH2),5.25(1H,m,d−CH),5.72(1H,d,Jeg=10Hz,He),6.25(1H,d,Jfi=16Hz,Hf),6.38(1H,d,Jeg=10Hz,Hg),7.11(1H,d,Jhh’=2Hz,Hh),7.19(1H,d,Jhh’=2Hz,Hh’),7.55(1H,d,Jfi=16Hz,Hi)
以下の方法に従いドゥルパニン、バッカリン、ケンフェライドを単離および同定した。
(i) アレクリンプロポリス原塊2 g (ミナスジェライス州産)の80%エタノール抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮、乾燥した。
(ii)乾燥後のプロポリス抽出物(1.3 g)を酢酸エチルと水で分配し、酢酸エチル区(970 mg)を得た。
(iii)酢酸エチル区(726 mg)をカラムクロマトグラフィー(ゲルの種類:シリカゲル Yamazen Hi FlashTM、カラムサイズ:φ26×100 mm、溶離溶媒:2%, 5%, 10%, 20%, 40%酢酸エチル含有クロロホルム、溶出条件:各200 mlずつ流し20 mlずつ分取)で精製し、クロマトパターンの比較から11フラクション(Fr 4-5; 29.4 mg, Fr 6-7; 20.2 mg, Fr 8-10; 139.2 mg, Fr 11-13; 133.0 mg, Fr 14-17; 57.6 mg, Fr 18-20; 9.6 mg, Fr 21-25; 25.5 mg, Fr 26-31; 34.3 mg, Fr 32-40; 39.0 mg, Fr 41-45; 18.9 mg, Fr 46-50; 62.6 mg)にわけた。
(iv)上記フラクション26-31を薄層クロマトグラフィー(ゲルの種類:シリカゲル60 F254、展開溶媒:酢酸エチル:クロロホルム=1:1、検出:254 nm)で分取し、Rf値0.43を示す物質を得た。さらに液体クロマトグラフィー(機種:ウォーターズ 600シリーズ、カラム: ナカライ テスク製 Cosmosil 5C18-AR-II 10×250 mm、移動層: A液: 0.1%トリフルオロ酢酸(5 min)、B液:アセトニトリル、A:B= 50:50(v/v)で5分保持後A:B=50:50(v/v)から10:90 (v/v) 30 分のリニアグラジエント)、検出波長:260 nm、流速: 1 ml/min)で精製し、ドゥルパニン(3.1 mg)を得た。
(v)フラクション11-13を中圧カラム(ゲルの種類: ODS-SM 26×100 mm、溶離溶媒:70%、80%、90%、100%メタノールを含む0.1%トリフルオロ酢酸、溶出条件:270 mlずつ流して18 mlずつ分取)で精製し、7フラクション(Fr 1-9; 12.9 mg、Fr 10-13; 50.3 mg、Fr 14-20; 8.4 mg、Fr 21-25; 34 mg、Fr 26-30; 23.1 mg、Fr 31-45; 8.0 mg、Fr 46-60; 7.1 mg)にわけた。
(vi)フラクション26-30に数滴のアセトンを加えた後、液がにごる程度にヘキサンを加えて室温で放置し、無色針状結晶のバッカリン(9.8 mg)を得た。
(vii)フラクション10-13にメタノールを加えて放置し、黄色針状結晶のケンフェライド(24.4 mg)を得た。
測定装置
質量分析装置: 日本電子製 JMS-AX505
核磁器共鳴装置: 日本電子製 ECP-500 NMR
ドゥルパニン
EIMS (m/z):m/z 232 [M]+ (81.3%), 177 (100)
1H NMR (Acetone-d6): dH 1.72 (6H, s), 3.32 (2H, d, 7.4 Hz), 5.35 (1H, m), 6.28 (1H, d, 15.8Hz), 6.89 (1H, d, 8.3 Hz), 7.32 (1H, dd, 2.1, 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, 15.8 Hz)
バッカリン
EIMS (m/z):m/z 364 [M]+ (8.2%), 232 (100), 214 (25.8), 177 (34.8), 105 (31.6), 91 (38.4)
1H NMR (CDCl3): dH 1.67 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.92 (2H, dd, 7.6, 8.0 Hz), 3.09 (2H, dd, 7.6, 7.8 Hz), 3.15 (2H, d, 7.1 Hz), 5.18 (1H, m), 6.38 (1H, d, 16.1 Hz), 6.98 (1H, d, 8.7 Hz), 7.28-7.40 (7H, m), 7.37 (1H, d, 16.1 Hz)
ケンフェライド
EIMS (m/z): 300 [M]+ (100%), 299 (31.3), 285 (34.8), 232 (43.4)
1H NMR (Acetone-d6):dH 3.89 (3H, s), 6.36 (1H, d, 2.1 Hz), 6.53 (1H, d, 2.1 Hz), 7.11 (1H, ddd, 2.1, 3.0, 9.2 Hz), 8.22 (1H, ddd, 2.1, 3.0, 9.2 Hz)
以下の手順に従い、プロポリス由来のアルテピリンC等のLT遊離抑制作用を調べた。
その他:洗浄用Solution:(HEPES-Tyrod's BSASolution,Ca2+抜き,pH=7.4)
被験物質調製用Solition:(HEPES-Tyrod's BSASolution,抗生物質入り,pH=7.4)
Calcium Ionophore A23187(Sigma):最終濃度10μmol/L
被験物質の調製:各被験物質を所定の最終濃度になるように,調製する.
Calcium Ionophore A23187は10mgを1mlのDMSOに溶解しCa抜きのHEPES-Tyrode’sで317倍に希釈する.
細胞抽出手順:9週齢のラットを断頭にて放血致死させた後,直ちに腹腔内に24mL生理食塩液を注入し,腹部を軽くマッサージし,開腹後,注入液を採取する.その後,Stimulation Bufferで3回の洗浄を行う.洗浄後,細胞をStimilation Buffer 1mLに浮遊させ,細胞数を計測し,遠心分離を行なう.上清を除去し,Stimulation Bufferにて2×104 cells/mLに調製する.調製後,1.5mLのチューブに200μL細胞浮遊液を小分けし,ロイコトリエン濃度測定ELISA Kitを用いて,次の方法でLT遊離および測定を行う.
LT遊離: 細胞浮遊液200μLずつ小分けする.
Back ground (BG)の場合
200μL:細胞浮遊液
50μL:被験物質調製用Solition
50μL:Stimulation Buffer
Positive Control (PC)の場合
200μL:細胞浮遊液
50μL:被験物質調製用Solition
50μL:最終濃度10μmol/L Calcium ionophore液
Sampleの場合
200μL:細胞浮遊液
50μL:各サンプル溶液(最終濃度になるよう調製済み)
50μL:最終濃度10μmol/L Calcium ionophore液
それぞれを混合後,やさしくかくはんする.かくはん後,37℃・40分間インキュベーションする.インキュベーション後氷冷し,反応を停止させた後,遠心分離(1000×G,4℃,3分間)する.遠心分離後上清を回収し,回収した上清を用いてLT濃度測定を行なう.
吸光度測定の際には,ELISA Bufferにて32倍希釈する
ロイコトリエン遊離阻害率(%)
以下の手順に従い、プロポリス由来のドゥルパニン、バッカリン、ケンフェライドのLT遊離抑制作用を調べた。陽性コントロールとしてはフォルボールミリステートアセテート(PMA)を用いた。
Calcium Ionophore A23187(Sigma):最終濃度5μmol/L
細胞浮遊液:分化させたHL-60細胞6×105cells/well
Assay volume: 250 μl
細胞浮遊液を37℃・15分間インキュベートした後、各サンプル溶液、PMA溶液もしくは水を加え、37℃・15分間インキュベーションする.インキュベーション後4℃で5分氷冷し,反応を停止させた後,遠心分離(250×G,4℃,5分間)する.遠心分離後上清を回収し,回収した上清を用いてLT濃度測定を行なう.
結果を以下の表2に示す。
プロポリスのエタノール抽出液200mlを、乳糖 1kgに噴霧・乾燥し、粉末化して、ハードカプセルに充填し、プロポリス のエタノール抽出物含有カプセルを得た。
アルテピリンCを濃縮したプロポリスのエタノール抽出物 50ml
水飴 250g
砂糖 300g
水 50ml
水飴250g、砂糖300g、水50mlを加熱して溶かし、アルテピリンCを濃縮したプロポリスのエタノール抽出物50mlを加える。適当な大きさにとりわけ、成型し、プロポリスのエタノール抽出物含有キャンディを得た。
プロポリス の含水エタノール抽出物 0.5ml
アスコルビン酸 300mg
ハチミツ 10g
レモン果汁 10ml
水 適量
上記の材料を混合し、全量50mlのプロポリス のエタノール抽出物含有ドリンクを得た。
クリオフォリンを濃縮したプロポリスの80%エタノール抽出液を用いた下記の処方でサプリメントを調製した。
下記の処方の粉末を均一に混合し、常法により打錠機を用いて160mgの錠剤のサプリメントとした。
クリオフォリンを濃縮したプロポリスのエタノール抽出物の噴霧乾燥物 10 mg
乾燥ビール酵母粉末 50 mg
還元麦芽糖 75 mg
ショ糖脂肪酸エステル 20 mg
セルロース 5 mg
ドゥルパニンを濃縮したプロポリスの10%エタノール抽出液の凍結乾燥物を用いた下記の処方で錠剤を調製した。
ドゥルパニンを濃縮したプロポリスのエタノール抽出物の噴霧乾燥物 10 mg
微結晶セルロース 80 mg
トウモロコシデンプン 78 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
バッカリンが濃縮されたエタノール抽出物75gに、コーティング剤としてコーンスターチ32.15gを添加(コーティング)し、エタノール抽出物のコーティング顆粒107.15gを得た。なお、この顆粒のコーティング比は0.3である。
ケンフェライドが濃縮されたエタノール抽出物50μgに大豆油 150mg ミツロウ 20mg、グリセリン脂肪酸エステル30mgを、定法に従って混合しゼラチン軟カプセルに充填し、粒状の健康食品(本経口組成物)とした。
Claims (6)
- プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするロイコトリエン産生もしくは遊離抑制剤。
- プロポリスまたはその抽出物を有効成分とする気管支喘息の予防または治療剤。
- プロポリスまたはその抽出物を有効成分とする花粉症の予防または治療剤。
- 花粉症が、スギ花粉症である請求項3に記載の予防または治療剤。
- プロポリスまたはその抽出物を有効成分とするアレルギー性鼻炎の予防または治療剤。
- 有効成分がアルテピリンC、(E)-3-(2,2-ジメチル-8-プレニル-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-プロペン酸、ドウルパニン、バッカリン及びケンフェライドから選ばれる少なくとも1種である請求項1〜5のいずれかに記載のロイコトリエン産生抑制剤もしくは遊離抑制剤、気管支喘息・花粉症・アレルギー性鼻炎の予防または治療剤。
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