JP2008214220A

JP2008214220A - 光学活性な含窒素三員環化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2008214220A
Application number: JP2007051635A
Authority: JP
Inventors: Seiji Namikata; 聖司南方; Mitsuru Ono; 充大野
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2008-09-18

Abstract

【課題】光学活性な含窒素三員環化合物を工業的に効率よく製造するための方法を提供する。
【解決手段】光学活性な四級アンモニウム塩の存在下、N-クロロ-N-ソジオカルバミン酸ベンジル等のカルバミン酸エステルと、3-アクリロイル-2-オキサゾリジノン等のオレフィンを反応させ、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノン等の光学活性な含窒素三員環化合物を得る製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬などのファインケミカル中間体として有用な含窒素複素環の製造方法に関する。

光学活性四級アンモニウム塩存在下、オレフィンを含窒素化合物と反応させ、光学活性含窒素三員環化合物を合成する方法としては、いくつかの手法が知られている。

例えば非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３には、触媒量のシンコナジン誘導体存在下、アクリル酸エステルと、N-アシル-N-アリルヒドロキシルアミンを反応させ、光学活性なN-アリルアジリジンを得る方法が開示されている。しかし、これらの方法では、窒素源としてN-アシル-N-アリルヒドロキシルアミン用いることが必須のため、合成したアジリジンの窒素上の置換基が芳香族環に限られるという問題点がある。

この制約から逃れるために、窒素上の置換基に除去が容易な保護基をもつ化合物を窒素源とし、光学活性四級アンモニウム塩存在下、オレフィンと反応させることにより光学活性な含窒素三員環を合成する方法が開発されている。例えば非特許文献４では、キニン誘導体とO-（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンの共存下、種々のαβ不飽和カルボニル化合物から、光学活性な含窒素三員環化合物を合成している。本法では、窒素上に置換基を有しない含窒素三員環化合物を合成することが可能である。しかし、工業的な取り扱いが困難なリン化合物O-（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンを用いることに加え、キニン誘導体を基質に対して等モル量用いることが必要なため、工業的な実施が困難であるという問題点がある。

一方、四級アンモニウム塩に変えて金属触媒を用いる例として、非特許文献５には、触媒量のコバルト−サレン錯体を用い、カルバミン酸エステルとグリシジルエーテルから、アミノアルコールを経由して、窒素上に脱離が容易なベンジルオキシカルボニル基を有する、光学活性な含窒素三員環化合物を合成する方法が記載されている。しかし、本法でも、高価なサレン錯体を用いることと、生成物に金属が混入する可能性があることに加え、速度論的光学分割法であるために、最大収率がグリシジルエーテルに対して50%であるという課題が残る。

これらの課題を解決する手法として、非特許文献６では、触媒量のプロリン誘導体存在下、αβ不飽和アルデヒドと、O-アセチルヒドロキシカルバミン酸エステルから、光学活性な含窒素三員環化合物を合成する方法が開示されている。本法で合成される含窒素三員環化合物の窒素上の置換基は、接触水素化反応により、容易に除去することができる。しかし、炭素原子上の置換基が、ホルミル基であるという制約が、依然として存在する。

テトラへドロンレターズ, 1996年, 37巻, 3183頁テトラへドロンアシンメトリー, 2001年, 3349頁シンセシス, 2005年, 2022頁オーガニックレターズ, 2007年, 9巻, 351頁オーガニックレターズ, 2004年, 6巻, 3973頁アンゲバンテへミーインターナショナルエディション, 2007年, 46巻, 778頁

本発明の課題は、オレフィンを含窒素化合物と反応させ、光学活性含窒素三員環化合物を合成する方法において、より汎用性が高く、工業的に効率よく製造するための方法を提供することにある。

本発明は、課題の解決手段として、
光学活性な四級アンモニウム塩の存在下、下記式（１）

（式中、Ｒ¹は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環基を示す。）
で表されるN-クロロ-N-ソジオカルバミン酸エステルと、下記式（２）

（式中、Ｒ^２は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、アルコキシ基または複素環基を示し、Ａは、炭素又はS=O基を示す。）
で表されるオレフィンを反応させ、下記式（３）

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^２は前記に同じ）
で表される化合物を得る、光学活性な含窒素三員環化合物の製造方法を提供する。

本発明によれば、入手又は調製が容易であるN-クロロ-N-ソジオカルバミン酸エステルとオレフィンとから、対応する光学活性含窒素三員環化合物を工業的に効率よく製造することができる。触媒として用いる光学活性四級アンモニウム塩は、天然物由来の化合物を用いることが可能であり、同様に入手または調整が容易である。

また、この方法により得た含窒素三員環化合物の窒素上の置換基は、公知の方法で容易に除去することができ、医農薬中間体等として有用なN-無置換含窒素三員環化合物を高い効率で得ることができる。さらに、本発明の方法は、汎用性が高く、取扱い易い原料を用いるため、工業的に極めて有利である。

本発明の含窒素複素環化合物の製造方法は、光学活性な四級アンモニウム塩の存在下、式（１）と式（２）で表されるオレフィンを反応させる。

式（１）で表されるN-クロロ-N-ソジオカルバミン酸エステルにおいて、Ｒ¹は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環基を示す。

Ｒ^１としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基（Ｃ_１-６アルキル基など）；ビニル基、アリル基などのアルケニル基（Ｃ_２-６アルケニル基など）；プロピニル基などのアルキニル基（Ｃ_２-６アルキニル基など）；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基などのアリール基（Ｃ_６-１４アリール基など）；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基などのアラルキル基（Ｃ_７-１９アラルキル基など）；２-ピリジル基、４-ピリジル基、２-フリル基、２-チエニル基、２-テトラヒドロフラニル基、２-テトラヒドロピラニル基などの芳香族性又は非芳香族性の複素環基（縮合複素環基を含む）が挙げられる。

好ましいＲ¹としては、炭素数１〜６の三級アルキル基のほか、メチレンアリール基が挙げられ、特に炭素数４の三級アルキル基またはベンジル基が好ましい。

前記式（２）で表されるオレフィンにおいて、Ｒ²は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、アルコキシ基または複素環基を示す。これらの置換基としては、Ｒ^１と同じものが挙げられる。

光学活性な4級アンモニウム塩は特に制限されないが、その構造によって、得られる式（３）の化合物の収率が異なり、工業的な実施の観点から、天然物等から容易に入手できる光学活性な４級アンモニウム塩、またはその誘導体が好ましい。

このような光学活性な４級アンモニウム塩として、シンコニジンまたはその誘導体の塩を挙げることができる。シンコニジンまたはその誘導体と４級アンモニウム塩を形成する化合物としては、アルキルハライド、アリールメチルハライド、アリールメチルヘキサフルオロホスフェートなどを例示できる。光学活性な４級アンモニウム塩は、反応開始前に添加する方法のほか、反応系中において、シンコニジンまたはその誘導体と該当する化合物との中和反応により発生させたものを、そのまま利用してもよい。

式（１）で表されるエステルと、式（２）で表されるオレフィンの反応において、式（１）で表されるエステルの使用量は、式（２）で表されるオレフィン１モルに対して、０．３〜１．５モルが好ましい。光学活性四級アンモニウム塩の使用量は、式（２）で表されるオレフィン１モルに対して、０．０１〜０．５モルが好ましい。

式（１）で表されるエステルと、式（２）で表されるオレフィンの反応は、溶媒の存在下で行ってもよく、非存在下で行ってもよい。溶媒は、反応の進行を阻害せず、且つ反応成分を溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２-プロパノール、ｎ-ブタノール、ｔ-ブチルアルコールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（例えば、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、スルホン類（例えば、スルホランなど）、脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン含有化合物（例えば、塩化メチレン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなどのハロゲン化炭化水素など）が使用できる。これらの中でも芳香族炭化水素が好ましく、トルエンがより好ましい。

溶媒の量は特に限定されず、反応成分（式（２）のオレフィンなど）が溶解できればよく、例えば、式（２）で表されるオレフィン１質量部に対して、１〜１，０００質量部の範囲から選択できる。

式（１）で表されるエステルと式（２）で表されるオレフィンとの反応は、通常、常圧〜５００気圧（５０ＭＰａ）、好ましくは常圧〜１００気圧（１０ＭＰａ）、さらに好ましくは常圧〜１０気圧（１ＭＰａ）で行われる。また、装置又は操作上の点から、必要であれば減圧下で反応を行ってもよい。

式（１）で表されるエステルと式（２）で表されるオレフィンとの反応温度は、採用する反応圧力下において、反応系の融点以上で、沸点以下であれば特に制限されず、例えば−３０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１００℃であり、室温（−５℃〜４０℃）の穏和な条件であっても反応が効率良く進行される。

式（１）で表されるエステルと式（２）で表されるオレフィンとの反応は、バッチ式、セミバッチ式、連続式などの慣用の何れの方法も適用できる。

このようにして式（１）で表されるエステルと式（２）で表されるオレフィンを反応させることで、式（３）で表される化合物が得られる。式（３）で表される化合物の窒素上の置換基は、常法、例えばPd/C触媒による接触水添反応により容易に除去することが可能である。

反応終了後、必要に応じて、濾過、濃縮、蒸留、抽出、イオン交換、電気透析、晶析、
再結晶、吸着、膜分離、遠心分離、クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーなど
）などの慣用の分離精製手段やこれらの組み合わせにより分離精製することもできる。

こうして得られる式（３）で表される含窒素三員環化合物は、医薬、農薬などのファインケミカルにおける中間体やポリアミド原料等として有用である。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
よって何ら限定されるものではない。

参照例１（シンコナジン誘導体CD4の合成）
30 mL 三口フラスコに、ベンジルシンコニジンクロリド (0.8419 g, 2.0 mmol) 、塩化メチレン(8.4 mL) を入れ、臭化アリル (0.52 mL, 6.0 mmol) 、50% 水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を加えた。4 時間撹拌後、水 (10 mL) を加え、塩化メチレンにより有機相を抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒除去して、化合物CD4を濃茶色固体として得た (1.0095 g, 100% yield)。1H-NMR において文献値と一致した（Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.）。CD4の化学構造を以下に示す。

参照例２（シンコナジン誘導体CD5の合成）
臭化アリルに変えて臭化ベンジルを用いた以外は、参照例１と同様に反応を行い、化合物CD5を28%の収率で得た。CD5の化学構造を以下に示す。

参照例３（シンコナジン誘導体CD6の合成）
ベンジルシンコニジンクロリドに変えて5-アントラセニルシンコニジンクロリドを用いた以外は、参照例１と同様に反応を行い、化合物CD6を得た。CD6の化学構造を以下に示す。

実施例１（3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンの合成）
二又反応管にN-クロロ-N-ソジオカルバミン酸ベンジル (30.9 mg, 0.15 mmol)、3-アクリロイル-2-オキサゾリジノン (21.5 mg, 0.15 mmol)、CD6 (9.2 mg, 10 mol%)、塩化メチレン (0.5 mL) を入れ、20℃で2時間撹拌した。その後、反応混合液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色液体を得た (54.4 mg)。フラッシュ中性球状シリカカラムクロマトグラフィー（カラム直径2.0 cm、シリカゲル16 g、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）により3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを単離した (39.1 mg, 収率90%)。
HPLCにより、61%のエナンチオ過剰率を得た（Daicel ChiralcelR OB-H カラム、ヘキサン／2-プロパノール (50:50, v/v)、温度35oC、流速0.60 mL/min、tmajor = 77.2 min; tminor = 57.1 min）。

比較例１（3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンの合成）
CD6を用いなかった以外は、実施例１と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率56%で得た。しかしエナンチオ過剰率は0%だった。

実施例２
CD6に代えてCD4を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率75%、エナンチオ過剰率50%で得た。

実施例３
溶媒を塩化メチレンからトルエンに変更した以外は、実施例１と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率75%、エナンチオ過剰率61%で得た。

実施例４
オレフィンとして、3-アクリロイル-2-オキサゾリジノンに代えてメチルビニルケトンを用い、反応時間を4時間とした以外は、実施例１と同様に反応を行い、対応するアジリジン1-カルボニルオキシベンジル-2-アシル-アジリジンを収率54%、エナンチオ過剰率35%で得た。

実施例５
CD6に代えてCD4を用いた以外は、実施例４と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率48%、エナンチオ過剰率36%で得た。

実施例６
CD6に代えてCD5を用いた以外は、実施例４と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率36%、エナンチオ過剰率29%で得た。

実施例７
溶媒を塩化メチレンからアセトニトリルに変更した以外は、実施例４と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率51%、エナンチオ過剰率6%で得た。

実施例８
溶媒を塩化メチレンからジエチルエーテルに変更した以外は、実施例４と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率11%、エナンチオ過剰率38%で得た。

実施例9
溶媒を塩化メチレンからトルエンに変更した以外は、実施例４と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率47%、エナンチオ過剰率46%で得た。

実施例１０
反応温度を20℃から０℃に変更した以外は、実施例９と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率15%、エナンチオ過剰率38%で得た。

実施例１１
反応温度を20℃から50℃に変更した以外は、実施例９と同様に反応を行い、3-(1’-カルボニルオキシベンジルアジリジニル)-2-オキサゾリジノンを収率41%、エナンチオ過剰率42%で得た。

Claims

光学活性な四級アンモニウム塩の存在下、下記式（１）

（式中、Ｒ¹は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環基を示す。）
で表されるN-クロロ-N-ソジオカルバミン酸エステルと、下記式（２）

（式中、Ｒ^２は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、アルコキシ基または複素環基を示し、Ａは、炭素又はS=O基を示す。）
で表されるオレフィンを反応させ、下記式（３）

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^２は前記に同じ）
で表される化合物を得る、光学活性な含窒素三員環化合物の製造方法。
光学活性な四級アンモニウム塩が、シンコナアルカロイド系第四級アンモニウム塩である、請求項１記載の製造方法。